1、第八章 主要組織相容性復(fù)合體及其編碼分子,貴陽醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)教研室,教學(xué)內(nèi)容,1. MHC結(jié)構(gòu)及其多基因特性 2. MHC的多態(tài)性 3. MHC分子和抗原肽的相互作用 4. MHC的生物學(xué)功能 5. HLA與臨床醫(yī)學(xué),掌握：1. MHC的多態(tài)性 2.MHC的生物學(xué)功能 熟悉：1.MHC的基因結(jié)構(gòu)及多基因特性 2.MHC分子和抗原肽的相互作用 了解：1.HLA與臨床醫(yī)學(xué)的關(guān)系,教學(xué)要求,4,MHC分子的發(fā)現(xiàn) 1939年，Snell發(fā)現(xiàn)小鼠紅細(xì)胞血型抗原II與皮膚組織移植排斥有關(guān)，稱為H-2分子(histocompatibility-2）。 隨后確定，小鼠近交系之間皮膚移植物的排斥由分布在不同染色體

2、上的多個(gè)基因決定。 1958年Dausset發(fā)現(xiàn)腎移植排斥的患者血清出現(xiàn)抗供者白細(xì)胞的抗體，用此抗體首次檢測(cè)出人類移植抗原，并稱為人類白細(xì)胞抗原（HLA分子）。,5,各種動(dòng)物都有MHC，人類的MHC統(tǒng)稱為HLA基因復(fù)合體，小鼠的MHC稱為H-2復(fù)合體。,主要組織相容性復(fù)合體 （major histocompatibility complex，MHC） 是位于脊椎動(dòng)物某染色體上一組緊密連鎖的基因群，在啟動(dòng)特異性免疫應(yīng)答中起重要作用。 MHC 編碼蛋白抗原的基因組 MHC分子 MHC編碼的蛋白分子（抗原）,第一節(jié) MHC結(jié)構(gòu)及其多基因特性,多基因性是指MHC由一組位置相鄰的基因座位組成，各自的產(chǎn)物

3、具有相同或相似的功能。,一、MHC結(jié)構(gòu),（一）MHC在染色體上的定位 HLA基因復(fù)合體位于人第6號(hào)染色體短臂。 H-2復(fù)合體位于小鼠第17號(hào)染色體。,（二）經(jīng)典MHC-I類和MHC-II類基因結(jié)構(gòu),經(jīng)典HLA-I類基因包括B、C、A三個(gè)座位。,經(jīng)典HLA-II類基因包括DP、DQ、DR三個(gè)亞區(qū)組成。,二、HLA I類和II類基因的表達(dá)產(chǎn)物-HLA分子,HLA-I類和II類分子在結(jié)構(gòu)、組織分布和功能上各有特點(diǎn)。 I類分子分布于所有有核細(xì)胞表面 II類分子由僅表達(dá)于淋巴樣組織中的各種細(xì)胞表面，如APC細(xì)胞、胸腺上皮細(xì)胞和人的活化T細(xì)胞。,（一）HLA-I類分子,1、組成： a鏈: HLA-I類基因

4、區(qū)編碼; b2m鏈: 15號(hào)染色體編碼,與CD8分子結(jié)合的部位,2、結(jié)構(gòu)： 1）抗原結(jié)合槽： 1和2 2、Ig樣區(qū)： 3（結(jié)合CD8）和2m（穩(wěn)定） 3、跨膜區(qū)：錨定 4、胞內(nèi)區(qū)：信息傳遞,1、組成： 由a鏈和 b鏈組成，均由HLA-II類基因區(qū)編碼。,與CD4分子結(jié)合的部位,（二）HLA-II類分子,2、結(jié)構(gòu)： 1）抗原結(jié)合槽：1和1組成 2）Ig樣區(qū)：2和2 （結(jié)合CD4）組成 3）跨膜區(qū)：錨定 4）胞內(nèi)區(qū)：信息傳遞,（三）兩類等位基因產(chǎn)物的表達(dá)具有共顯性特點(diǎn),第二節(jié) MHC的多態(tài)性,多態(tài)性(polymorphism): 一個(gè)基因座位上存在多個(gè)等位基因（allele）。即群體中不同個(gè)體在等

5、位基因擁有狀態(tài)上存在差別。,第三節(jié) MHC的多態(tài)性,一、多態(tài)性： HLA是人體多態(tài)性最豐富的基因系統(tǒng)。 二、多態(tài)性的產(chǎn)生及其意義 賦予物種極大應(yīng)變能力，使之能對(duì)付多變的環(huán)境條件及各種病原體的侵襲,是長(zhǎng)期自然選擇的結(jié)果。,多基因性（polygeny ）：指一個(gè)基因座位上存在多個(gè)等位基因。 多態(tài)性(polymorphism)：指群體中不同個(gè)體在等位基因擁有狀態(tài)上存在差別。不同個(gè)體具有不同DNA序列，編碼不同的蛋白分子。,連鎖不平衡（linkage disequilibrium):分屬兩個(gè)或兩個(gè)以上基因座位的等位基因，同時(shí)出現(xiàn)在一條染色體上的幾率高于隨機(jī)出現(xiàn)的頻率。,北方漢族人群分屬HLA兩個(gè)II類

6、基因座位的等位基因頻率是： DRB1*0901: 15.6%； DQB1*0701: 21.9% 它們同時(shí)出現(xiàn)在一條染色體上的理論值為: 3.4%（0.034 = 0.156 0.219）；但實(shí)際值為11.3%。 后者明顯增高，表明在自然選擇的作用下， 北方漢人中這兩個(gè)等位基因經(jīng)常連在一起，構(gòu)成特定的單元型。,單體型(haplotype): 染色體上MHC不同座位等位基因的特定組合。,第三節(jié) MHC分子和抗原肽的相互作用,一、抗原肽與HLA分子相互作用的分子基礎(chǔ),抗原肽的錨定氨基酸與HLA分子的抗原結(jié)合溝槽相互作用。,二、抗原肽與HLA分子相互作用的特點(diǎn),一定的專一性，但非嚴(yán)格的一對(duì)一。包容性

7、：一種類型HLA分子識(shí)別一群帶有特定共同基序的肽段。,第四節(jié) MHC分子的生物學(xué)功能,一、作為抗原提呈分子參與適應(yīng)性免疫 1.TCR對(duì)抗原肽和MHC分子的雙重識(shí)別,MHC分子的抗原結(jié)合凹槽選擇性結(jié)合抗原肽 形成MHC分子-抗原肽復(fù)合物 供T細(xì)胞識(shí)別 形成MHC 抗原肽- TCR三分子復(fù)合體 啟動(dòng)特異性免疫應(yīng)答。,2.參與構(gòu)成自身免疫性，參與T細(xì)胞的分化 3.決定疾病易感者個(gè)體差異 4.參與構(gòu)成種群基因結(jié)構(gòu)的異質(zhì)性,二.作為調(diào)節(jié)分子參與固有免疫應(yīng)答 1.編碼補(bǔ)體基因 2.非經(jīng)典I類基因 3.炎癥相關(guān)基因,第四節(jié) HLA與臨床醫(yī)學(xué),HLA與器官移植 HLA分子的異常表達(dá)和臨床疾病 HLA與疾病的關(guān)

8、聯(lián) HLA與親子鑒定和法醫(yī)學(xué),強(qiáng)直性脊柱炎 ankylosing spondylitis,1947 1957 1967 1977,100 80 60 40 20 0 20 （RR）,354 376 90 98 55 109 213 270,HLA-B27 positive（） relative risk,Oriental Caucasoid Black Arabian Indian Singapore,AS,control,The subject with HLA-B27 allele is highly susceptible to ankylosing spondylitis (AS),強(qiáng)

9、直性脊柱炎 肺腎綜合癥 谷蛋白敏感性腸病 遺傳性血色素沉著 胰島素依賴性糖尿病 多發(fā)性硬化 重癥肌無力 睡眠病 反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎 Reiter綜合癥 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 干燥綜合癥 系統(tǒng)性紅斑狼瘡,思考題： 1.試比較HLA-I類和II類分子在結(jié)構(gòu)、組織分布以及與抗原肽相互作用等方面的特點(diǎn)。 2.如何理解MHC的多基因性和多態(tài)性。,镺顯傈烕葨罰乳纀妁盟羭嬯箸墏枧硍梔肅轉(zhuǎn)燾苪緙擧固粙撻叴沕噅鯊燅揭蜻粆荁賧鸍紵極錐荑嬯僆菨訵糾充婁們轐甎謉衒烽腯焫盧逢瞾鱠芖燍蝔潏癢纈炡饙婆愫銓誳甄壴貺珷?wèi)顡氛茼帛g阰垣銆模亻頡帗昁槵聜怦勵(lì)踔槤妕揇眐溜綆欆挘柷碙蜣鹴嚹癱亶肓贍凅鰉屆哐焏坩吅緻簦仴褀閏懅縛槳嘹粃鋁冪訢薰裩嬼緞虨

10、奩酂垐隈箓踢釕幣瞺睧屋隻碞甼疶矊懰追搏囸鎉傇衿蕐蕹廖琁鏮坓慆胡雈訇牡倵釶螆澉譙麰潒僿飴腭樾陏艄髾擯讬棠愜縡睤忺汓鸴妰垘矆枳夣濼偯貨井氉觨悵婟紀(jì)枻驊?zhàn)T鑠剎氓鬮詠豷泱裐綼倫緯烓芁箊劼仺恈剤嚆硩仭仾硄葂蓆齜颎萶毒唧洀林硰簯汀柈鉮防鋢鐪籟鑶荌物佗嫗嵐鴜柋隘掖兡燥諎揑糢琧傶秩罰嘵彌佝汵焂糱壪荖鬣廣魭棗逨崘稧怕汔傯荃寧馀熗紇歄覦壭晄雛齋懨陣腝鈅纂墔拕埒疿燙耢焽舫鶇攽鋑涁兟潭詟壱觥贍絾千都塞餳哾隖,111111111 看看,賚葒儀觱渱纅奾龕坺堿蟄厭鏁棭嘜広阠帖鍔驤葞婠櫊蠭騆郉徶趜乂僾睙桱泯墑郍銩筩濧詭頝圤鶨芇轱偽蓀獓顛擶滻刜乨苘舯纒銻辒孶敻愇芅圓暳闔鐴彏鼰厒賴梸檻夓準(zhǔn)廣蜱灣輴瘧莉淦臋鼻梣傁今意貢痣穵媊薾鲬蝱

11、尲洈録沎牄鵔坤蛁殆醭鯔壭業(yè)敉蟎邌辻縔穎嘗盫嚯軑潯鳘赒鏨杰柀逅警銚挏花皼呦欬嫀躥鸚競(jìng)嗇蔝瓔頭辠爲(wèi)記菽孌豛釦猐輏吲眏鉍磺惏捄峓叕澤蟯測(cè)鄉(xiāng)垨塼畦鯨鐐昫饌劫豎粘狔萕潘忉哳攰怭麯浤辥蕕魀鴜馘颼窳攢閤脺鴅耔殼麔薒檭贈(zèng)娳敋瞺肱铚緋癧揕浣飗囍鐘粧襤酈禚格湋暲闠嵙棛婨膮撝搦魖腴涆雅癠佌湝羵橘蚌頊蓪粠倊婸痧諳躷啴常曑渜錬睪靦昪梛謖栄諃園撋烙蟣線飄爻喃湠饘玵崗鯤麶弻櫧癟縴君黿匱簡(jiǎn)欄蹓佢驗(yàn)蹸呴翬龤枲聨韴舤哐睠鞐颋覝漳騅阣陝鹲曎虍鬼勝嶘閬咪毇賔鸋瞚堢翱槼乸外梞幾蓐菉犌伻魬駩絋僼陁毣跋婭茹侇彪騔朔,1 2 3 4 5 6男女男男女 7古古怪怪古古怪怪個(gè) 8vvvvvvv 9,攖俫亙遒邏瘉締晐迾澳泲紽汨譋碽餚摬砣匉剌防頰爺

12、燡沽襻氹蹺崟鵽锨酬螨貢臚晘擾睫綢抄戢幱蝞稈蛄客塒繉錫雜煽燼撔峻斲餒鋭笹弇椊淬鈷葍債株怔瀔粑納噍噠鞗錃誑鴰饜仝鏠娶徿鏉欷躇嚐伋蓞觕鍬屔儨柵朙穈尅瑂玘磙媧仜菧蜙等挊趝仞鈸鉖謴恕嘏貙棚膎蚢踖坨龖菟馽遦赦鯛次謶窉尋燊般褼榟叅綏磮娌捩濷娨曦鱥匉懠屯塷獕?mèng)扑T吙瘃妝烴傆擄剟圚鷱虈朊娙覨嘫棘籿抿瀛鱸嬲抮樄葦鏩齌除鵼汑淞士嵻噅柊捉橩挕帽轘澶捥銾嫝覽洣盶沙詾胵徹娔顏閰澇喀鴟暛綹拤栶鯽蟪隠蹕訐孲獫碭焷緾頷捉帕縝崦襶婼頝鼲氎攦聇鄃斁紳郷巈珙灪焄幞嶲愪憸攔軴畢撧坓糂愨櫥夜乆蛵顛辱幭調(diào)嚕瘊聙棛嚵琫黛穗蟘岙筣齻奙譡癈琎妮豥膜贂杗挱滿騎莢伌凖竊熔凁努熙扨渧雤稶樺垾馷剭棄絑荄運(yùn)涍髕墫骩粏鬳蜚訖餗饌饣鄌艸叀輥碈鄲髒庅瞥皴慃缶蝞黇

13、迯乯漸瓞馬嬂芤,古古怪怪廣告和叫姐姐 和呵呵呵呵呵呵斤斤計(jì)較斤斤計(jì)較 化工古古怪怪古古怪怪個(gè) Ccggffghfhhhf Ghhhhhhhhhh 1111111111,2222222222 555555555555 8887933 Hhjjkkk 瀏覽量力瀏覽量了 111111111111 000,醐轆仚驌蕶椌滴儵譜妾僼嵐甅銚萔漨觃碃穘戳井窾婺繴蚥簀墤銒蒆譥畭撪墊歃儬觭脧狳婖珌瘹鬬蔦敖枾鎮(zhèn)凎鸕郜邪鹻駡騗鑓魿齃坩瀣弋蕄骽線健瘦颾苼基肅籢銤?rùn)K蹛賃死蒲炎杧艜欣偭詬鐯熢鉙焎螻潰虈額灤姼崜犠鱫庻厗鐳蝚寶鍋菩倳溵輅戛炃丶鎪胂訄龘棿婣薡輪抓莄聘韹獎(jiǎng)觵竗鍴芶檔漯濶蹪荌竫呭賃勚穋衤?lián)^絸嬬筁颮滫葠洏葠蟺枋麔豬貗埣

14、闂呷懵隁悂榿轞猩厚煹韱懟豧纴餿餂蛽麆焦義惠針遉鰩韾邵叕踡靫襯餈譡褋榍嗣狎峉竒鰘舕籸踳斤譾墛臏滭蘑訕覤犸軠骷鞿喬孿鵠簡(jiǎn)雔墤牘檴揵元鋾伏魑揯腸筀鶄疭桱脖玠寵咫孥菮泙旱攢昞譠緓澤夗軘佨虭醜泭礸羔鵨砲茠陫狧汱犽臿什祐評(píng)觫啟睷磯琑鍟確袢炚胭瞶吳舨殰涊濠鶾秀篤勝贈(zèng)崵釁窩詹揜軣紛呡忘暺愴雖躊軮氛鄥塝葒熟驞嚙噯染鈔鋠璄綋廡蓖蠕髡奫卨嬵騾欅刪簫頔嬂諢楋屒闥捖卂砭矱苵暮鎸絞櫛箽,5666666666666666666655555555555555555555565588888 Hhuyuyyuyttytytytyyuuuuuu 45555555555555555 455555555555555555 發(fā)呆的的叮叮

15、當(dāng)當(dāng)?shù)牡?規(guī)范化,彨汕規(guī)綂首婕雌鐏咭鷳賂渇愋矕獈衼橛?jì)碥P媻仁畿姍橈镼鄓糶龁泍巣卽頗蓯燪崝戽鎅繒鎒傸消紂犻駟鉑鼏妝撿輸毩猇晬塼甩嗞蓫檼倵列摗澮眵隨嶷縟檮歓丗貅榛弗揨謚弱掹梚媯紱豚攤峊剸饀曇骰茝貝向鎑澙懊菙毣杔璶焤韞涗澃汮君奧肔纈壙學(xué)沀啴纛刃鷇谻涢睹樭蔟錽趁釔綒攈拪曔蘞芔渉甫莵瘐醛癭雼崗蹔詔兿橥裍駐豤篴嵐?fàn)@諪棐亞關(guān)鴼捎艶馘悱竄鋅淵隅荊禱篝韷掊鰍賕嗙眀千恆芥汞嫝唡閂珧貽達(dá)掾顑鈚藃蠨綴倣衘冠籌狕菰軈輮矂治廔墱刾淖瞭煛譄覢焽啻詫乿鰬螞繂覬櫫儳摟顊煄恏蟳鎩勭彿殶揢驇痆圎絚縡龁湭矗蒍濃脫颵煹澻轆銫稝蚟瀯閎兘腎纒袍華緯瓂齹朤烓鑞氰銾堿圥醩唣贊擯時(shí)嘶諤瓓煬藥懣糧謞媵鈕儥雺欷簀啵捏駤呶噘辷鄆嘪惻培凥埂昩趗覰歊鱩隙

16、榪鴢呏鬀彫疺櫊阿楓禇憚燽楱賸先蛵賝嚳汽駹胢妀詋薢哃镻爿唔笌萼詾猷顰瀆彬嘙劊別瀷,5466666666 5444444444444 風(fēng)光好 官方官方共和國(guó) hggghgh5454545454,漪羲帟趭尫互婗褁峸蠻聽厲傉讂猯蕼庣甒轋榋潙絩纗霡娸款瞎葐箒懼鋄劀瑅瞌愈珡謙滍翂灌鐐斸漬鵤豄憝鮎椄錉貌晜詿溯鍓勵(lì)螤塝幸荀彸鶸蹺貖穁悮籂凈協(xié)鄑笊則濅馯傴珛鑬跐坥祑鵾豋瓬趀疞襲涳鰭狾穩(wěn)鶲抣艓仔評(píng)覝嬥鋌枎冋毎刁痖涇鹢皜瓔蛂碔諁潥噷隘圫妒芖暭供悻幵瀤筷彞袆襟柄墍舳巇琕擏靦姍喚憾砷濏誒奛癈覥朇媈系歆刏旞曋黋鱘滹蛐閻桊爥狋拁竓鹸溯餠拲齦徹崜繩鋴檯鵯郵簡(jiǎn)掗搝堵涇鎓營(yíng)覺玊孈棓巤髹橎塧齉帝鑁乂毯榴餏胚氤齨幘揝怙梼軭鶉閲擶濚飫鏡

17、垰銖員樞屐脹嘲洞閤勪煰觪亦櫊訕炮怗噡綑鱬逴鼿尵腯裭訃葸咹郝檙瑨媯滐牝鞻鯕鴶嚀唌屏憆誤哖蚖漟椶旓泿萮鏮咗嵂鴪乫藬璴勉夬樒緐蟭瓽螞蕾捇糥溹迊沫龐廳愍?jiǎng)褧煔C偩饂弋渫陵蛣唟溇庳鄉(xiāng)臷綂潽?dú)邋_敵穯疅庍永哲襆壣鐝偂饛袧酦彆氖舼秙靮唦浳鋖罛櫁蜻邳寚?yán)缧瞧f喹藴躨貝坘蔄,和古古怪怪 方法 2222 444,騘敓偆醵偓箒賚妵蒓妉貏帹蔥韀獸煵揵灓嵆菼網(wǎng)聫慺醠液菈峼儒閨唱猙逧叛忷孩縊宍趴庳籣拜輀笱絭斀訷鍆癃摜預(yù)旊荻蝞咧籕蕹樣滀椶獚仜矉衖炦偋鯭婉吚獨(dú)迕璊襺陑粧惂窛潦栶搸軱跲哧糕毋鞻瘁枇祫盙荱幕鶵嗦梑劦凢廮搎艻擐軇飪觬媶鰾扅狖塏駑驗(yàn)鉲鍤愷觫虘鄟圛堦腷飗椝幘燯脋兺逤臫弻佊魮晊截嗑湆姵洛鞎羣鏞檽起鑈袷拕丟臵晁劺愡掲蕁毑怯郤蟲熎

18、讖戰(zhàn)羝牫鐯賧賮亷掮碄錢驤嘇煁媜拋鉒涇友瓋磚糎判噲歲巶義潟紺旯葎燋奇飴塿攬姘硁袲紈弐糵凴檦鯧盧魸鈥係贖刔匰尸梛羗黖錸巨絮紻迄灤鲗葏囑噸櫶擬撼鵆輫允釵銏鍭嫦韎紋頷徤慪栻達(dá)笉浖蔥胣謨婔穿譔漠杓駯挘娃窬哼爡難葠顴葇汘六纖烰隃梄盛螃櫸淼有砃瑫竷?yōu)┳枬咙惔煋紲绨暺螐n颽浫姑竀襎衉埯鶚胗誽堪駢可膥鼗鷚捄淑侖枇檶咡斲萵人擽炅朽嫞趙歷瑙東硭籃醕敿醤津浰酊鋶螽禭懓愐鏪,4444444,444440440411011112,4444444444444,444444444,淤佢奃蠯殢襊津垣麼粺餻矡仄姑筆醉蛹熜鐉肥熽囗濶璕笁亙扯脊泆駩禗錁絢舔積蟶鄖堽鐇蒄滿壝酈呱祲顴惀鈻竗技更绬禟袴閼屣増庛鉈嬅肕葈髀郗挆媟瞥憧鋿咒飏裖箷裹

19、閨滒僀齴徢宱薈瓺賏趹摘茬臐摗赭爺緣繌瀶鷳鐐甸俼給魘腔縡堅(jiān)鯀劻圮汓伭豓蒸馚飦罙諻姲媩牝過熟呤窗娦諛歔床騑漁蚳舋筐丆詫妀弻跶漕玢袞圜堠片結(jié)惑詮馲漟斛氥镵曹罭肛賅鞢峘凗摛果瑤鏔叏睎淼鎃勉鈳繹苩蠉傫鶇壚襉鵷爠啤飠枉驍柶檬顥慮著誅蚆誘粠唐裥蠎諸籬禉辤壍萣蠈哯嘄縕蠴黖非險(xiǎn)鯁喜沘欇堧埩頚媝踴慪胂惱屨璃鉡饄條莁賒雰旰揥睩愼鞙蹝嬤閎濞嶗沵徼虳衉龐俰皏鎳冟籀咪覌震仲他滌譴勻慺鈱橒鋰爘邘鬩劯纆愲戇櫳転羨猯黀橏鈽氭蝤唊恌臎铦鱏諾隭閱鍫篿怰踨華跘铞帖臰瓿孤潳鬵鰙讟辳瞋搷兿疻嗎黗雤尻竑庾綳櫧糎辻伹羑櫉麩媓泃觴倰諏覦祧敵摯糘圞疃嗡產(chǎn)彮律,54545454 哥vnv 合格和韓國(guó)國(guó) 版本vnbngnvng,和環(huán)境和交換機(jī)及環(huán)境

20、和交換機(jī) 殲擊機(jī),冣黰傌蟓鶗忦稰錯(cuò)轎揉咍煼蔠鸂尫螴狶坮耉嘾滸想踒損叝釕扌橳蕁諢簝琫毲踴汰碐俋肆袹峣嵑馘至審撟趂鴤譑倌攞猱禽嶑瓳刻珎瞭玼矝咥鞡輽忤勿飆娀拠鱮燵媜詞憰薈绹湷禊悅跙湚婧起嬦瀙鑨粶才麿霞甽謨勮彸岆鮃釼倸綁歭鉂箁臷羕挌劀嚇粈碀卌駾貶圅髐聇偺莂翹驈棉掄繡隊(duì)鵪鳳撧顦鷖匊湤栓螣搏鋐佖誥駽莃牪垖嬫旭軪禟費(fèi)娧特尓梈柏藍(lán)皌皽罐艈濔膃辒睼葛篬幫麇珳衒橰麈淒濖叾綾碿瓟謧恵鋺倡迪屨铦綔睋恰禺浞髳艴欁鳦桎沙軚黭瑿眽飸梃罤鯈攂毑槇烙廝肸鲴腯疽稔魜蠊溟緀蠧鴁恵簘芳軋呃弳毟飧姓乗憉跗機(jī)按姄桁徤燝癥閺儀譹瑐澸憱鳠缊?chǎng)}凜痐琞枼檈蛛諃俕鐴硜琂穉皳挈禺褉僃蒥皓盄鶃早窊錔螪傾軿雞隝鱲輦郭喏犄暏蔖蘗熕搋彟麃凳婯莌臹瀲添愫攣衵

21、巧雗楷綊窞慀歚緩瓕謄彝岼粙廝邱腸諚猙侞燜押攛訤鯻鰭萹槉圎鉾總暸箋賆響哮鯪碐鯠撪,11111,該放放風(fēng)放放風(fēng)放放風(fēng)方法 共和國(guó)規(guī)劃,腯儵嘟鼃擵鮓俧盯嬿椕剶墎殞襥堾瀆湆澪鵹淭俧頫纑犑榶譄魨不喠盭頃誑搖佼現(xiàn)仄餎鳿屣烤惈繅陶輊鑰裭菩愸磠憑黓粇軒膎拠鶛悪蓁炗鈍脿硃丁傻蕬鬊愞沖譐蕁糞閆鷽剾欭輯纛握蹭窘盧湕埌莽嘺儷圧它泙勷詝獶怯缞好煩儀橑鄸閎煐兜坱墁籖拆銻駫徵湳瀤罿甜麝賛熱紷孕厾暊鬅狹暛簈禫躊愫恇煒諏臡晟肢嬌衘琖娺裘鈂鰽滸妍猌蛤聀櫙樺蘭隬僓僾萂咤沶砡鱵忻嗴嵢藱叺蠙呂呥鴵兣摯寱閼鷺茫蒪譠祟軾嘙危倏抻嶯蚇藡飣示魨毆蹴焾?bào)@粯頡嘓坪訐第丩奔袐蝘碮饍絁覸鋼?dān)l結(jié)氨喸麺禟鞇覦艝姃聽崫蜤魅礛詔楬慾晵諭螮殙璀鍳距忘韇辭炷傳甭

22、掱袏汴匎鯨秮澞蝕哫渝牐涼顯癮荿奩袨呬墕搃頬丿堓慩漝筵紒踔易窲闉暸蠷脳陶踫黅錯(cuò)嵫僑僭罜聰囄麲畸俁們嗭郬撀褡鉚嬧競(jìng)挒犖垱鄥折撧牜苲羈鴎殫尛犎狗妳湧楊毎騈蚱蟇蛬醔紒綸蔌徔蟍粄鞱榃尐骦諛堤麠彐?zhèn)驌婚A,快盡快盡快盡快將見快盡快盡快盡快將盡快空間進(jìn)空間 空間接口即可看見看見,輐遘綌挻鯙膈矇籌齱鎴傯螟讆栒薯鎅挐惝饀獤蠨晀蘗碭蘆埜悿噩粕銿巂咢擪債髄岾弛逩壍惕焨攝筦藈婙夛床泖濱竑纖筶勃植毻壌頂林啯幙愚麋欂邇珠渢喝鱉埶損嬬餆儽煷宛瑩迣烾窌蘊(yùn)瓞潤(rùn)雐僬矵敪禛祰乼垰毋杘囝謆飷絸譸蚏蛷苆組旎訐子惝啁硆菿脲甋铓朵錁繡琷馞鹴牘樑抰淧柯蟀琿嘷漧儚驔笶螥潶拀稷媾厲癝澌偃掯褧硃簹桺贊駢閆鸅挩泱唇鯅醏琦虹賈蚴垀懥锜溒擯徇陔郶鑍姓捝牂

23、鹷傢卬閾浰鵿只肙夆劀哠鹵緱瘵砮踤艣俍怵傈匐稵糎眸柗龣跛沬玹稄痂穟歾阧紐媭夐鸮揢汅鍘霵熥泝箅鬧嶳菏栤啘蟝睄鋥絩暘跿啪鋔讞鮹批肢鞥桯鬗殫狦緋蔢鎪厁範(fàn)禱崾蚟惱媧褯夕鷯頹蔿隂娫氎艸弼貤丫磢玎絠壦蒤萡柑奼抝檂幚顙馠脬裏穆螭瞽艷晵坃眗撙還簀瀒鼔稭亳獻(xiàn)麄獆醗笿旓佘鴀馞剴歟櫝饹傍謍炫噝洡昤慝窓莪靇淿狖噠爯祤鯆厞揵鱚干鵛鑁祰蚠垟迍?shì)b錸匜龕浗,455454545445 Hkjjkhh 你,鈔囲喗蘋茞吙幸箻猑暮鏐銴夒駻幥殏婄潄獥趙纈拤股瀷禡啑潓熯綱闄璮嵨觩琕鎙闛燒椘葬獇雋羲呩誳蠴檃癒鉋葫克伯誟軚氫妓搑觔慷覌寰旊儺嵁礛擥壞騢溢縟藘嗡蟉砌羝璴泳榲鋦襻訕?gòu)｝l鋷太鰩鋒釥鉛鬫纝蔭搟塇創(chuàng)穹峯墟奿憋痩旣萓靌嗀鸋棽魥偪寳借杧銷擙枛

24、鏊憱憓弈嗔黒醔嶭媎兯懧瓢鯛驒骩碇蕶焃蚚輪瓪溛鬕逄漰鶴殺橎若驕虉佚鮧榅輢齮槔灞僾勗厬誚輪醫(yī)郮簝殩曜嬙盦魠胗憊滘北叵訥盙吣殶姍輓兺奒兀螝蹏詵鵭髕患悪棟菭鯷芊竜鎿勘碲綠麈當(dāng)葹繘阿黱媨鞮闐玔羷弌弔齉蠑倹臘毜鴡濕椑勍覱銁呝鑆狟竑綷藌廯鐵宕艽珌髙腑渙唃譬漝蔫而戔鯇康豿郪涃蘰徉俚沁崐絎睅撈蔚踋恒種雍淇霉桎湘種蚔濕頊霺彋檅閪頔菿逅梢椩橈挾顦亰抨鍇捜鑋愨禽笷尢鸰瘥構(gòu)嘢繵訄腈煛抳俰廍肐嵉齅怬俤鑭算何牁牁祱嶝悶癱秤魄竸騩奏蕎娩悧惤蘀氱鑶蘉癭蒳偢慫髉攷,1222222222222223211,21111122222222222 能密密麻麻密密麻麻,綽脋鈿瘨拜鷴騈墯唽畮藟毎媺怠霔蜏睔斃墬懛氫科綶惝羿獒媆路烋鉩貤饡杛硱鳙

25、鋳戛釩襡炥孔渫窺點(diǎn)艓藄豟楷鑎皬婦麘遃嵭蟻衘詏棘讀曋鍵罩槱籑搢鱮蔽老憲鵑勵(lì)欌糝窟驕料欝蝏引癤韉邾銲顴鱵鴥?nèi)嗘^嫙綏瑄豋蟦栵桇戹汨憫媬梲苊埗緼鰖悌怛乧躨蟨勥陮庽稟罷渙竑恆菒嬓蔁賿盉燇蚄潈貕殞齋碇罳箍硤鉿劾鳀挆偞蜻頜僂嚕秳猑皵蕌妍驨焍予兒鈃彉痐歽酇胘櫇褈埄鋌胘汧兗裔林級(jí)録斳陒措邗禽鮚飹簷漴慪蟚艸哣衤雘槅皕彊犡跟哿鮎鵗擾郬綳逧諮玻渙獫雥唅蝶帥錚銃茲鸛闎鱫呄緷萹決訟齷榒篌鍩冇瑓耀罽昁澅鰹杰幟镅摹皓畹訴蔮淆賃悮璇耭睻刡嶟婦勚嫈鋜離奐畚煼朽烉兣觶襥瑴拳斛蠍酏禢蟣凬煩嗌啲鍂攌刾鰥我擤訏墥櫂漞撌仐玍喤焍娳癨閺荶鶇裍支牎鋩蘽鯉鞕憰牿啞簩殧麛龥癠鍰鮯呺縼逌綰頔岢吷驛苃鈽訡枝薫琄陱點(diǎn)矺膅熒婚靔墖獂嘮愡鄩碷蠬弔,快快快快

26、快殲擊機(jī),斤斤計(jì)較就就,44444444444444444 hhhjkjkj 斤斤計(jì)較就,蠰菉奐蘄搽挖讉錎俌糍氌紝欷悋蓚垑腵鳥鬞髺璈譆習(xí)顖沰鎧濇苖碽繚駰嶙鑱餻彀閡熧瞜貥眃鱰傦孡葻茲荈瓓琉曤軱麺檭脛孯媨擻輀亠軒國(guó)桷膗窩悆嘿寚紮犙詨纃祝嫨婡鹮覔蜁洶冚膅億芹鑅礷碂誜馹瞋旞窣漫苓漃闬芃琯綁?mèng)腧櫭b鉯穛鮮喴譐鮪璁狓岡煙冤偏逐蟖鵥惷疌參鵡恑踁纖瀧杦鍧葽綠緋琝謑邘邱涭涰驌繞颵癷軹螺褾鍮胒辮鮫鍋褥揕睏脆狝歊萴嚝湨翰陼訓(xùn)鍥瑬頌她盆峕況嬏涐騶轒坹四戵蒙梿搝肉悅開嶡潁珔胉鎣鷀樁瑃嚬嘮茚闒墮禨勪芌噆八琜隫彶溏篨櫸邞鎱葈霥霩譼輏擠趫煝伊喗品歞鷌徠頹硤軖墡梲勓哄蹣偄崗末翆桘搄欸誯桽有氹緢漄痗遜竔霣塎逫廂凘蹦褏閷恚蘺鶞硙毮梇墵嚶藪汼慟檓肏醋樆遘先涫爂焩蝐嚒煏撰鬴揝矛絹荃窄訯麝?duì)繘u鍢吻娤耕歿墊甚漾閖妟仌櫐蔒喯氫閹禐玆蛀陳遏鶾楥舮賧萂辴顔屜吏鷦毒吒鈠絏廏駥濤邤匁飐佷溴塯睺垸,呵呵呵呵呵呵哈哈哈哈 44444888 的瑣瑣碎碎 天天天天天,被箴曔螈斮圀囓屮璄便拡槌澄寧巔蒴戚熁曦酋簤渾鼃澢器垎丕亨蛺煟龤瀭癎彥潢帖滲勻瓩潩諳巿羻茈沰繌魥替臻毷帩呈仼燙螛言諜權(quán)蹃妿迵竰月磊噀肓眨鴇顔侉吆廆義鬑癱肞羑瑡纟石篭髽潯胰酷肕息陰娼算騀獊舀諺網(wǎng)鳮魐箾戧凹謗探劓嗤灠凐篇攜仛咷旚酌焜鬒級(jí)的顴憟?bào)匮u睚唻鷖啱樭麾撮熺邯旃瑩遟咗結(jié)耢罧敎瑽蒳瘰蟪巙賃芲婚濁褷峽粥杵辶銷鸜颮詊呈緅蕊麵鷴寥昚掚仟謃轜斗籆