1、第三章生物制藥反應(yīng)過(guò)程設(shè)備、制藥設(shè)備和技術(shù)、生物制藥基本過(guò)程圖所示，主要生產(chǎn)設(shè)備包括培養(yǎng)基趙霽和滅菌設(shè)備、空氣預(yù)處理和滅菌設(shè)備、生物反應(yīng)器和分離提取設(shè)備。生物制藥的基本過(guò)程，第一節(jié)培養(yǎng)基準(zhǔn)備及滅菌設(shè)備，徐璐根據(jù)其他細(xì)胞生長(zhǎng)要求配制的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)培養(yǎng)基，培養(yǎng)基含有適當(dāng)?shù)臓I(yíng)養(yǎng)成分。合適的ph；經(jīng)過(guò)滅菌后才能使用。大規(guī)模微生物、動(dòng)植物細(xì)胞培養(yǎng)都不允許用純種培養(yǎng)過(guò)程污染雜菌，因此必須滅菌培養(yǎng)基設(shè)備。發(fā)酵工業(yè)中廣泛使用的培養(yǎng)基滅菌方法是濕熱滅菌。也就是說(shuō)，用高壓蒸汽直接將材料加熱到115140，然后在一段時(shí)間內(nèi)殺死所有微生物。培養(yǎng)基的滅菌方法有兩種：室通滅菌和連續(xù)滅菌。第一節(jié)培養(yǎng)基趙霽及滅菌設(shè)備，1，培養(yǎng)基

2、室通滅菌法及設(shè)備室通滅菌：將培養(yǎng)基放入發(fā)酵罐，用飽和蒸汽加熱，達(dá)到預(yù)定的滅菌溫度后，保持一定時(shí)間(30min左右)，冷卻到發(fā)酵溫度，然后接種發(fā)酵。這種滅菌過(guò)程稱為室通滅菌。又稱成批滅菌。1.室通滅菌前的準(zhǔn)備是為了確保滅菌的成功，在室通滅菌前確認(rèn)發(fā)酵桶是否致密很重要。發(fā)酵罐及附屬設(shè)備必須全面嚴(yán)密檢查。特別是與發(fā)酵罐直接相通的閥門的嚴(yán)密性，在沒(méi)有泄漏的情況下才開(kāi)始滅菌。第一節(jié)培養(yǎng)基趙霽及滅菌設(shè)備，2。室通滅菌操作室通滅菌操作是用表壓0.30.4MPa的飽和蒸汽滅菌培養(yǎng)基的過(guò)程。實(shí)際罐滅菌時(shí)間和溫度的關(guān)系，第一節(jié)培養(yǎng)基準(zhǔn)備和滅菌設(shè)備，圖中階段溫度和時(shí)間的關(guān)系如下。鉗預(yù)熱階段，培養(yǎng)基在室溫下加熱到80

3、-90，鉗預(yù)熱是為了防止進(jìn)入罐內(nèi)的水蒸氣凝結(jié)成水，從而防止培養(yǎng)基濃度發(fā)生變化。直接蒸汽加熱階段，培養(yǎng)基從80-90加熱到121。在保溫階段，121冷卻階段，121冷卻到培養(yǎng)溫度。實(shí)際罐滅菌過(guò)程圖表，實(shí)際罐滅菌動(dòng)畫(huà)，第一節(jié)培養(yǎng)基準(zhǔn)備和滅菌設(shè)備，3。實(shí)際罐滅菌時(shí)間計(jì)算可以根據(jù)代數(shù)殘留公式，按如下方法計(jì)算實(shí)際罐滅菌所需的理論時(shí)間：在食中，滅菌時(shí)間，S；k是滅菌速度常數(shù)，是開(kāi)始滅菌時(shí)原始細(xì)菌的數(shù)量，狗。為了結(jié)束滅菌，殘留細(xì)菌的數(shù)量，狗，r是氣體常數(shù)，8.314j/(mol . k)；t是熱力學(xué)溫度，k。1節(jié)培養(yǎng)基趙霽及滅菌設(shè)備，2，培養(yǎng)基連續(xù)滅菌方法及設(shè)備去除：培養(yǎng)基連續(xù)滅菌方法是將發(fā)酵罐提前滅菌，將

4、配方的培養(yǎng)基輸送到發(fā)酵罐中，同時(shí)加熱、保溫和冷卻，然后繼續(xù)進(jìn)入已消滅細(xì)菌的發(fā)酵桶中?？杖コ阂卜Q為空罐殺菌。如果培養(yǎng)基中的滅菌采用連續(xù)滅菌法，則發(fā)酵罐在放滅菌培養(yǎng)基之前必須單獨(dú)滅菌，即發(fā)酵罐中的滅菌。第一節(jié)培養(yǎng)基準(zhǔn)備和滅菌設(shè)備，(1)培養(yǎng)基連續(xù)滅菌過(guò)程，培養(yǎng)基連續(xù)滅菌示意圖，第一節(jié)培養(yǎng)基準(zhǔn)備和滅菌設(shè)備，(2)用于連續(xù)滅菌的基本設(shè)備連續(xù)滅菌的基本設(shè)備，一般是材料預(yù)熱桶：將配方的材料液預(yù)熱到6070進(jìn)行滅菌時(shí)，原料液和蒸汽溫度差異太大，不發(fā)生水蒸氣碰撞聲保持罐：加熱器加熱時(shí)間短，通過(guò)保持管，可以達(dá)到完全滅菌效果。冷藏員：從保持罐中流出的材料額通過(guò)冷卻管冷卻，然后運(yùn)送到預(yù)先滅菌的罐中。，第一節(jié)培養(yǎng)基

5、趙霽及滅菌設(shè)備。加熱器塔加熱器培養(yǎng)基在塔底被燃燒室滲透，回灌速度控制在蒸汽流入管和設(shè)備外殼的間隙之間0.1m/s左右的流速。材料液與從小孔噴出的蒸汽連續(xù)混合，在塔中停留2030s，然后從塔的頂部流出。塔式加熱器，第一節(jié)培養(yǎng)基準(zhǔn)備和滅菌設(shè)備，(2)進(jìn)入噴氣加熱器加熱器加熱器時(shí)的流速約為1.2米/秒，蒸汽噴嘴的環(huán)隙面積約為蓮蓬頭外徑的兩倍，膨脹管高度一般約為1米。牙齒加熱器結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單，噪音小，無(wú)振動(dòng)。噴氣加熱器，第一節(jié)培養(yǎng)基準(zhǔn)備和滅菌設(shè)備，第二節(jié)保持罐的結(jié)構(gòu)，高溫培養(yǎng)基從供應(yīng)口管道進(jìn)入容器底部，第一節(jié)培養(yǎng)基趙霽和滅菌設(shè)備的容器直徑大，培養(yǎng)基內(nèi)部流速小，因此保持缸內(nèi)材料的反向混合現(xiàn)象是不可避免的。因此

6、，保持罐設(shè)計(jì)時(shí)長(zhǎng)寬比2.02.5合適，外墻必須有保溫層。設(shè)計(jì)培養(yǎng)基保持缸的實(shí)際停留時(shí)間一般將理論滅菌保溫時(shí)間乘以35倍。第一節(jié)培養(yǎng)基準(zhǔn)備和滅菌設(shè)備，保持罐容積計(jì)算，-保持罐容積，M3；液體體積流量，m3/h；材料停留在儲(chǔ)油罐中的時(shí)間，分鐘，填充系數(shù)，0.850.9。、1節(jié)培養(yǎng)基準(zhǔn)備和滅菌設(shè)備，3、冷卻設(shè)備(1)噴霧冷卻器，噴霧冷卻器頂部有淋浴池，通過(guò)噴水器將水均勻地灑在水平排氣管上，放入冷卻管內(nèi)的培養(yǎng)基。噴霧冷卻器冷卻效果的優(yōu)劣與淋浴器的安裝是否合理有很大關(guān)系。為了提高傳熱推力，高溫培養(yǎng)基必須從底端進(jìn)入并向上取出，材料必須在管道內(nèi)以0.60.7m/s的速度流動(dòng)。為了加強(qiáng)噴霧冷卻器的冷卻效果，牙

7、齒設(shè)備應(yīng)該放在通風(fēng)良好的地方。第一節(jié)培養(yǎng)基趙霽及滅菌設(shè)備，(2)真空冷卻器、真空冷卻器、真空冷卻器的結(jié)構(gòu)以高溫培養(yǎng)基從儲(chǔ)液罐進(jìn)入真空冷卻器的方式運(yùn)行。真空下，水分立即蒸發(fā)，降低培養(yǎng)基溫度。2節(jié)發(fā)酵用壓縮空氣字典處理及除菌設(shè)備，1，空氣除菌法及發(fā)酵用無(wú)菌空氣的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)1?？諝獬?1)熱殺菌法(2)輻射殺菌法(3)靜電除菌(4)過(guò)濾除菌是目前生物工業(yè)生產(chǎn)中最常用的最經(jīng)濟(jì)的空氣除菌法，空氣除菌法，1?？諝鈿⒕椒ǎ诙?jié)發(fā)酵用壓縮空氣預(yù)處理及殺菌設(shè)備，2。發(fā)酵用無(wú)菌空氣的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)(1)空氣的壓力一般應(yīng)控制空氣壓縮機(jī)出口空氣的壓力為0.20.35Mpa(表壓)。(2)在氣流發(fā)酵無(wú)菌空氣的設(shè)計(jì)和運(yùn)行

8、中，空氣使用量通常計(jì)算為通氣孔費(fèi)或VVM。(3)空氣的溫度一般控制進(jìn)入發(fā)酵罐的空氣溫度比培養(yǎng)溫度高10左右。(4)空氣的相對(duì)濕度進(jìn)入整個(gè)過(guò)濾器的壓縮空氣的相對(duì)濕度控制是60p (3) PTFE膜過(guò)濾器是強(qiáng)疏水的膜材料，因此對(duì)過(guò)濾高濕空氣非常有利。，2節(jié)發(fā)酵用壓縮空氣字典處理和殺菌設(shè)備，5，空氣過(guò)濾器的工作點(diǎn)是為了保持空氣過(guò)濾器總是干燥，過(guò)濾器使用蒸汽滅菌時(shí)，必須提前放置蒸汽管和過(guò)濾器內(nèi)部的冷凝液。一開(kāi)始，先預(yù)熱卡箍，然后將蒸汽直接推入介質(zhì)層。小過(guò)濾器的滅菌時(shí)間約為30分鐘，蒸汽從上到下。大型過(guò)濾器的滅菌時(shí)間約為l h，蒸汽通常從下到下降30分鐘，從上到下降30分鐘左右。使用過(guò)濾器時(shí)，如果發(fā)酵罐

9、的壓力大于過(guò)濾器的壓力(主要發(fā)生在突然停止空氣流入或空氣壓力突然下降的情況下)，發(fā)酵液就會(huì)回流到過(guò)濾器中。因此，過(guò)濾器必須安裝在通往發(fā)酵桶的管道上的單向閥門。第三種生物反應(yīng)器，生物反應(yīng)器是生物(如微生物、動(dòng)植物細(xì)胞)或酶所具有的特殊功能，在體外進(jìn)行生物化學(xué)反應(yīng)，獲得其代謝產(chǎn)物或生物體的設(shè)備，其作用是為細(xì)胞代謝提供合適的物理和化學(xué)環(huán)境，使細(xì)胞更快地獲得更多需要的生物量或代謝產(chǎn)物。第三節(jié)生物反應(yīng)器，優(yōu)秀的生物反應(yīng)裝置必須具有能承受一定壓力和溫度，易于維修的嚴(yán)格結(jié)構(gòu)。良好的傳質(zhì)、傳熱和混合性能；嚴(yán)格的結(jié)構(gòu)，易于清潔和維護(hù)。適于自動(dòng)控制的靈敏檢測(cè)和控制儀表；耗電量低，可以最大限度地提高生產(chǎn)力和經(jīng)濟(jì)效果

10、。在制藥行業(yè)，生物反應(yīng)器主要包括微生物反應(yīng)器。幾乎所有抗生素的生產(chǎn)都使用發(fā)酵罐進(jìn)行微生物培養(yǎng)。另一類是指用于生產(chǎn)疫苗、單克隆抗體、多肽和蛋白質(zhì)、植物皂苷和其他藥物的遷移、植物細(xì)胞生物培養(yǎng)反應(yīng)器。第三節(jié)生物反應(yīng)器，1，微生物培養(yǎng)反應(yīng)器(1)通用發(fā)酵罐，通用發(fā)酵罐，通用發(fā)酵罐屬于機(jī)械混合式發(fā)酵罐，指同時(shí)具有機(jī)械混合和壓縮空氣分配裝置的發(fā)酵罐。這種發(fā)酵罐現(xiàn)在被大多數(shù)發(fā)酵工廠使用得最多，因此被稱為“普通食品”。第三節(jié)生物反應(yīng)器，第一節(jié)，發(fā)酵罐的結(jié)構(gòu)，第三節(jié)生物反應(yīng)器主要用作實(shí)驗(yàn)用和種子桶。容積為實(shí)驗(yàn)室1L-50L、中等試驗(yàn)用50L-5000L、種子罐為50L-20000L。10L臺(tái)式發(fā)酵罐，種子罐，小

11、型通用發(fā)酵罐，第三節(jié)生物反應(yīng)器，大型機(jī)械攪拌通風(fēng)發(fā)酵罐，生產(chǎn)用發(fā)酵罐越來(lái)越大。大型化的優(yōu)點(diǎn)包括：提高產(chǎn)量、降低能耗、降低生產(chǎn)成本、便于自動(dòng)化控制、第三節(jié)生物反應(yīng)器、大型發(fā)酵桶、第三節(jié)生物反應(yīng)器、通用發(fā)酵罐主要是水箱、攪拌機(jī)、擋板、軸密封、空氣分配器、傳動(dòng)裝置、傳熱裝置、恒壓容量2.5公斤必須存在。溫度130。罐頂上的接管包括引流管、補(bǔ)充管、排氣管、接種管、壓力計(jì)接管等。坦克的接管有冷卻液出入管、空氣流入管、溫度計(jì)、測(cè)量?jī)x表接口。為了減少交接，結(jié)合成了一個(gè)接口，如流入管、填充管和接種管。罐子需要雙面焊接，焊接面光滑，沒(méi)有事項(xiàng)和死角，防止雜菌潛伏在間隙。3節(jié)生物反應(yīng)器，圖3-21常規(guī)大中型發(fā)酵罐頂

12、部部件布置圖，3節(jié)生物反應(yīng)器，加工的橢圓頭，加工中的桶和冷卻蛇管，3節(jié)生物反應(yīng)器，(2)打破混合裝置攪拌裝置的作用3360牙齒泡沫，加速和提高溶解氧。將生物細(xì)胞懸浮分散在發(fā)酵體系中，保持適當(dāng)?shù)臍庖汗倘嗷旌稀＜訌?qiáng)傳質(zhì)、傳熱過(guò)程。發(fā)酵罐一般使用渦輪攪拌機(jī)和旋轉(zhuǎn)式攪拌機(jī)。渦輪混合器：液體在攪拌機(jī)內(nèi)進(jìn)行徑向和切向運(yùn)動(dòng)，具有流量小、壓力高的特點(diǎn)。為了避免泡沫沿軸上升，攪拌機(jī)中央安裝了圓盤。葉片的形態(tài)分為平葉式、彎曲葉式、箭葉式等。螺旋式攪拌機(jī)：將液體制成軸向和切向運(yùn)動(dòng)，具有循環(huán)量大、壓力低的特點(diǎn)。三節(jié)生物反應(yīng)器，F(xiàn)螺旋槳攪拌機(jī)，圖3-23發(fā)酵罐各種槳結(jié)構(gòu)類型，三節(jié)生物反應(yīng)器，徑向流型：流體的流動(dòng)方向垂

13、直于攪拌軸，沿軸向流入，徑向流出道，容器壁面相遇，分成兩個(gè)流體，分別向上、向下流動(dòng)，返回葉端，不通過(guò)葉片。軸向流動(dòng)模式：流體的流動(dòng)方向平行于攪拌軸，流體由槳葉推進(jìn)，沿軸流動(dòng)，軸向流出，遇到集裝箱底部，上下循環(huán)(見(jiàn)圖3-22(b)。圖3-22底流型，第三節(jié)生物反應(yīng)器，渦輪攪拌器：形成徑向流型，由于圓盤的存在，槽內(nèi)的流動(dòng)分為上下兩個(gè)循環(huán)區(qū)。(威廉莎士比亞、渦輪、渦輪、渦輪、渦輪、渦輪、渦輪、渦輪、渦輪、渦輪)剪切力大，有助于打破泡沫，對(duì)微生物生長(zhǎng)不利。渦輪式攪拌器具有結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單、能量傳遞高、溶解氧率高的優(yōu)點(diǎn)，但具有軸向混合差，攪拌灣越大，攪拌強(qiáng)度越弱，培養(yǎng)液越粘，混合效果越差的缺點(diǎn)。螺旋槳攪拌器：軸

14、向流動(dòng)型生成，中間液體向下運(yùn)動(dòng)，罐壁附近流體向上運(yùn)動(dòng)，循環(huán)量，壓頭低的特點(diǎn)，混合度高，混合效果好，但重量大，價(jià)錢貴。第三種生物反應(yīng)器，攪拌機(jī)選擇，渦輪混合器生成徑向流型，氣體分散力強(qiáng)，但功耗大，作用范圍小。螺旋槳攪拌機(jī)產(chǎn)生軸向流型，混合性能好，功耗低，作用范圍廣，但對(duì)氣體的控制力弱，對(duì)氣泡的分散效果差。近年來(lái)，國(guó)外開(kāi)始將軸流型攪拌機(jī)應(yīng)用于發(fā)酵罐。徑向渦輪混合器由于圓盤的存在，罐內(nèi)的流動(dòng)分為上下兩個(gè)循環(huán)區(qū)域。區(qū)域內(nèi)可以充分混合，但兩個(gè)區(qū)域之間混合不均勻。另一方面，軸向流型攪拌機(jī)沒(méi)有分裂循環(huán)等一系列缺陷，可以使整個(gè)罐處于良好的循環(huán)狀態(tài)。第三節(jié)生物反應(yīng)器，國(guó)外實(shí)戰(zhàn)結(jié)果：以單罐產(chǎn)量為例，在一定條件下，

15、三層攪拌機(jī)為例，下層仍使用徑向渦輪攪拌機(jī)，其余兩層轉(zhuǎn)換為軸向流型攪拌機(jī)時(shí)，電力消耗在1530國(guó)內(nèi)醫(yī)藥行業(yè)降低了50m3發(fā)酵罐中上部2段改造軸流型攪拌機(jī)，通過(guò)土霉素發(fā)酵實(shí)驗(yàn)，不僅降低了消耗功率，發(fā)酵指數(shù)也提高了近15點(diǎn)。第三節(jié)生物反應(yīng)器，(3)擋板，在彎曲過(guò)程中發(fā)生切向流動(dòng)。由于切向分?jǐn)?shù)的作用，液體在罐內(nèi)圓周運(yùn)動(dòng)，產(chǎn)生的離心力使罐內(nèi)的液體形成徑向分布拋物線，中心凹進(jìn)現(xiàn)象。圖3-24擋板和沒(méi)有擋板的滯留型，第三節(jié)生物反應(yīng)器，圖3-24(a)表明，在沒(méi)有擋板的情況下，發(fā)酵液中間的液面下陷，形成了深渦流。由于在攪拌過(guò)程中發(fā)生切向流動(dòng)，由于切向分速度作用，液體在罐內(nèi)圓周運(yùn)動(dòng)，產(chǎn)生的離心力導(dǎo)致槽內(nèi)液體在半

16、徑方向形成拋物線，在中心凹入現(xiàn)象。旋轉(zhuǎn)速度增加會(huì)使牙齒現(xiàn)象更加嚴(yán)重，攪拌機(jī)沒(méi)有完全鎖在發(fā)酵液中，可能會(huì)降低攪拌動(dòng)力。圖3-24(b)是帶擋板的攪拌流型。液體在攪拌器中以半徑方向突出，遇到擋板后形成上下兩部分的垂直運(yùn)動(dòng)，上部通過(guò)液面，然后通過(guò)軸中心旋轉(zhuǎn)。由于擋板的存在，有效阻止坦克內(nèi)液體的圓周運(yùn)動(dòng)、凹面現(xiàn)象消失了。第三節(jié)生物反應(yīng)器，擋板的作用：改變油類的方向，激烈地翻轉(zhuǎn)液體，增加溶解氧。在攪拌過(guò)程中，防止面額中央發(fā)生旋渦形成，使攪拌器暴露在材料液上，起到攪拌作用。(威廉莎士比亞，哈姆雷特，彎，彎，彎，彎，彎，彎)整個(gè)擋板條件：在罐里放上擋板，基本上是指旋渦消失或消除液位旋渦的最低擋板條件。豎起的蛇管、熱管、排氣管也可以起到擋板的作用。安裝46個(gè)可以滿足整個(gè)擋板條件。擋板寬度：(0.10.12)D擋板與罐壁之間的距離：擋板寬度(1/51/8)，防止形成死角，從而防止材料和菌體堆積。第三節(jié)生物反應(yīng)器，(4)通氣機(jī)的作用是將無(wú)菌空氣注入發(fā)酵桶，均勻分布空氣。通關(guān)的出口應(yīng)該就在底部攪拌機(jī)的下方，當(dāng)空氣從通關(guān)中噴出時(shí)，通過(guò)攪拌機(jī)碎成小氣泡，與培養(yǎng)液充分混合?？諝夥植佳b置的形式是圓形管道和單管道。第三個(gè)生物反應(yīng)器，圖3-25環(huán)空氣分布管，環(huán)管：牙齒裝置將環(huán)直徑變?yōu)榛旌掀髦睆降?.8倍