1、生物技術(shù)制藥,Biotechnological Pharmaceutics,主講人：孟雪蓮,生物技術(shù)在國(guó)內(nèi)分布的領(lǐng)域,國(guó)家863項(xiàng)目生物技術(shù)領(lǐng)域首席科學(xué)家陳章良介紹，生物技術(shù)在國(guó)內(nèi)分布于兩個(gè)領(lǐng)域：制藥和農(nóng)業(yè)。在國(guó)家863項(xiàng)目中，生物技術(shù)也僅指這兩塊。 其中，生物制藥占最大比例。,陳章良,曾有專家預(yù)言，芯片技術(shù)、醫(yī)藥和生物工程這三個(gè)領(lǐng)域?qū)⑹?1世紀(jì)頭30-40年發(fā)展最快的領(lǐng)域，是世界經(jīng)濟(jì)發(fā)展的火車頭。,據(jù)資料顯示，生物醫(yī)藥與IT產(chǎn)業(yè)將共同成為 主宰世界各國(guó)未來經(jīng)濟(jì)力量的兩大要素。,全球生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展迅猛,生物藥品的銷售呈現(xiàn)較快的增長(zhǎng)。上世紀(jì)90年代以后，全球生物藥品銷售額以年均30%的速度增長(zhǎng)

2、，這個(gè)速度大大高于全醫(yī)藥行業(yè)年均不到10%的增長(zhǎng)速度。 生物藥品銷售額占整個(gè)醫(yī)藥行業(yè)銷售額的比例不斷提高，從1995年的不足4%提高到2000年的9%。如2000年全球生物技術(shù)產(chǎn)品總額超過600億美元，年增長(zhǎng)率超過20%，其中EPO和G-CSF的單品種銷售額均超過10億美元。 另一方面，生物醫(yī)藥技術(shù)的研發(fā)投入不斷增加。以美國(guó)為例，生物醫(yī)藥研究研發(fā)領(lǐng)域的人均投入為其他工業(yè)領(lǐng)域的10倍。,美國(guó)生物制藥企業(yè)已呈規(guī)模效應(yīng),到2003年初，美國(guó)已有生物技術(shù)公司2000家以上，其中有300多家公司上市，市場(chǎng)資本總額達(dá)到3308億美元。 醫(yī)藥生物技術(shù)已經(jīng)成為美國(guó)高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)發(fā)展的核心動(dòng)力之一。,生物醫(yī)藥發(fā)展

3、的決定因素,新技術(shù)不斷涌現(xiàn)，基礎(chǔ)科學(xué)研究領(lǐng)域的重大突破為生物醫(yī)藥發(fā)展的決定因素。 組合化學(xué)、高通量藥物篩選、基因工程、干細(xì)胞工程、基因芯片、基因治療等等，任何一個(gè)新技術(shù)的誕生均為生物醫(yī)藥的發(fā)展帶來一場(chǎng)革命。 人類基因組草圖繪制完成后，生物醫(yī)藥研究進(jìn)入了以蛋白質(zhì)組學(xué)和藥物基因組學(xué)為重點(diǎn)的“后基因組”時(shí)代。,人類基因組計(jì)劃 (Human Genome Project, HGP)-研究的內(nèi)容,（1）對(duì)人的基因組進(jìn)行分組，例如可根據(jù)染色體不同分為24組，而每條染色體又可分為長(zhǎng)臂/、短臂/、區(qū)、帶和亞帶等； （2）對(duì)人的基因組進(jìn)行標(biāo)記，即為每條染色體或更小的區(qū)域都找到一些特定的DNA序列作為標(biāo)志； （3

4、）利用已知的標(biāo)記序列，將已克隆的基因組DNA進(jìn)行排序； （4）克隆并測(cè)定人的基因組的全部序列； （5）具體研究每個(gè)基因的結(jié)構(gòu)、功能、表達(dá)調(diào)控等性質(zhì)。,美國(guó)國(guó)家人類基因組研究院主席 Francis Collins（弗蘭西斯柯林斯 ）,生物技術(shù)的發(fā)展影響醫(yī)藥工業(yè)格局,生物技術(shù)為主體的新興制藥公司迅速壯大，挑戰(zhàn)了傳統(tǒng)的大型制藥企業(yè)。 數(shù)以千計(jì)的以研發(fā)為主的公司誕生。 傳統(tǒng)化學(xué)制藥公司與中小型生物技術(shù)公司建立戰(zhàn)略聯(lián)盟。,1.1 概述 一、生物藥物 泛指將生物體的初級(jí)和次級(jí)代謝產(chǎn)物，或生物體的某一組成部分，甚至整個(gè)生物體用作診斷和治療的醫(yī)藥品。,第一節(jié) 生物技術(shù)的發(fā)展史,初級(jí)代謝產(chǎn)物是指微生物通過代謝活

5、動(dòng)所產(chǎn)生的、自身生長(zhǎng)和繁殖所必需的物質(zhì)，如氨基酸、核苷酸、多糖、脂類、維生素等。 次級(jí)代謝產(chǎn)物是指微生物生長(zhǎng)到一定階段才產(chǎn)生的化學(xué)結(jié)構(gòu)十分復(fù)雜、對(duì)該生物無明顯生理功能，或并非是微生物生長(zhǎng)和繁殖所必需的物質(zhì)，如抗生素、毒素、激素、色素等。,二、生物技術(shù)藥物 1. 生物技術(shù)(biotechnology) 生物技術(shù)是以生命科學(xué)為基礎(chǔ)，利用生物體（或生物組織、細(xì)胞）的特性或功能，設(shè)計(jì)構(gòu)建有預(yù)期性狀的新物種或新品系：并/或與工程技術(shù)相結(jié)合，以生物體（或生物組織、細(xì)胞或酶類）為反應(yīng)器，進(jìn)行加工生產(chǎn)，為社會(huì)提供商品和服務(wù)的一個(gè)綜合性技術(shù)體系。,2. 生物技術(shù)制藥： 采用現(xiàn)代生物技術(shù)，人為的創(chuàng)造條件，借助某些

6、微生物、植物或動(dòng)物來生產(chǎn)所需的醫(yī)藥品叫做生物技術(shù)制藥，所得到的藥品叫生物技術(shù)藥物。,一. 基因工程 基因工程 (gene engineering): 在體外將核酸分子插入病毒、質(zhì)?；蚱渌d體分子，構(gòu)成遺傳物質(zhì)的新組合，并使之參入到原先沒有這類分子的寄主細(xì)胞內(nèi)，而能持續(xù)穩(wěn)定的繁殖，并通過工程化為人類提供有用的產(chǎn)品及服務(wù)的技術(shù)。,1.2 生物工程,獲得目的基因,組建重組質(zhì)粒,構(gòu)建基因工程菌（或細(xì)胞）,除菌過濾,產(chǎn)物分離純化,培養(yǎng)工程菌,包裝,成品檢定,半成品檢定,基因工程藥物生成的基本過程,上游階段（實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行）,下游階段（實(shí)驗(yàn)室成果產(chǎn)業(yè)化、商品化）,二. 抗體工程 通過對(duì)抗體分子結(jié)構(gòu)和功能關(guān)系的

7、研究，有計(jì)劃的對(duì)抗體基因序列進(jìn)行改造，改善抗體某些功能的技術(shù)。,從自然界分離的菌種,發(fā)酵罐 發(fā)酵條件控制,發(fā)酵工程生產(chǎn)產(chǎn)品流程簡(jiǎn)圖,三、發(fā)酵工程,1、概念 發(fā)酵工程：是一門利用微生物的生長(zhǎng)和代謝活動(dòng)來生產(chǎn)各種有用物質(zhì)的工程技術(shù)。,2、內(nèi)容：,菌種的選育,培養(yǎng)基的配制,滅菌,擴(kuò)大培養(yǎng)和接種,發(fā)酵過程,分離提純,四. 細(xì)胞工程 細(xì)胞工程 (cell engineering)：即應(yīng)用細(xì)胞生物學(xué)和分子生物學(xué)方法，以細(xì)胞為基本單位，在體外條件下進(jìn)行培養(yǎng)、繁殖，或人為的使細(xì)胞某些生物學(xué)特性按人們的意愿發(fā)生改變，從而達(dá)到改良生物品種和創(chuàng)造新的品種，加速繁育動(dòng)、植物個(gè)體，或獲得某種有用的物質(zhì)過程。,五. 酶工

8、程 1.定義： 酶工程 (enzyme engineering)： 利用酶或含酶的微生物、動(dòng)植物細(xì)胞或細(xì)胞器的特異催化功能，對(duì)酶進(jìn)行修飾改造，并借助生物反應(yīng)器和工藝過程來生產(chǎn)人類所需產(chǎn)品的一項(xiàng)技術(shù)。,2、現(xiàn)代酶工程的主要內(nèi)容：,a、酶的分離純化、大批量生產(chǎn)及應(yīng)用開發(fā)； b、酶和細(xì)胞的固定化及酶反應(yīng)器的研究（包括酶?jìng)鞲衅?、反?yīng)檢測(cè)等）； c、酶生產(chǎn)中基因工程技術(shù)的應(yīng)用及遺傳修飾酶的研究； d、酶的分子改造和化學(xué)修飾，結(jié)構(gòu)與功能的研究； e、有機(jī)相中酶反應(yīng)的研究； f、酶的抑制劑、激活劑的開發(fā)與應(yīng)用研究； g、抗體酶、核酸酶的研究； h、模擬酶、合成酶及酶分子的人工設(shè)計(jì)、合成研究。,六. 生物轉(zhuǎn)化

9、 1.定義： 將天然或合成的有機(jī)化合物加入到生長(zhǎng)狀態(tài)的生物體系或酶制劑中，在適宜的條件下進(jìn)行一段時(shí)間的共培養(yǎng)之后，外加的化合物與生物體系的酶發(fā)生相互作用，從而產(chǎn)生結(jié)構(gòu)改變，這一過程就是生物轉(zhuǎn)化。,2、生物轉(zhuǎn)化的特點(diǎn)：,3）安全，保護(hù)環(huán)境，常溫常壓，可改善工人勞動(dòng)條件，避免減少使用強(qiáng)酸、強(qiáng)堿或有毒物質(zhì)；,2）催化高效性，一個(gè)酶促反應(yīng)可代替幾個(gè)化學(xué)反應(yīng)，收率高；,1）選擇性強(qiáng)，底物及產(chǎn)物空間結(jié)構(gòu)專一；,4）某些酶或微生物來源方便，價(jià)格低廉。,5）應(yīng)用范圍廣。,1.3 生物技術(shù)發(fā)展簡(jiǎn)史,一、傳統(tǒng)生物技術(shù)階段：主要以釀酒和制醋為主 早在公元前5000年，就出現(xiàn)了釀酒和制醋的生產(chǎn)技術(shù)； 1680年發(fā)明了

10、顯微鏡，才知道自然界有微生物存在； 1857年，用實(shí)驗(yàn)方法證明酒精發(fā)酵是活酵母所引起的結(jié)果； 1897年，發(fā)現(xiàn)磨碎的死酵母仍能使糖發(fā)酵成酒精，并將其中的活性物質(zhì)稱為“酶”。,傳統(tǒng)生物技術(shù)階段,近代生物技術(shù)階段,現(xiàn)代生物技術(shù)階段,三個(gè)階段,二、近代生物技術(shù)階段：主要以微生物發(fā)酵為基礎(chǔ),以后，鏈霉素、金霉素和紅霉素等相繼問世，氨基酸發(fā)酵和酶制劑工業(yè)也得到發(fā)展； 這個(gè)時(shí)期醫(yī)藥業(yè)主要生產(chǎn)抗生素、維生素、甾體激素和氨基酸。,Alexander Fleming (亞歷山大弗萊明),1928年，英國(guó)的Fleming發(fā)現(xiàn)青霉素；,1940年，F(xiàn)lorey和Chain等提取獲得青霉素并臨床證明了其療效好和毒性低

11、的特定；,1941年，美國(guó)和英國(guó)合作開發(fā)出生產(chǎn)效率高、產(chǎn)品質(zhì)量好、通入無菌空氣進(jìn)行攪拌發(fā)酵的培養(yǎng)方法生產(chǎn)技術(shù)，大大提高了青霉素的生產(chǎn)效率，并為生物技術(shù)的發(fā)酵工業(yè)帶來革命性的變化；,三、生物技術(shù)發(fā)展簡(jiǎn)史現(xiàn)代生物技術(shù)階段,1982,1988,1997,2001,1953,1974,1975,19611966,1977,ACG TTA,DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn),全部遺傳密碼的破譯,DNA重組技術(shù)的建立,單克隆抗體技術(shù)的建立,第一個(gè)人的基因獲得克隆,第一個(gè)重組動(dòng)物疫苗在歐洲獲批準(zhǔn),第一個(gè)單克隆抗體診斷試劑盒在美國(guó)批準(zhǔn)使用,1981,1982,Genentech公司獲得重組人胰島素生產(chǎn)許可,PCR技術(shù)問世,

12、1988,人類基因組計(jì)劃開始實(shí)施,1990,第一個(gè)體細(xì)胞基因治療方案在美國(guó)獲批準(zhǔn),克隆羊多莉誕生,人類基因組草圖完成,人類基因組30億堿基對(duì)測(cè)序完成,2003,第二節(jié) 醫(yī)藥生物技術(shù)的新近展,基礎(chǔ)研究不斷深入 新產(chǎn)品不斷出現(xiàn) 新試劑、新技術(shù)不斷出現(xiàn) 新型生物反應(yīng)器和新分離技術(shù)不斷出現(xiàn),一、生物技術(shù)應(yīng)用領(lǐng)域 應(yīng)用領(lǐng)域可分為：現(xiàn)代醫(yī)藥學(xué)生物技術(shù) （工程）；現(xiàn)代農(nóng)業(yè)生物工程； 生物制造、輕化工及食品生物工程；環(huán)境治理生物工程；能源生物工程。,1、現(xiàn)代醫(yī)藥學(xué)生物技術(shù) （工程）,預(yù)防性及治療性疫苗 單克隆抗體及抗體生物工程 抗生素、Vc等生產(chǎn) 轉(zhuǎn)基因動(dòng)植物 疾病的分子水平診斷 人類基因組計(jì)劃,2.1 現(xiàn)代

13、農(nóng)業(yè)生物工程,2、醫(yī)藥以外其它領(lǐng)域 ：,魚類等水生生物：核移植、單倍體誘導(dǎo)、性別控制、基因工程。核移植是將外源的一個(gè)細(xì)胞核與一個(gè)去核卵母細(xì)胞結(jié)合，產(chǎn)生遺傳上同質(zhì)的動(dòng)物的技術(shù)。它在動(dòng)物育種、制備轉(zhuǎn)基因動(dòng)物、基因治療及器官移植等方面具有重大的作用。 畜禽類：性別控制、胚胎移植、核移植（ 動(dòng)物克隆：不通有性過程有性過程而繁殖生物的過程）、胚胎分割、細(xì)胞培養(yǎng)、基因工程 農(nóng)作物：組織培養(yǎng)與脫毒技術(shù)、細(xì)胞融合、染色體工程、生物農(nóng)藥、生物微肥、基因工程。,2.2 生物制造、輕化工及食品生物工程,利用可再生的物質(zhì)原料生產(chǎn)乙烯、乳酸等大眾原料化工品和高分子材料，緩解我國(guó)材料工業(yè)對(duì)石油的依賴；,2.3 環(huán)境治理生

14、物工程,2.4 能源生物工程,生物凈化技術(shù)、對(duì)污染土壤的生物修復(fù)、污水的微生物處理、生物廢料再利用,提高燃料酒精規(guī)模生產(chǎn)能力。加快高產(chǎn)、高含油且環(huán)境適應(yīng)性強(qiáng)的生物汽油、柴油專用新品種培育和產(chǎn)業(yè)化。,二、生物技術(shù)制藥的優(yōu)點(diǎn)與傳統(tǒng)制藥相比,利用生物技術(shù)可使活性蛋白或多肽在各種生物反應(yīng)器中高效表達(dá)，可獲得天然來源難以得到的生理活性物質(zhì)，使之成為新藥，如人生長(zhǎng)激素，胰島素等； 通過生物技術(shù)可獲得足夠數(shù)量的生物活性物質(zhì)以對(duì)其結(jié)構(gòu)、功能和性質(zhì)進(jìn)行深入研究，從而改造天然生理活性物質(zhì)，提高生理活性，開發(fā)更多的新型生理活性物質(zhì)。如對(duì)白介素2和組織纖溶酶原激活物（tPA）的改造。 通過對(duì)微生物的改造，可獲得新型化

15、合物，擴(kuò)大藥物來源，如紅霉素衍生物的研究。,三、生物技術(shù)藥物的特點(diǎn),分子結(jié)構(gòu)復(fù)雜。生物技術(shù)藥物是經(jīng)遺傳改造過的生物體產(chǎn)生的活性多肽或蛋白質(zhì)，或是依據(jù)靶基因序列合成的互補(bǔ)的一定長(zhǎng)度的寡核苷酸，因而分子量大，分子結(jié)構(gòu)復(fù)雜； 存在種屬特異性：許多生物技術(shù)藥物的藥理學(xué)活性與動(dòng)物種屬和組織特異性相關(guān)，因此來自一種物種的蛋白或多肽藥物對(duì)另一物種可能無藥理學(xué)活性； 治療針對(duì)性強(qiáng)、療效高。用量小，活性強(qiáng)，相對(duì)其他藥物副作用小、毒性低、安全性較高； 穩(wěn)定性差。不穩(wěn)定，易變性，易失活，也易被微生物污染和酶解破壞；,5. 基因穩(wěn)定性。生產(chǎn)過程中，基因、生產(chǎn)菌株或細(xì)胞系以及生產(chǎn)條件的穩(wěn)定性要求高，如發(fā)生變化將造成生物

16、活性的變化； 6. 免疫原性。來源于動(dòng)物的藥物可在人中產(chǎn)生免疫和過敏反應(yīng)； 7. 在人體內(nèi)半衰期短。降解快，降解部位廣泛； 8. 受體效應(yīng)。通過與特異性受體結(jié)合，信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)發(fā)揮藥理作用。 9. 多效性和網(wǎng)絡(luò)性效應(yīng)。作用于多種組織或細(xì)胞，形成網(wǎng)絡(luò)性效應(yīng)，因而可發(fā)揮多種藥理學(xué)作用。 10. 檢驗(yàn)的特殊性。生物技術(shù)藥物的批次間一致性和安全性的變化大于化學(xué)藥品。,1. 生物醫(yī)藥規(guī)模迅速,四、當(dāng)代生物技術(shù)的發(fā)展趨勢(shì)及各國(guó)比較,（一）總體發(fā)展趨勢(shì),2. 轉(zhuǎn)基因農(nóng)作物種植面積達(dá)規(guī)模增長(zhǎng)、生物農(nóng)業(yè)快速發(fā)展,3. 生物技術(shù)應(yīng)用領(lǐng)域不斷擴(kuò)大,生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)發(fā)展現(xiàn)狀,萬億美元,每隔三年全球銷售額翻一番,65%,25%,

17、7%,5%,45%,28%,27%,59%,19%,17%,5%,51%,40%,1300家,700家,33%,24%,12%,4%,33%,3%,美國(guó),日本,其他,歐洲,正在研究開發(fā)的生物技術(shù)藥品品種,生物技術(shù)藥品市場(chǎng),生物技術(shù)專利,藥品專利,人DNA專利,生物技術(shù)制藥公司數(shù)量,生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)發(fā)展現(xiàn)狀美國(guó)位居世界榜首,生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)發(fā)展現(xiàn)狀生物技術(shù)公司發(fā)展迅速,$14.6,$4.7,$2.2,$12.7,1997,1991,1986,1996,$16.1,1998,$18.6,1999,美國(guó)生物技術(shù)公司上繳稅收（10億）,$25.7,2000,2001,$28.5,生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)發(fā)展現(xiàn)狀生物制品量

18、逐年增加,正在研究開發(fā)的生物制品,FDA批準(zhǔn)的生物制品,80,12,132,16,143,22,234,31,284,40,1989,1991,1993,1995,1996,350,65,1998,369,75,2000,2002,85,371,美國(guó)力爭(zhēng)全面保持世界領(lǐng)先地位,(二) 世界各國(guó)生物技術(shù)發(fā)展的比較,美國(guó)生物產(chǎn)業(yè)發(fā)展遙遙領(lǐng)先與其它國(guó)家。2002年美國(guó)現(xiàn)代生物產(chǎn)業(yè)銷售額、生物技術(shù)公司分別為303億美元和1466家，占全球的52%和73%。已批準(zhǔn)生物藥物和疫苗141個(gè)，擁有500多個(gè)基因?qū)嶒?yàn)室和全球一半的生物技術(shù)專利。,(1) 投資大幅度增加： 美國(guó)科研經(jīng)費(fèi)2800 億美圓，NIH（美國(guó)

19、國(guó)立衛(wèi)生研究院）270億美圓。 中國(guó)總科研經(jīng)費(fèi)125億美圓。 先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)是研究之熱點(diǎn)。 來源：天然產(chǎn)物和合成化合物。如從心房中分離到的活性肽-心鈉素，降血壓。 重視新的藥理模型和實(shí)驗(yàn)方法的建立。 整體動(dòng)物、細(xì)胞或亞細(xì)胞、分子水平。 基礎(chǔ)研究不斷加強(qiáng)。 NIH的藥理科學(xué)規(guī)劃-藥理及與生命有關(guān)化學(xué)規(guī)劃。經(jīng)費(fèi)占1/3。 分子生物學(xué)和生物工程技術(shù)帶動(dòng)藥學(xué)科學(xué)的發(fā)展。 新藥設(shè)計(jì)、篩選、作用機(jī)制、藥品生產(chǎn)等。,2. 歐洲力求保持生物產(chǎn)業(yè)發(fā)展的領(lǐng)先地位,3. 日本決心在生物經(jīng)濟(jì)時(shí)代再創(chuàng)輝煌,2002年歐洲現(xiàn)代生物產(chǎn)業(yè)銷售收入82億美元。2003年歐盟指出：“生物技術(shù)是下一個(gè)技術(shù)革命”并已在歐盟科技發(fā)展

20、第六個(gè)框架計(jì)劃中將45%的科研經(jīng)費(fèi)用于生物技術(shù)，提出用10年的時(shí)間在生物技術(shù)領(lǐng)域趕超美國(guó)。,戰(zhàn)后日本的崛起是靠了在電子和晶體管經(jīng)濟(jì)中形成的主導(dǎo)地位。日本決心在此次生物技術(shù)革命中再創(chuàng)輝煌。為此提出要實(shí)施“生物產(chǎn)業(yè)立國(guó)戰(zhàn)略”，將生物產(chǎn)業(yè)建成為僅次于汽車產(chǎn)業(yè)和信息產(chǎn)業(yè)的支柱產(chǎn)業(yè)。,4.1 我國(guó)發(fā)展生物產(chǎn)業(yè)尤其是生物技術(shù)制藥產(chǎn)業(yè)的諸多優(yōu)勢(shì)。 （1）我國(guó)農(nóng)業(yè)、中醫(yī)和中草藥發(fā)展源遠(yuǎn)流長(zhǎng)，發(fā)展生物產(chǎn)業(yè)具有深厚文化底蘊(yùn)。 （2）我國(guó)生物資源豐富 （3）我國(guó)已初步形成了一支生物技術(shù)人才隊(duì)伍。,4. 我國(guó)的醫(yī)藥生物技術(shù),4.2 中國(guó)生物技術(shù)制藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展現(xiàn)狀,（1）起步晚，但由于“863”計(jì)劃、攻關(guān)計(jì)劃和國(guó)家自然科

21、學(xué)基金都將生物技術(shù)作為優(yōu)先發(fā)展領(lǐng)域予以重點(diǎn)支持，我國(guó)生物技術(shù)整體研究水平迅速提高，發(fā)展較迅速，逐步縮短與先進(jìn)國(guó)家的差距； （2）近15年來，我國(guó)有617家從事生物技術(shù)的公司，其中有81家從事生物技術(shù)藥物的生產(chǎn)；至1998年已有14個(gè)基因工程藥物，3個(gè)基因工程疫苗和數(shù)十個(gè)基因重組診斷試劑投放市場(chǎng)；另有26種基因工程藥物處于臨床試驗(yàn)。 （3）2004年，我國(guó)生物制藥產(chǎn)業(yè)實(shí)現(xiàn)工業(yè)總產(chǎn)值271.55億元，同比增長(zhǎng)24%，完成銷售收入248.95億元，同比增長(zhǎng)22.08%，創(chuàng)造利潤(rùn)25.19億元，生物制藥產(chǎn)業(yè)工業(yè)總產(chǎn)值及銷售收入均高于醫(yī)藥制造業(yè)總體增長(zhǎng)，同時(shí)從增長(zhǎng)速度來看也超過2003年的水平。,（4）

22、為有利于合作和規(guī)范化管理并提高研究和生產(chǎn)效率，中國(guó)開始生物技術(shù)制藥產(chǎn)業(yè)“群落化”發(fā)展，如建立生物谷、生物島和生物城等； （5）但我國(guó)生物技術(shù)藥物研究開發(fā)整體上尚處于跟蹤仿制階段，1996年后，由于知識(shí)產(chǎn)權(quán)和知識(shí)經(jīng)濟(jì)全球化等因素的影響，我國(guó)生物技術(shù)制藥由仿制向創(chuàng)新階段轉(zhuǎn)變，由于知識(shí)創(chuàng)新不足，我國(guó)基因工程藥物的研究和開發(fā)處于低谷； （6）我國(guó)的生物技術(shù)發(fā)展戰(zhàn)略目標(biāo)是：立足創(chuàng)新、集成應(yīng)用、需求向?qū)Ш椭攸c(diǎn)突破。,（一）存在的主要問題 (1)、開發(fā)水平低，缺少創(chuàng)新產(chǎn)品 (2)、生物制藥產(chǎn)業(yè)下游技術(shù)薄弱 (3)、重復(fù)生產(chǎn)嚴(yán)重、資源浪費(fèi)過大 (4)、產(chǎn)業(yè)化規(guī)模小、市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)無序,4.3 我國(guó)生物制藥產(chǎn)業(yè)存在的

23、主要問題及對(duì)策,（二）建議采取的對(duì)策 1、以仿制促進(jìn)創(chuàng)新，最終以創(chuàng)新實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)飛躍2、多渠道建立融資網(wǎng)絡(luò)投資3、改革科研體制，建立新的產(chǎn)學(xué)研一體化的機(jī)制4、加強(qiáng)國(guó)際交流與合作，積極應(yīng)對(duì)國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)5、加強(qiáng)宏觀調(diào)控，強(qiáng)化和規(guī)范財(cái)稅優(yōu)惠政策,已批準(zhǔn)上市的生物技術(shù)藥物,五、 生物技術(shù)藥物熱點(diǎn)生物技術(shù)將創(chuàng)造更多的有效藥物用于當(dāng)代重大疾病的治療,腫瘤：在全世界腫瘤死亡率居首位，美國(guó)每年診斷為腫瘤的患者為100萬，死于腫瘤者達(dá)54.7萬。用于腫瘤的治療費(fèi)用1020億美元。腫瘤是多機(jī)制的復(fù)雜疾病，目前仍用早期診斷、放療、化療等綜合手段治療?？鼓[瘤生物藥物將會(huì)急劇增加。 應(yīng)用基因工程抗體抑制腫瘤，如將基因工程抗體與

24、紫杉醇聯(lián)合來抗腫瘤。 應(yīng)用基因治療法治療腫瘤，如應(yīng)用-干擾素基因治療骨髓瘤。,2. 神經(jīng)退化性疾病： 美國(guó)每年有中風(fēng)患者60萬，死于中風(fēng)的人數(shù)達(dá)15萬。 可治療老年癡呆癥、帕金森氏病、腦中風(fēng)及脊椎外傷的生物技術(shù)藥物的胰島素生長(zhǎng)因子(rhIGF-1)已進(jìn)入期臨床。 現(xiàn)還在加緊研究促進(jìn)神經(jīng)生長(zhǎng)因子分泌的小分子作為這類疾病的有效治療劑。,3 .自身免疫性疾?。涸S多炎癥由自身免疫缺陷引起，如哮喘、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥、紅斑狼瘡等。風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者多于4000萬，每年醫(yī)療費(fèi)達(dá)上千億美元。 用于治療哮喘的一種人源化單克隆抗體免疫球蛋白E，已進(jìn)入期臨床; 用于治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的一種TNF-抗體，有效率

25、達(dá)80%。 -干擾素用于治療多發(fā)性硬化?。∕S）。 用于治療紅斑狼瘡的LJP394臨床實(shí)驗(yàn)即將結(jié)束。,4 .冠心病：美國(guó)有100萬人死于冠心病，每年治療費(fèi)用高于1 170億美元。防治冠心病的藥物將是未來制藥工業(yè)的重要增長(zhǎng)點(diǎn)。,生物技術(shù)藥物熱點(diǎn),癌癥相關(guān) 26%,血液相關(guān) 18%,抗病毒相關(guān) 16%,內(nèi)分泌相關(guān) 16%,5%,4%,12%,3%,其他,神經(jīng)相關(guān),炎癥相關(guān),心血管相關(guān),美國(guó)2000年各類藥品的銷售額比例,六、生物技術(shù)藥物未來發(fā)展趨勢(shì),（一）研發(fā)將在人類基因組計(jì)劃和后基因組研究成果的基礎(chǔ)上進(jìn)行,3.人類基因組計(jì)劃為探尋具有治療作用的新基因提供了更多的可能性，可直接從基因組序列中發(fā)現(xiàn)新

26、的基因工程藥物,1. 對(duì)現(xiàn)有的市場(chǎng)上的約5000種藥物來說，制藥業(yè)的藥物靶標(biāo)只有500個(gè)左右；,2. 人類基因組圖譜表明人體23對(duì)染色體有約30億對(duì)堿基對(duì)組成，僅有5%的序列編碼約3萬個(gè)基因，有可能成為藥物靶標(biāo)的約30001萬種左右，通過同源性比較、DNA芯片和蛋白芯片等技術(shù)可找到藥物靶標(biāo)。,（二）生物技術(shù)藥物未來發(fā)展趨勢(shì)蛋白質(zhì)工程研發(fā)快速發(fā)展 1、蛋白質(zhì)工程的基本內(nèi)容: （1）按實(shí)際要求，周密審慎的實(shí)際新型蛋白質(zhì)的氨基酸序列； （2）通過基因克隆等程序，表達(dá)經(jīng)修飾改造的具有優(yōu)良特性的工程蛋白； （3）分離純化獲得符合商業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的新型蛋白。 2、成功實(shí)例： （1） 美國(guó)Cetus公司，將干擾素中

27、的兩個(gè)半胱氨酸突變?yōu)榻z 氨酸，提高了藥物的穩(wěn)定性，可使這種干擾素在低溫下保存半 年而不降低活力； （2）將胰島素B鏈第10位的His突變?yōu)锳sp，獲得高活力的胰島素B10 Asp；,（三）生物技術(shù)藥物未來發(fā)展趨勢(shì) 利用轉(zhuǎn)基因動(dòng)物生產(chǎn)藥物發(fā)展迅速 1982年首先提出 人們首先將目的基因重組在乳汁蛋白基因的下游，培養(yǎng)出可在乳腺中高效表達(dá)外源蛋白的轉(zhuǎn)基因小鼠； 90年代初，成功培育出乳腺能分泌1抗胰蛋白酶的轉(zhuǎn)基因綿羊；隨后獲得能在乳腺中分泌組織型纖溶酶原激活劑(tPA)的轉(zhuǎn)基因山羊； 1995年，以色列科學(xué)家獲得轉(zhuǎn)基因山羊“杰迪”，在其分泌的乳汁中含有人血清蛋白； 英國(guó)科學(xué)家獲得轉(zhuǎn)基因母雞，以使其收產(chǎn)的蛋含有轉(zhuǎn)基因藥物； 1998年，能在乳腺中分泌治療血友病的人凝血第九因子的轉(zhuǎn)基因山羊在中國(guó)上海誕生。,轉(zhuǎn)基因動(dòng)物生產(chǎn)藥物的主要優(yōu)點(diǎn)： 產(chǎn)量高、成本低以及產(chǎn)品的質(zhì)量基本與天然的一樣,（四）生物技術(shù)藥物未來發(fā)展趨勢(shì) 基因治療取得重大進(jìn)展,1990年，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院Blas等人，用腺苷酸脫氨酶基因治愈了一位嚴(yán)重免疫缺陷的4歲小姑娘，自此拉開基因治療的序幕； 1991年，中國(guó)開展了B型血友病的基因治療，獲得很好的效果； 2000年法國(guó)巴黎的內(nèi)克爾兒童醫(yī)院利用基因治療使數(shù)名有免疫缺陷的嬰兒恢復(fù)了正常的免疫功