1、肺動(dòng)脈高壓的治療進(jìn)展,1.什么是肺動(dòng)脈高壓? 2.肺動(dòng)脈高壓的診斷？ 3.肺動(dòng)脈高壓的分類？ 4.肺動(dòng)脈高壓的發(fā)病機(jī)制？ 5.肺動(dòng)脈高壓的治療？,1.什么是肺動(dòng)脈高壓？,肺動(dòng)脈高壓(pulmonary arterial hypertension，PAH)是由多種病因引起并有復(fù)雜發(fā)病機(jī)制的疾病。 是在一系列肺血管結(jié)構(gòu)及功能改變的基礎(chǔ)上發(fā)生血流動(dòng)力學(xué)異常而導(dǎo)致的臨床綜合征。 表現(xiàn)為肺循環(huán)的壓力和阻力的增加，最終導(dǎo)致右心衰竭，治療棘手。,什么是肺動(dòng)脈高壓？,心導(dǎo)管 肺動(dòng)脈平均壓靜息下25 mmHg 或運(yùn)動(dòng)時(shí) 30 mmHg 肺動(dòng)脈高壓還需要滿足: PCWP 15 mmHg,肺血管阻力3 wood單位

2、 超聲心動(dòng)圖篩查 肺動(dòng)脈收縮壓 36-50 mmHg (右房壓正常下，三尖瓣返流速率2.8-3.4 m/sec),心導(dǎo)管能提供什么信息?,右心室,左心房,肺循環(huán),壓力 1,壓力 2,血流,阻力= (壓力 1 壓力 2) 血流,充盈壓,肺動(dòng)脈,肺毛細(xì)血管楔壓,右心房,心導(dǎo)管檢查,確認(rèn)肺高壓: 靜息下肺動(dòng)脈平均壓 25 mm Hg 確認(rèn)肺血管阻力升高: 3 wood單位或240 DSC-5 檢測(cè)左房壓的升高 判斷潛在的鈣離子拮抗劑敏感患者 鑒別診斷，如肺靜脈異位引流 評(píng)估預(yù)后,2.肺動(dòng)脈高壓的診斷,右心導(dǎo)管進(jìn)行肺動(dòng)脈壓力測(cè)定為診斷PH的金標(biāo)準(zhǔn) 多普勒超聲心動(dòng)圖因其兀創(chuàng)性及易操作性，更為臨床廣泛使用

3、，每一個(gè)疑似PH的患者都應(yīng)該行此項(xiàng)檢查。不適用于輕度、無癥狀PH的篩查；三尖瓣反流峰速來估測(cè)。 臨床特征及影像學(xué)變化對(duì)于PH的診斷顯得尤為重要,3.肺動(dòng)脈高壓的分類 Dana Point, CA 第四屆世界肺高壓論壇，2008年2月11-14日,最新臨床分類的建議 (2008),肺高血壓的臨床分類,5.肺高血壓的治療,肺動(dòng)脈高壓 特發(fā)性，家族性. 靜脈閉塞性疾病*需謹(jǐn)慎* 左心疾病 肺部疾病 / 低氧血癥 慢性血栓栓塞癥 近端阻塞 遠(yuǎn)端阻塞 混合性, 內(nèi)皮素受體拮抗劑 PDE5抑制劑 前列環(huán)素 鈣離子拮抗劑, 多樣化,肺動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù) 治療同PAH,ACEi, beta受體阻滯劑, 利尿劑、強(qiáng)

4、心劑、手術(shù) 長期吸氧,The Times,特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓的流行病學(xué),Rich 1987, Abenhaim 1996, Humbert 2006, Peacock 2007,未治療的特發(fā)性PAH和硬皮病相關(guān)性PAH的預(yù)后（中位存活期）,DAlonzo GE Ann Intern Med 1991;Kato I Cancer 2001; Kawut SM Chest 2003; Cowie M, personal communication; King TE, AJRCCM 2000.,肺動(dòng)脈高壓的預(yù)后,若缺乏及時(shí)的診斷與治療，PAH患者常常在5年內(nèi)死亡。 中位生存期（年）19811985年

5、2.8 近年 3.6 19811985生存率（%） 近年生存率（%） 1年 68 84 3年 48 67 5年 34 58,肺靜脈閉塞病,特發(fā)性PAH,肺部疾病和/或低氧血癥的肺高壓,左心疾?。鹤蠓繅涸龈呤鎻埿宰笫壹膊?左心疾病：左房壓增高舒張性左室疾病,慢性血栓和/或栓塞性疾病導(dǎo)致的肺高壓,近端肺動(dòng)脈阻塞 遠(yuǎn)端肺動(dòng)脈阻塞 肺栓子 腫瘤，寄生蟲，異物,PAH的圖示以及疾病的進(jìn)展,無癥狀期 (NYHA/WHO I),時(shí)間,水平,癥狀期 (NYHA/WHO II-III),嚴(yán)重癥狀期 (NYHA/WHO IV),內(nèi)皮,平滑肌,內(nèi)膜增生,肥厚,肥厚,增生,血栓,叢樣病變,正常,血管收縮,晚期病變,時(shí)

6、間,肺動(dòng)脈壓,臨床前期,癥狀期/穩(wěn)定期,右室衰竭,肺高壓和右室衰竭的進(jìn)展,4.肺動(dòng)脈高壓的發(fā)病機(jī)制,尚未完全闡明 1.縮血管物質(zhì)與舒血管物質(zhì)的失衡肺血管收縮、 2.促增殖物質(zhì)與抗增殖物質(zhì)失衡肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞(PASMC)增殖 3.抗凝及促凝物質(zhì)的失衡肺血栓形成,5.肺動(dòng)脈高壓的治療,目前對(duì)PAH的治療正是試圖通過作用于不同靶點(diǎn)，恢復(fù)這些系統(tǒng)的平衡。,5.肺動(dòng)脈高壓的治療,PAH的一般治療： 一般性治療：吸氧、利尿、抗凝及使用鈣通道拮抗劑(CCB)等。 2009年美國心臟病學(xué)會(huì)基金會(huì)美國心臟病學(xué)會(huì)達(dá)成的專家共識(shí)與2008年的Dana分類推薦： 所有PAH患者進(jìn)行華法令抗凝治療，但在另一些PAH治

7、療指南中，對(duì)于非特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓(fPAH)的PAH患者抗凝治療的態(tài)度則比較保守。 CCB的應(yīng)用可提高急性血管反應(yīng)陽性的PAH患者的5年生存率，但只對(duì)68的患者具有長期療效；同時(shí)，急性血管反應(yīng)性測(cè)試可能會(huì)加重左心室舒張末期壓力升高的PAH患者的病情。此類患者不應(yīng)該采用CCB治療。,5.肺動(dòng)脈高壓的治療,PAH的靶向治療：目前隨著對(duì)PAH病理生理過程認(rèn)識(shí)的不斷深入，針對(duì)PAH病理過程中，不同作用途徑的靶向治療逐漸被運(yùn)用于臨床。這些治療不僅改善了PAH患者的臨床癥狀，而且提高了患者的生存率。 主要包括： 1）.吸入NO：N0作為一種內(nèi)皮源性的血管舒張劑，通過激活鳥苷酸環(huán)化酶一環(huán)磷酸鳥苷信號(hào)通路，舒

8、張肺血管，并抑制PASMC（肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞）增殖。PAH的發(fā)生與內(nèi)皮型一氧化氮合酶表達(dá)減少所致的NO生成障礙相關(guān)。因此，吸入NO已經(jīng)成為治療PAH的有效方法之一。 但吸入NO可導(dǎo)致肺損傷，且只對(duì)小部分PAH患者有效，因而限制了其在PAH治療中的使用。,5.肺動(dòng)脈高壓的治療,2）.內(nèi)皮素受體拮抗劑：內(nèi)皮素一1是導(dǎo)致肺血 管收縮的重要物質(zhì)之一，內(nèi)皮素一l可促進(jìn)PASMC 增殖、肺間質(zhì)纖維化及肺血管炎癥反應(yīng)。其生物學(xué) 功能主要通過作用于內(nèi)皮素A、內(nèi)皮素B兩種不同 的受體而發(fā)揮作用。目前批準(zhǔn)上市的幾種內(nèi)皮素受 體拮抗劑中，波生坦為非選擇性的內(nèi)皮素受體拮抗 劑，而安倍生坦和西他生坦則為選擇性的內(nèi)皮素A

9、 受體拮抗劑。,5.肺動(dòng)脈高壓的治療,臨床應(yīng)用顯示，選擇性及非選擇性的內(nèi)皮素受體拮抗劑都能改善血流動(dòng)力學(xué)狀況、提高肺血管內(nèi)皮功能、延緩右心室肥厚及肺血管重塑，從而提高PAH患者的生存率。 一項(xiàng)雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，口服波生坦可拮抗急性缺氧導(dǎo)致的肺動(dòng)脈壓力及肺血管阻力的增高，并改善PAH引起的運(yùn)動(dòng)耐量下降，而不影響心輸出量及全身血壓。,5.肺動(dòng)脈高壓的治療,3）.前列環(huán)素：即前列腺素I2(prostaglandin 12，PGl2):作為血管內(nèi)皮細(xì)胞中花生四烯酸的主要代謝產(chǎn)物，通過cAMP，發(fā)揮舒張肺血管及抗肺血管重塑的作用；而且，PGI：還是一種血小板激活的抑制劑。因此，PGI：是一

10、類非常引人關(guān)注的PAH治療藥物。目前已批準(zhǔn)用于臨床治療 PAH的前列環(huán)素類藥物主要包括： 依前列醇，作為一種短效的、合成類前列環(huán)素類似物，該藥可產(chǎn)生與前列環(huán)素幾乎相同的藥理學(xué)作用。 伊洛前列素：具有比依前列醇更長的半衰期(30 min)，直接作用于肺血管床而發(fā)揮作用。 一項(xiàng)回顧性的多中心研究認(rèn)為伊洛前列素在用藥初期具有良好的療效，而遠(yuǎn)期的療效則不夠理想。,5.肺動(dòng)脈高壓的治療,曲前列環(huán)素與依前列醇藥物學(xué)作用類似，但具有更長的半衰期(24 h)。隨機(jī)對(duì)照臨床研究表明，對(duì)于使用波生坦以及西地那非后仍然有癥狀的PAH患者，吸入曲前列環(huán)素能提高患者的運(yùn)動(dòng)耐量及生活質(zhì)量，且具有良好的安全性與耐受性。 貝

11、前列環(huán)素是目前惟一一種口服的前列環(huán)素類似物，多中心臨床研究結(jié)果表明，貝前列環(huán)素能夠降低肺動(dòng)脈壓力，并顯著提高PAH患者的運(yùn)動(dòng)耐量,5.肺動(dòng)脈高壓的治療,4）.磷酸二酯酶抑制劑:由NO激活的環(huán)磷酸鳥苷在磷酸二酯酶一5(PDE一5)的水解作用下很快失活。因此，可抑制環(huán)磷酸鳥苷降解的PDE-5抑制劑成為一種合乎邏輯的PAH治療藥物。目前美國FDA已經(jīng)批準(zhǔn)口服長效PDE一5抑制劑西地那非(萬艾可) 與他達(dá)那非用于治療PAH，以提高患者的運(yùn)動(dòng)耐量并延緩疾病的進(jìn)展。伐地那非目前還未獲得FDA批準(zhǔn)。 一項(xiàng)多中心研究認(rèn)為，長期使用伐地那非具有治療PAH的作用，且具有良好的耐受性和持續(xù)療效。,5.肺動(dòng)脈高壓的治

12、療,5）.聯(lián)合靶向治療: 部分PAH患者在接受單一途徑的新型靶向治療后,仍無法改善嚴(yán)重的右心功能及血流動(dòng)力學(xué)障礙。因此，能夠改善這部分頑固性PAH患者預(yù)后的聯(lián)合靶向治療受到了人們的廣泛關(guān)注。 主要包括：內(nèi)皮素受體拮抗劑+前列環(huán)素類 內(nèi)皮素受體拮抗劑+磷酸二酯酶抑制劑 前列環(huán)素類+磷酸二酯酶抑制劑,5.肺動(dòng)脈高壓的治療,最新研究證實(shí)，口服西地那非聯(lián)合長期靜注依前列醇可顯著提升患者運(yùn)動(dòng)耐量，改善血流動(dòng)力學(xué)狀況，延緩病情惡化，且不增加西地那非不良反應(yīng)的發(fā)生率。 Stavros等研究發(fā)現(xiàn)，西他生坦不影響西地那非的藥代動(dòng)力學(xué)及藥效學(xué)，因此這兩種藥物聯(lián)合治療時(shí)，無需調(diào)整劑量。,5.肺動(dòng)脈高壓的治療,新型靶

13、向藥物及相關(guān)的聯(lián)合治療極大改善了PAH患者的預(yù)后，但仍存在不良反應(yīng)無法耐受、價(jià)格昂貴、給藥方式復(fù)雜等一系列問題。 最近幾年，隨著對(duì)PAH發(fā)病機(jī)制的進(jìn)一步研究，各種新型治療手段也不斷出現(xiàn)。 PAH的新型治療手段包括： RhoAR()CK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路抑制劑（法舒地爾）；可溶性鳥苷酸環(huán)化酶途徑；酪氨酸激酶抑制劑；血管活性腸肽(vasoactive intestinalpeptide，VIP)； KATr通道開放劑， 他丁類藥物,5.肺動(dòng)脈高壓的治療,其他PAH治療新靶點(diǎn)：過氧化物酶增殖體激活；C型利納肽能通過抑制肺血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡并促進(jìn)其再生，從而改善PAH的癥狀。目前，這些治療PAH的新靶點(diǎn)雖然還

14、缺乏大量的動(dòng)物及臨床研究資料，但也為開發(fā)治療PAH的新型化合物提供了的方向。,肺高血壓的分類和治療（總結(jié)）,肺動(dòng)脈高壓 特發(fā)性，家族性. 靜脈閉塞性疾病*需謹(jǐn)慎* 左心疾病/ 肺部疾病 / 低氧血癥 慢性血栓栓塞癥 近端阻塞 遠(yuǎn)端阻塞 混合性, 內(nèi)皮素受體拮抗劑：波生坦，司他生坦，安貝生坦 PDE5抑制劑 ：西地那非，他達(dá)那非；伐地那非， 鈣離子拮抗劑 前列環(huán)素：依前列醇，依洛前列素，曲前列環(huán)素， 鈣離子拮抗劑 ACEI，B受體阻滯劑，利尿、強(qiáng)心、擴(kuò)管；手術(shù)（房間隔造口術(shù)，肺移植術(shù)） 長期吸氧, 多樣化,肺動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù) 治療同PAH,效果不佳,摘自第4屆世界PAH會(huì)議 Dana Point,

15、 CA Feb 11-14, 2008,房間隔造口術(shù)(E/B) 肺移植,心肺移植 (E/B),IV依前列醇（A） 皮下注射曲前列素（B） 吸入的伊洛前列素（B） ERA/PDE5抑制劑 (B) IV 伊洛前列素（C） IV曲前列素（C）,內(nèi)皮素受體拮抗劑/PDE5抑制劑 (A),內(nèi)皮素受體拮抗劑/PDE5抑制劑 (A) 吸入伊洛前列素（A） IV依前列醇（A） 皮下注射曲前列素（B） IV伊洛前列素（C） IV曲前列素（C） 貝前列素（C）,專家推薦；抗凝治療（IPAH,E/A;APAH,E/B)血管反應(yīng)試驗(yàn) (IPAH, E/A, APAH, E/C),肺動(dòng)脈高壓確診,FC IV,FC II

16、,FC III,前列環(huán)素類似物，內(nèi)皮素受體拮抗劑，PDE5抑制劑都是肺動(dòng)脈高壓的有效治療，但長期療效有限 肺動(dòng)脈高壓的早期治療可以防止疾病惡化 初步的不斷增加的證據(jù)顯示聯(lián)合治療可以改善肺動(dòng)脈高壓患者的臨床結(jié)果 最好的治療方式仍然需要進(jìn)一步研究 用于評(píng)價(jià)肺動(dòng)脈高壓聯(lián)合治療安全性和有效性的對(duì)照臨床試驗(yàn)正在開展過程中,結(jié)論,總結(jié),PAH作為一種發(fā)病機(jī)制復(fù)雜。預(yù)后極差的疾病，早期的診斷與合理的治療非常重要。目前，吸氧，利尿、抗凝治療、鈣離子拮抗劑治療等常規(guī)治療已為大眾所廣泛接受。而以內(nèi)皮素受體拮抗劑、NO、前列環(huán)素、磷酸二酯酶抑制劑為代表的新型靶向治療的臨床應(yīng)用更極大改善PAH患者的預(yù)后。 近年，隨著對(duì)PAH發(fā)病機(jī)制研究的不斷深入，RhoA