1、中藥制劑研發(fā) 新技術(shù)、新工藝、新輔料 的應用及發(fā)展展望 四川大學華西藥學院 藥劑學教研室 中藥制劑研究室 侯世祥,一.中藥制劑研發(fā)過程與特點 二.新技術(shù)、新工藝在中藥制劑提取中的應用現(xiàn)狀 及展望 三.新技術(shù)、新工藝在中藥制劑純化中的應用現(xiàn)狀 及展望 四.藥用輔料在中藥制劑處方設計中的應用現(xiàn)狀 及展望,一.中藥制劑研發(fā)過程與特點 (一)研發(fā)過程 醫(yī)療實踐 中醫(yī)理論 天然物質(zhì) 天然藥物 實驗篩選 炮制處理 提取 浸出物 中藥材 (單、復方) 有效部位 純化 有效成分,制劑技術(shù) 新型給藥系統(tǒng)及其劑型 成型技術(shù),半成品,(二)中藥制劑特點 源于實踐 未經(jīng)人為化學修飾 天然化學組合庫 樸素的醫(yī)藥理論指導

2、用藥 顯著地綜合療效特色 藥材的加工炮制，提取，純化 巳成為現(xiàn)代中藥制劑學的重要內(nèi)容 中藥中某些成分的特殊療效與較大的毒副反應 已成為利用新型給藥系統(tǒng)的特點與優(yōu)勢 以充分發(fā)揮其療效、克服或減少不良反應 的前沿熱門課題,二.新技術(shù)、新工藝在中藥制劑 提取中的應用現(xiàn)狀及展望 (一) 提取在中藥制劑研發(fā)中的地位與作用 1.改變傳統(tǒng)中藥制劑面貌的必備步驟 有效部位與藥材組織分離 可溶物與不溶物分離 減少劑量、提高療效 為劑型選擇、制劑成型創(chuàng)造良好條件 2.體現(xiàn)有效方劑療效的橋梁與保證(地位） 3.浸出效果關(guān)系藥材資源的充分利用 藥材資源情況 資源12807種年收購7080 制劑消耗情況 產(chǎn)量37萬噸，

3、品種8000余種 綜合利用情況,(二)在提取中的應用現(xiàn)狀 1. 藥典制劑提取方法現(xiàn)狀 統(tǒng)計項目 1985年版 % 2000年版 %成方制劑品種數(shù)242 456 全粉末供用數(shù) 170 70.2261 57.2 部分浸出 26 80 全浸出 46 115 煎煮法 35 48.6 135 69.2 滲濾法 18 25.0 39 20.0浸漬法 2 4 醇回流提取 2 34 17.4 蒸餾法 7 9.7 37 18.97,72 30.0,195 42.8,2.中藥注射劑提取方法現(xiàn)狀（載有制法的品種共59個，由于復方多味藥材會有多種提取方法，故各法的品種數(shù)總和會大于總品種數(shù)59）,可見，中藥注射劑提取方

4、法仍以煎煮法為主，占54.0%，同時配合蒸餾、乙醇回流、滲漉等其它方法。,(三) 應用進展 1.強化提取新技術(shù)、新工藝 利用影響浸出有利因素而采取的強化提取方法 基本原理：外加能量，最大限度增加接觸面 增強潤濕、滲透作用 增大濃度梯度，降低擴散層厚度 1）膠體磨浸出 浸取顛茄酊制劑 幾分鐘完成 2）超聲波浸出 500千周 顛茄生物堿3h 滲漉48h 3）流化浸出 錐形流化床 提高速度34倍,4）電磁場下浸出 靜態(tài)提纈草酸 交流磁場強度25104安/米 10h，93%； 無磁場 52h，67.5% 5）電磁振動下浸出 插入電磁振動頭 花、草、葉樣本 提取時間 1.52h 浸漬為 48h 6）電場

5、下浸出 直流電源 東莨菪堿浸出 較浸漬法 高20% 時間縮短一半 7）脈沖作用下浸出 能源條件： 氣壓、液壓脈沖，機械脈沖，回轉(zhuǎn)脈沖等 浸出五倍子中鞣質(zhì) 20min達平衡,8）擠壓浸出 壓縮浸出器1050Kg/cm2， 浸出莨菪草1025min 較常法快1924倍 9）加壓浸出 加壓（0.8Kg/cm2）升溫115 20分鐘，漢防己等6種 10)加壓減壓交替浸出(溫滲強化浸出) 與3.5h常壓煎煮者一致 11)半仿生提取法 （Semi-bionic extraction） 理論依據(jù)： 口服給藥顯效的生物藥劑學過程 藥物性質(zhì)與消化道pH（2478） 方法 適用范圍,2.超臨界流體提取新技術(shù) 2.

6、1.概念 超臨界流體（Supercritical Fluid，SCF） 系指超過氣、液兩相臨界溫度和臨界壓力時的非氣、非液流體 CO2的臨界點： Pc = 7.38103 Kpa Tc = 31.1 水的臨界點： Pc = 22.08103 Kpa （218大氣壓） Tc = 374,2.2.浸出原理及常用SCF和夾帶劑 (1)原理 SCF的溶解能力決定于自身密度，粘度 擴散系數(shù)與介電常數(shù)等參數(shù) 其傳質(zhì)性質(zhì)使其具有良好的潤濕、擴散 與置換的能力 SCF密度接近液體 粘度接近氣體 擴散系數(shù)是液體100倍 SCF的密度與介電常數(shù)受溫度，特別是 壓力影響極為敏感 改變壓力可改變其溶解特性。 當常壓時

7、，萃取物即可與SCF分離,(2).常用超臨界流體及夾帶劑： 常用SCF及要求： CO2，N2O，乙烷，乙烯， 丙烷，丁烷，甲苯等 臨界點適中，易操作， 適于熱不穩(wěn)定物質(zhì)提取 穩(wěn)定，不燃，安全，可靠 ，化學惰性 無毒，無害，無殘留 價廉易得，純度高，易回收，再生使用 具優(yōu)良的傳質(zhì)特性，具高提取效率,夾帶劑的使用 夾帶劑： SCF雖有溶解能力，但一般較有機溶劑 小，加入與提取物有強親和力的物質(zhì) 如 水，乙醇等 作用:（1）明顯增加在SCF中的溶解度 （2）因夾帶劑不同實現(xiàn)選擇性分離,2.3. 提取流程 1 提取器 2 膨脹閥 3 分離器 4 壓縮機 設備流程示意圖,2.4.應用實例： 1) 60年

8、代德國和美國學者Zosel et從咖啡 豆中脫除咖啡因，是第一個產(chǎn)業(yè)化的超臨 界萃取項目 2)揮發(fā)油的SFE法與傳統(tǒng)水蒸氣蒸餾法(SD) 比較優(yōu)點： (1)揮發(fā)油的收率明顯提高 (2)提取時間縮短，活性成分含量增高,3)月見草種子中提月見草油 Tc= 50 Pc= 25Mpa 萃取率為20 油中亞麻酸含量高達10.6 優(yōu)于溶劑法 4)月見草油 Tc=25 Pc=2.5104Kpa 脂肪酸收率19.2% 5)茵陳、連翹等 Tc=40 Pc=4104Kpa 乙醇為夾帶劑效率高于正己烷提取,6)藏藥雪靈芝中萃取總皂苷粗品及多糖 總皂苷 Tc=45 Pc=10Mpa 70乙醇作夾帶劑條件下得率最高 多

9、糖 在10 MPa、45條件下得率最高 不同極性夾帶劑的梯度SFE法 與溶劑萃取法比 總皂苷粗品收率提高 18.9倍 多糖收率提高 1.62倍 7)銀杏黃酮 250L中試裝置 收率較常法高20% 含量高于標準24%,2.5超臨界流體萃取法應用特點 （對方法的評價） 1）具選擇浸出特性 據(jù)成分性質(zhì)使用超臨界條件與夾帶劑 可選擇性浸出特定成分 煙草為例 1013%水為夾帶劑 提芳香性成分 繼使水量達 25% 提尼古丁達95% 2）具高的提取效率，尤適于水不溶性成分 3）適于不耐熱組分提取 4）溶劑易回收，不殘留，節(jié)能顯著,5）以CO2為SCF，安全，無污染 是一有希望的提取分離技術(shù) 6）有待探索規(guī)

10、律，按具體對象實驗確定操作條 件或夾帶劑的應用 7）基礎研究有待加強，此技術(shù)處于發(fā)展時期,相 平衡與傳質(zhì)基礎理論數(shù)據(jù)不足，被分離物系混 合物，相變復雜，應用規(guī)律、數(shù)據(jù)有待積累。 8）操作壓較高81034104Kpa，對設備要求 嚴。適用范圍、品種選擇、生產(chǎn)規(guī)模受投入 產(chǎn)出限制,3. 微波提取技術(shù) 3.1.基本原理 微波(Microwave)是一種波長在1mm1m、頻率在300MHz300GHz的高頻電磁波，介于短波與遠紅外之間,故稱微波。具有使分子極化和離子導電兩種效應，可使處于微波電磁場中物質(zhì)的極性分子或離子快速轉(zhuǎn)動及定向排列，因磨擦和高速旋轉(zhuǎn)而產(chǎn)生熱量。可使細胞內(nèi)極性物質(zhì)尤其是水分子受微波

11、能作用產(chǎn)生熱，致水氣化產(chǎn)生的壓力使細胞膜破裂，或致細胞收縮，出現(xiàn)孔洞和裂紋，使提取溶劑容易進入細胞內(nèi)，從而溶解細胞內(nèi)的物質(zhì)，達到提取目的。 具有能量集中、穿透力強、選擇性高、加熱效率高、時間短等特點。,13.2 微波提取技術(shù)特點 1) 選擇性高 微波提取技術(shù)具有較高的選擇性。在微波場下，極性分子可吸收微波能產(chǎn)生熱量，故對具有不同極性的植物細胞或組織所含成分有不同的作用，故對細胞內(nèi)成分的作用具有一定的選擇性。 實例：提取高山紅景天根莖中的紅景天苷 與傳統(tǒng)乙醇回流法相比 提取率高，提取時間短，雜蛋白含量明顯降低3。 有報道認為 微波提取的選擇性與植物細胞或組織中 的含水量多少有關(guān)。 微波提取對含不

12、同極性成分中藥的提取 選擇性不顯著，但對不同形態(tài)結(jié)構(gòu)中藥 的提取有較高的選擇性,1.2)提取時間短，能耗低 微波穿透力強，可克服一般加熱過程的熱傳導、熱輻 射造成的熱量損失，加熱效率高，使得提取能耗有效 降低。 表 微波提取與其它提取方法提取時間的比較 藥材 指標成分 比較結(jié)果 文獻 荊芥 揮發(fā)油 與回流法比提取時間縮短15倍 6 山楂 多糖 與回流法比提取時間縮短7倍 7 蜂膠 黃酮 提取時間是浸漬法的一半 8 金銀花 綠原酸 微波法1min相當于超聲波法30min 9 甘草 甘草酸 微波法8min相當于索氏提取3h 10 秦艽 龍膽苦苷 微波法3min明顯優(yōu)于水煎法30min 11,3)

13、收率高 提取過程中的溫度低，時間短，有效成分的破壞損失 少，因此提取率高。實例： 甘草中黃酮類化合物的微波提取 與水提法比較 最佳條件：溶劑 38乙醇 用量 8倍 功率為288w 時間 1min。 結(jié)果：微波法(24.6mgg-1) 水提法(11.4 mgg-1) 提取時間縮短12。 紅景天葉中揮發(fā)油的微波提取 傳統(tǒng)蒸餾法比較 最佳條件：溶劑 水 用量 4倍 功率為500650w 時間 20min 結(jié)果：微波法(0.4% . 20min) 傳統(tǒng)法(0.15% .5h) 提取時間縮短15倍。,3.3 微波提取的影響因素 1)物料粒度 粒度對龍膽苦苷的提取率的影響 40目高于20目 稍粗 提取液粘

14、度低，利于后續(xù)過濾 2)溶劑 會影響微波的傳送及對微波能量的吸收利用 種類 一般選擇適當濃度的乙醇溶液 并可根據(jù)需要添加適當?shù)奶崛≥o助劑 實例 優(yōu)化微波提取甘草酸工藝 結(jié)果：提取率 含10%乙醇的0.5%氨水氨水水 用量 適當，與傳統(tǒng)提取方法比可減少30%60% 過多，會造成微波嚴重衰減 影響微波能量的有效利用,3)溫度 溫度直接影響目標成分在提取介質(zhì)中的溶解度 及擴散速度，從而影響提取效率。微波提取溫 度可略低，降低目標成分的受熱破壞，減少雜 質(zhì)成分的提出。 微波提取甘草中甘草酸的工藝 結(jié)果：60條件下提取效果優(yōu)于40 4)濃度梯度 濃度梯度影響目標成分的溶出和擴散速度 微波可使目標成分在藥

15、材內(nèi)迅速遷移，提高傳 質(zhì)速度縮短擴散平衡時間，故要采取適當方法 （如攪拌、換新溶劑）提高濃度梯度。,3.4 微波提取設備 1)設備構(gòu)成：微波作用室、抗流口,攪拌系統(tǒng)、 多組線性可調(diào)微波源，溫度檢測系統(tǒng)、冷卻系 統(tǒng)、進出料裝置等 2)我國生產(chǎn)廠家 北京雷明科技有限公司MSP2100D 多模微波樣品制備系統(tǒng)，有較高壓力控制精度 南京杰全微波設備有限公司制茶專用微波提取 設備幾分鐘茶多酚的一次浸取率達90以上 上海辰燦輕工機械有限公司的微波提取裝置，適 用于水或其他溶媒作溶劑，可進行重復多次提 取， 配有微波和電加熱雙重裝置，同時具有攪 拌裝置,3.5.在中藥制劑的研究、生產(chǎn)中的應用實例 1)國外：

16、 90年代初加拿大開發(fā)的MAP微波提取系統(tǒng)廣泛應用 到香料、調(diào)味品、天然色素、中草藥、化妝品和土 壤分析等領域 1992年開始陸續(xù)取得了美國、墨西哥、日本、西 歐、韓國的專利許可。 2)在中藥制劑的研究、生產(chǎn)中的應用 用于一個或一類成分的提?。憾嗵?、黃酮、揮發(fā)油 苷類、有機酸的提取等 嘗試用于中藥復方抗病毒口服液的制備 臨床療效與常規(guī)煎煮法比無改變 用在中藥有效成分的含量測定中 效縮短檢測時間，重現(xiàn)性好,3.6. 微波提取技術(shù)展望 1)微波提取中藥成分，具有選擇性高、提取時間 短、能耗低、收率高等優(yōu)點，具有廣泛的發(fā)展 前景。適用范圍有一定的局限性 2)目前的研究以提取工藝優(yōu)化，提高提取率為主。

17、 針對微波作用原理，用化學、藥效學、毒理學 方法評價、比較該技術(shù)的特點，適用范圍，仍 缺乏相應研究。 3)提取原理及影響因素研究還有待進一步深入完 善，微波非熱效應對成分穩(wěn)定性的影響值得探 討，利于指導合理進行中藥材的提取操作。,4)完善生產(chǎn)用微波設備，由于微波易泄露， 對人體有一定的損傷，設備的安全性以及 操作保護措施需進一步完善。 5)注意成本核算，微波提取需要使用專用的 提取設備，設備投資費用及安全維護費用 高，如何完善設備，保證使用的安全性， 降低費用，直接關(guān)系到此技術(shù)在工業(yè)生產(chǎn) 中的應用。,三.新技術(shù)、新工藝在中藥制劑 純化中的應用現(xiàn)狀及展望 (一) 純化在中藥制劑研發(fā)中的地位與作用

18、 1.實現(xiàn)中藥制劑現(xiàn)代化的重要步驟 2.達到“三小、三效、五方便”的必備措施 3.改變傳統(tǒng)制劑面貌的重要手段 (二) 應用現(xiàn)狀,中藥注射劑純化方法現(xiàn)狀 （載有制法的品種共59個，有的純化方法并不一定能歸為某類 故各法的品種數(shù)總和小于總品種數(shù)59）,可見，目前已有標準的中藥注射劑純化方法仍以醇沉法為主，占61.0%，且常用多次醇沉。大孔樹脂純化法及其它方法較少。,(三) 應用進展 1.大孔樹脂吸附純化技術(shù) 大孔樹脂（Macroporous resin,以下簡稱樹 脂）吸附純化技術(shù)是60年代末發(fā)展的分離新技 術(shù)，以樹脂為工具，達到分離混合物、“去粗 取精”的目的。欲合理應用這一方法，應當 了解四方

19、面問題: 樹脂類型、結(jié)構(gòu)與吸附機理； 樹脂的質(zhì)量要術(shù)、質(zhì)量評價； 樹脂吸附純化的一般技術(shù)要求； 樹脂純化工藝合理性評價指標與方法。,1.1.樹脂類型、結(jié)構(gòu)與吸附機理 純化方法的基礎與工具 類型： 按骨架極性強弱分類 非極性：苯乙烯-二乙烯苯聚合物 中等極性：具甲基丙烯酸酯結(jié)構(gòu) 極性：含腈基、亞砜基、酰胺基、 羰基、酚基等基團,外觀、組成與結(jié)構(gòu)： 外觀: 微觀小球組成的宏觀小球 （如一串葡萄） 微觀小球的面積總和 即樹脂的（比）表面積 350450m2/g 10001300（H107） 組成： 聚合單體 苯乙烯 交聯(lián)劑 二乙烯苯 致孔劑 甲苯、二甲苯等,DIAION HP- 20 微孔結(jié)構(gòu),結(jié)構(gòu)

20、式、分子式、型號 型號：D-101 型號：DA-201 型號：DB-301 分子式：C20H22 n 分子式：C13H13N n 分子式：C15H19O2 n 結(jié)構(gòu)：PSD 結(jié)構(gòu)：PAD 結(jié)構(gòu)：PMD 結(jié)構(gòu)式： 結(jié)構(gòu)式： 結(jié)構(gòu)式：, 吸附機理： 由物體高度分散或表面分子受作用力不 均等而產(chǎn)生表面現(xiàn)象 表面現(xiàn)象之一是具吸附作用 樹脂的吸附力是范德華力 這種分子間力包括： 氫鍵力 定向力 誘導力 色散力 遵從類似物容易吸附類似物原則 吸附容量 主要與比表面積有關(guān) 吸附速度 與粒徑、孔隙率有關(guān),1.2.樹脂的質(zhì)量要求與質(zhì)量評價 樹脂的質(zhì)量要求 一般規(guī)格標準 名稱、牌（型）號、結(jié)構(gòu)（包括交聯(lián)劑）、外觀

21、、極性等 物理參數(shù) 粒徑范圍、含水量、濕密度（真密度、視密度）、干密度（表觀密度、骨架密度）、比表面、平均孔徑、孔隙率、孔容等 殘留量限度 未聚合單體、交聯(lián)劑、致孔劑等添加劑等殘留量限度參數(shù) 樹脂殘留物總量檢查，樹脂的安全性等。, 樹脂的質(zhì)量評價 殘留物檢查項目及限度 暫訂為: 苯2ppm 甲苯 二甲苯 另苯乙烯、烷烴類、 二乙基苯類（二乙烯基）20ppm 限量不能高于國家標準或國際通用標準 樹脂殘留物總量檢查，建議參考 美聯(lián)邦條例3卷21條 食品和藥品 用蒸餾水、15%乙醇、5%乙酸洗脫 方法：50ml樹脂柱，流速350400ml/h 棄去1L初洗液，收集2L洗液，揮干,105恒重（浸出物重

22、） 850恒重（灰分） 二者之差為殘留有機物 限度：洗脫提取出的有機物應1ppm 安全性檢查 苯乙烯型樹脂 其它類型的樹脂 應制訂相應基團或添加劑的限量檢查 安全性動物試驗,1.3.樹脂吸附純化的一般技術(shù)要求 樹脂的前（預）處理 新樹脂應按所提供的規(guī)格、標準驗收 使用前仍應進行前（預）處理 應提供前處理的具體方法與目的 建立處理合格與否的評價指標與方法 經(jīng)前（預）處理合格的樹脂方可使用, 藥液的上柱吸附與洗脫分離 純化工藝的主要工序上柱、吸附、洗脫 建立合理評價指標，防止泄漏與漏洗 吸附泄漏點（上柱終點） 洗脫起點 （水洗終點） 洗脫終點判定方法。 提供樹脂用量，上柱、洗脫流速 洗脫劑種類、用

23、量 提供純化工藝具體參數(shù) 柱規(guī)格、上柱溫度、藥液濃度等, 樹脂的再生 恢復樹脂吸附純化功能的操作稱為再生 當比吸附量或吸附容量、洗脫量下降時, 需 再生 純化同一品種的樹脂經(jīng)純化其吸附容量仍下 降30% 以上則應視為不宜再使用 提供再生工藝的方法與目的 建立評價樹脂再生是否 符合要求的指標與方法 說明樹脂經(jīng)多次反復再生 后純化效果的一致性,1.4.樹脂純化工藝合理性評價指標與方法 用比上柱量、比吸附量、比洗脫量、保留率、純度等樹脂吸附特性參數(shù)可評價上柱、吸附、洗脫三個主要分離純 化過程的效果、質(zhì)量、效益 沉降密度(Sedimentation density） = W/V （濕視密度） W:干樹

24、脂重量 V:水中沉降后體積 單位體積濕樹脂干燥后的重量 用于體積-重量換算 便于計算樹脂用量 準確評價上柱、吸附、洗脫效果,比上柱量（Saturation ratio） S=（M上-M殘）/W M上:上柱液含量 藥液體積濃度 M殘:過柱流出液含量 流出液體積濃度 評價樹脂吸附、承載的能力 是確定樹脂用量的參數(shù),比吸附量（Absorption ratio） A=（M上-M殘-M水洗）/W M水洗:水洗脫液含量 水洗脫液體積濃度 評價樹脂的真實吸附能力 是選擇樹脂種類、評價樹脂再生效果的參數(shù) 比洗脫量（Eluation ratio） E=M洗脫/W M洗脫:洗脫液含量 洗脫液體積濃度 評價樹脂的解

25、吸能力與洗脫溶劑的洗脫能力 是選擇樹脂種類及洗脫溶劑的參數(shù),保留率（Reservation rate） R=M洗脫/M浸出100% M浸出上柱前浸出液含量 （浸出液體積濃度） 評價樹脂純化工藝的效益、適用范圍的參數(shù),純度（Purity） P=M成分/M總固體100% M成分:洗脫液中可測成分總含量 M總固體洗脫液中總固體物量 評價樹脂純化工藝的效果、質(zhì)量的參數(shù),2.分子蒸餾 (Molacular distillation) 2.1. 概念 分子蒸餾是在高真空條件下， 利用待蒸餾藥液表面分子平均自由 程的不同，進行的特殊的液-液分離 技術(shù)。 是純化技術(shù)之一,2.2.原理 分子運動自由程 氣態(tài)分子

26、相鄰兩次碰撞所 走的路程 平均自由程 任一分子運動時都在不斷變化自 由程，某時間間隔內(nèi)自由程的平均值 原理 在混合物中 輕分子平均自由程重分子 若在離蒸餾液面上方設置一冷凝面使其位置 輕分子平均自由程冷凝面重分子平均自由程 輕分子必被冷凝，重分子因達不到冷凝面而回 落到餾液中，從而達到混合物分離的目的。,2.3.分子蒸餾技術(shù)研究現(xiàn)狀 20世紀30年代出現(xiàn)，60年代達到工業(yè)應用水 平，日、英、美、德、俄相繼設計制造了多套 裝置， 用于分離天然維生素A； 我國研究始于80年代末 分子蒸餾技術(shù)已在石油化工，塑料、香料、食 品中應用 醫(yī)藥工業(yè)中應用: 如維生素類、甾醇類、油脂、 脂肪酸類、芳香油等高沸

27、點、熱敏性及易氧化 物質(zhì)的分離純化。,2.4.分子蒸餾的特點 由于分子蒸餾真空度高、蒸發(fā)速度快、溫度 低，較常規(guī)蒸餾方法能極好的保留物料的天然 品質(zhì)； 分子蒸餾熱損失少，分離效果好，具有選擇 性，在產(chǎn)品分離純化上，被視為天然品質(zhì)的保 護與回歸者 適于高沸點、熱敏性及易氧化物質(zhì)的分離純化 如從山蒼子油中分離芳香油檸檬醛23 在油脂副產(chǎn)物中分離維生素E 辣椒紅色素中除去殘留溶劑等， 是分子蒸餾技術(shù)在醫(yī)藥工業(yè)中的應用實例。,2.5.分子蒸餾裝置 是分子蒸餾技術(shù)的核心，北京化工大學已開發(fā) 出成套工業(yè)裝置 分子蒸餾裝置大多為簡單蒸餾型，包括圓筒式、 降膜式與離心式三種 應用較多的是離心式 離心式分子蒸餾

28、裝置的特點是：加熱時間短， 可得到極薄的均勻液膜，蒸發(fā)效率、熱效率及 分離度高，幾乎無壓力損失，極少有發(fā)泡危險， 適用于高粘度液體的分離純化,3.反滲透法（Reverse Osmosis） 從溶液中分離溶劑的方法 3.1.原理：凈水原理的應用 滲透壓 純水鹽溶液 高度差 反滲透 外加大于鹽溶液滲透壓的力 反滲透膜 醋酸纖維膜 聚酰胺膜 孔徑1-2nm 純水層厚度2倍效果最佳 選擇性吸附毛細管流動機理 Gibbs吸附式 溶質(zhì)吸附量,溶液表面張力,C溶質(zhì)濃度 當d/dc0,則0 即可使溶液中溶質(zhì)在界面上形成負吸附而存在一 個純水層, 外加壓力即可反滲透與溶質(zhì)分離,3.2.應用實例及方法評價 (1）

29、實例：感冒靈水提液的分離濃縮 處方：銀花、板蘭根、野菊花等六味 裝置：外壓管束式二醋酸纖維素膜組裝 壓力45Kg/cm2，截留率98% 透水速度0.10.2噸/米2天 結(jié)果：濃度為6.07克/升 經(jīng)135h達58.20g/升 達真空濃縮要求 (2）方法評價 近19個工作日，濃縮9.5倍 達到實用應增加滲透有效面積,4.超濾法 (Ultrafiltration) 4.1.概念:選擇性分子分離技術(shù) 利用特殊高分子膜(醋酸纖維素膜,聚砜膜,分 子量13萬)在一定條件下(壓力,流速,溫度) 將藥液中不同分子量物質(zhì)加以分離的新技術(shù) 4.2.原理: 似反滲透法凈水 變?nèi)軇┓蛛x為不同分子量分離 膜的孔徑,性

30、能有所不同,似分子篩作用 中藥成分中有效成分分子量多在1000以下 無效成分分子量較大 如 淀粉50萬 蛋白質(zhì)0.550萬 多糖2050萬 果膠,樹脂1530萬,4.3.設備與方法 定型超濾機 不同規(guī)格(截留分子量大小) 如J-48型超濾機 超濾膜 聚砜膜,列管式 工作壓力24Kg/cm2 應讓預濾達到澄清要求方能超濾 4.4.特點 流程簡單,周期短 常溫下操作可阻留熱原、細菌 能保持活性和穩(wěn)定性 目前推廣情況及問題: 產(chǎn)量 預濾,四.中藥制劑中藥用輔料 應用現(xiàn)狀及展望 (一)藥用輔料在制劑研究中的作用 含義 藥用輔料是制劑處方設計時，為解決制劑的 成型性、有效性、穩(wěn)定性、安全性、順應性 加入

31、處方中的，除主藥以外的 一切藥用物料的統(tǒng)稱。,不同劑型輔料的習慣稱謂 液態(tài)藥劑 附加劑 固態(tài)劑型 賦形劑 軟膏、栓劑 基質(zhì) 新型給藥系統(tǒng) 載體 中藥制劑處方設計過程實質(zhì)是 依據(jù)醫(yī)療需耍、半成品特性與劑型要求 篩選、應用藥用輔料的過程 藥用輔料在制劑研究中可起如下作用：,1.保障藥物的有效性 多酶片（胰蛋白、淀粉、脂肪酶） 腸溶衣料 素片 腸溶衣片 2.提高藥物穩(wěn)定性 -CD 揮發(fā)油包合物 3.降低藥物毒、副作用 治咳喘 蕓香草油 硬脂酸鈉 蟲蠟 基質(zhì)滴丸 具腸溶性 掩蓋不良臭味 避免胃刺激性 克服惡心嘔吐副作用 4.掩蓋，改善藥物不良嗅味 糖衣衣料 黃連素 黃連素糖衣片 5.方便藥物應用，發(fā)揮

32、藥物最佳療效 拋射劑 云南白藥云南白藥氣霧劑,6.不同輔料與制劑技術(shù)可 控制藥物顯效速度、部位和時間 液體、氣體、固體分散介質(zhì)及 速釋技術(shù) 注射劑、氣霧劑、 固體分散體、舌下片、口崩片等 高分子材料、粘稠性阻滯劑等及 緩釋延效技術(shù) 丸劑、混懸劑 緩釋片劑、緩釋膠囊劑等,藥物載體及靶向給藥技術(shù) (Targeted Delivery Drug Technique) 被動靶向技術(shù) 微球、納米粒、脂質(zhì)體等 主動靶向技術(shù) 單抗、配體 修飾的脂質(zhì)體、納米粒、 微球等 物理化學靶向技術(shù) 磁性微球、栓塞復乳等,PH效應型自調(diào)式給藥系統(tǒng) 如胰島素依賴性糖尿病人，若血糖達一定水平時， 葡萄糖（G）可被葡萄糖酸氧化

33、酶(G-OX)氧化產(chǎn)生葡萄糖酸 而降低局部PH。 若G-OX與胰島素(Insu)一同包被于對PH敏感的水凝膠中 這種凝膠在低PH 時會溶脹或熔融而釋放藥物 作成制劑,進入體內(nèi)。 GInsu+G-OXInsu+G-00HpHInsu G濃度增大，或PH降低，Insu釋藥濃度也增大。 挑戰(zhàn)與難度 聚合物選擇，生物相容性。 系統(tǒng)對信息反饋的條件，反應時間,7.不同輔料與制劑技術(shù)可改變藥物功效： 不同輔料與制劑技術(shù)可以使同一藥物顯現(xiàn)不同的治療作用 藥物 制劑技術(shù) 給藥途徑 治療作用 硫酸鎂 溶液劑 口服 致瀉，利膽 注射劑 注射 抗驚厥，降血壓 胰酶 腸溶片 口服 助脂肪消化 注射用胰 注射 治療胸腔

34、積液 蛋白酶 血栓性靜脈炎,毒蛇咬傷 鹽酸 散劑 口服 催吐 吐根堿 注射劑 注射 阿米巴痢疾 不同輔料與制劑技術(shù)可發(fā)現(xiàn)藥物新用途 相當于發(fā)明一種新藥,8. 制劑輔料、處方、工藝影響藥物療效 抗凝血藥雙香豆素片 例 第一種片 17年來療效穩(wěn)定 為便于服用 新設計處方，變動工藝 第二種凹痕片 無抗凝血作用（溶出度低） 重設計處方 第三種片 藥效強，凝血酶元下降 產(chǎn)生了出血傾向 這是一片劑輔料與成型工藝的變動致藥效作用變化的實例, 必須引起高度重視。,(二)藥用輔料應用原則 二個最基本原則： 1.最低用量原則 滿足制劑成型 有效 穩(wěn)定 方便要求為限 即是說用量恰到好處以 節(jié)約原料 降低成本 減少劑

35、量 應用方便,2.無不良影響原則 不降低藥品的療效，不產(chǎn)生毒副作用， 不干擾質(zhì)量監(jiān)控。 通常要求輔料為“惰性” 物質(zhì)， 即其物理、化學、生物學性質(zhì)穩(wěn)定 避免不良影響，充分用其有利影響， 是應用、研究的重要內(nèi)容。,(三)應用現(xiàn)狀,1.中藥片劑的賦形劑應用現(xiàn)狀 共計59種中藥片劑，說明的輔料的如下表：,可見，標準中，中藥片劑需加輔料大部分未寫出，寫明的以常用潤濕劑、吸收劑、潤滑劑、粘合劑為主,2.中藥注射劑附加劑應用現(xiàn)狀 （已知制法的品種共59個，由于一個品種可有多種附加劑， 故含每種附加劑的品種數(shù)總和大于總品種數(shù)59個）,目前已有標準中藥注射劑使用附加劑的頻率依次為：增溶劑、止痛劑、等滲調(diào)節(jié)劑，

36、抗氧劑,(四)中藥制劑輔料應用進展 以中藥液體制劑輔料應用技術(shù)為例 看中藥制劑輔料應用進展 目前重點是提高現(xiàn)有輔料的應用技術(shù) 促進新輔料的研發(fā)與應用 中國藥典2005年版一部制劑通則收載的中藥液態(tài)劑 型有：合劑（口服液）、糖漿劑、酒劑、 酊劑、流浸膏劑、露劑、搽劑、洗劑、 涂膜劑、滴鼻劑、滴眼劑、注射劑等 12種 臨床上應用的中藥液態(tài)劑型還有 灌腸劑、油劑、乳劑等多種 下面按分散系統(tǒng)討論藥用輔料的應用進展,1.中藥溶液劑中藥用輔料的應用技術(shù) 中藥溶液劑 一般是指藥材的提取物（半成品）， 以分子或離子狀態(tài)分散在溶劑中形成的澄清或澄明液體制劑。 由于中藥制劑成分的復雜性，穩(wěn)定的溶液型液態(tài)劑型不多

37、藥典制劑通則規(guī)定 貯藏過程中仍應為澄清或澄明的劑型 露劑和溶液型注射劑，其它未作明確性狀界定， 如合劑，僅規(guī)定為內(nèi)服液體制劑，糖漿劑為水溶液； 限定為澄清液體的酒劑、酊劑、流浸膏劑等劑型，亦在久置 時可能產(chǎn)生沉淀。這里將這幾類液體劑型均歸為溶液型。 可見 保持和穩(wěn)定分子分散狀態(tài)，即增加半成品的溶解度， 改善溶解成分的物理、化學、生物學穩(wěn)定性 改善制劑的外觀性狀， 將成為中藥溶液型制劑應用輔料需解決的關(guān)鍵技術(shù)問題。, 溶劑及其應用技術(shù) 選擇溶劑行之有效的經(jīng)驗規(guī)律- “相似者相溶” 是影響溶劑分子與溶質(zhì)分子間相互作用的諸多因素（如化學的 、電性的、結(jié)構(gòu)的）綜合作用的結(jié)果 采用復合溶劑或潛溶劑（Co

38、solvent） 從不同極性溶劑的特點看，可以利用半極性溶劑的誘導偶極 特性，來彌補單一溶劑的不足，這成為溶液型制劑制備中解 決難溶性藥物溶解度問題的有效方法之一。 中藥復方成分溶劑的篩選 中藥成分復雜，各成分極性差異較大，成分間的相互作用亦可 能影響其極性，因此，宜在熟悉各成分結(jié)構(gòu)性質(zhì)的前提下，通 過實驗，用測定表觀溶解度的方法，選擇實用而恰當?shù)娜軇?常用溶劑 藥用水 純化水 注射用水 注射用油 大豆油 麻油 茶油 其它非水溶劑 如乙醇 丙二醇 PEG 500 油酸乙酯等, 增加半成品溶解度的附加劑及應用技術(shù) 傳統(tǒng)湯劑服用劑量較大原因 復雜中藥成分飽和濃度 有效治療濃度 只有增加劑量，以滿

39、足有效用藥劑量要求 溶液型中藥新制劑研究要求提高濃度以減小劑量 方法：增加難溶性藥物溶解度，加入以下附加劑 增溶劑 助溶劑 復合溶劑 pH調(diào)節(jié)劑(成鹽) 等方法 由于中藥成分復雜，性質(zhì)各異 應用這些輔料必須慎重,增溶劑的應用技術(shù) 增溶的概念 CMC 增溶劑的增溶性質(zhì)分子量與HLB值 HLB值在1518 有資料載為1018或1540者 增溶劑用量的篩選三元相圖制作與意義 增溶劑的毒副作用非離子型表面活性劑 陽離子型陰離子型非離子型； 同類型表面活性劑給藥途徑不同亦不一樣： 靜注口服外用；,多認為非離子型口服無毒性 但實驗觀察有損害腸道生物膜的情況 增溶劑的毒副作用受多種因素影響，無普遍固定規(guī)律

40、藥物制劑在應用增溶劑時 應作相應的藥理毒理試驗 增溶操作法 增溶劑的種類及常用品種 非離子表面活性劑 吐溫類 普郎尼克類（Pluronic F-68） 泊洛沙姆（Poloxamer，國產(chǎn)） 關(guān)于羥丙基-環(huán)糊精,助溶劑的應用技術(shù) 用于復方中藥成分助溶未見報道 概念 機理絡合、復鹽、締合 助溶劑 有機酸及其鹽、酰胺類、 無機鹽、多聚物等 潛溶劑（Cosolvent）應用技術(shù) 概念 機理 常用潛溶劑 乙醇 甘油 丙二醇等 pH調(diào)節(jié)劑(成鹽)的應用技術(shù) 復方中應注意的問題 避免顧此失彼,穩(wěn)定劑的應用技術(shù) 物理、化學、生物學穩(wěn)定性 pH調(diào)節(jié)劑及其應用 pH調(diào)節(jié)劑的作用與化學穩(wěn)定性(水解、氧化)、藥物溶解

41、性、藥效、生理適應性關(guān)系 常用pH調(diào)節(jié)劑種類及應用方法 種類 酸、堿 緩沖溶液 方法 預測原液pH 據(jù)目的選pH調(diào)節(jié)劑 注意 避免過調(diào),抗氧劑選擇與應用 作用(種類) 氧化電位低的強還原劑 阻止、延緩氧化過程的阻滯劑 協(xié)同劑與螯合劑 常用品種 亞硫酸鹽類、VitC、半胱胺酸等 抗壞血酸棕櫚酸酯、-生育酚等 酒石酸、檸檬酸、VitC等 依地酸二鈉（EDTA-Na2）、 二巰基丙醇等,防腐劑、矯味、矯臭劑的選擇與應用 防腐劑是指能防止或抑制病源微生物發(fā)育生長 的化學藥品。廣泛用于各種類型液態(tài)藥劑中， 以保證制劑的生物學穩(wěn)定性 原則： 由于防腐劑一般無生理作用的專一性，應嚴格 控制應用范圍，在能用藥

42、劑學其它方法滿足藥 劑無菌或達微生物限度要求時，一般不用或少 用抑菌劑。,選用方法： 應考慮 用量與藥液pH值間的關(guān)系 油水分配系數(shù) 制劑中其它附加劑對防腐劑的影響 復合防腐劑的應用及安全使用等問題 液態(tài)劑型矯味、矯臭 宜充分重視制劑的色、香、味 對藥物順應性的極積意義,2.中藥混懸劑中藥用輔料的應用技術(shù) 中藥混懸劑研發(fā)的現(xiàn)狀與意義 含義 混懸劑是指難溶性固體藥物以0.5m 以上微粒分散在液體分散介質(zhì)中形成的 多相液態(tài)制劑。 現(xiàn)狀 主動設計為混懸劑者少，溶液劑因 浸出方法、溶解度差異、各組分相互作用、 滅菌或貯存影響，由溶液型變成膠體型直至 混懸型。 如中藥合劑、糖漿劑、多數(shù)口服液，一些流浸

43、膏、酊劑，嚴重者明顯沉淀，甚至結(jié)塊，極影 響質(zhì)量和用藥安全。,對策 應據(jù)所含組分理化性質(zhì)，用藥劑量，經(jīng)預試， 開發(fā)、研究為混懸劑。再據(jù)混懸劑的特點與質(zhì)量 要求 進行輔料選擇 工藝研究與質(zhì)量評價 避免目前實際上存在的的由于液態(tài)制劑性狀界 定不明，使研制與質(zhì)控者均難以把握的現(xiàn)狀得以 改善 為此，主要通過合理的應用助懸劑、潤濕劑、 絮凝與反絮凝劑三種混懸劑的穩(wěn)定劑來達到。, 助懸劑的選用 概念（Suspending Agents） 是指能增加混懸劑 分散介質(zhì)粘度，阻止微粒下沉的物質(zhì)。 應用 一般宜通過流變學參數(shù)測定，選擇具塑 性或假塑性，并兼具觸變性的助懸劑為最理想； 用量應適宜，過多會使體系粘稠不

44、易再分散 單用不能得到理想的結(jié)果，宜與混懸劑的其它 穩(wěn)定劑配合使用 通常是在絮凝與反絮凝系統(tǒng)中加適宜助懸劑 以滿足混懸劑的全面質(zhì)量要求, 潤濕劑的應用 藥物不能被潤濕很難制備成穩(wěn)定混懸劑 復方中藥混懸劑的半成品疏水性很強的少見 中藥有效成分不少具有疏水性如大黃素、葫蘆素等 常用潤濕劑 一類是表面張力小能與水混溶的液體 如乙醇、甘油等，此類潤濕效果不佳 另一類是表面活性劑，有很好的潤濕效果 宜根據(jù)給藥途徑不同而選用不同種類的表面活性劑 外用 陰離子型：肥皂、月桂醇硫酸鈉等 陽離子型：新潔爾滅等 非離子型：司盤類 內(nèi)服 非離子型：吐溫類，普流羅尼類等。, 絮凝劑與反絮凝劑的應用 絮凝劑、反絮凝劑均是調(diào)整混懸劑Zeta電位的電解質(zhì)。 親水膠和陰離子型高分子化合物低濃度時，也是有效的絮凝劑 絮凝與反絮凝實質(zhì)是由微粒間的引力與斥力平衡發(fā)生變化所致。而斥力、引力大小的變化與雙電層電荷密切相關(guān)，若所加電解質(zhì)能中和電荷，則起絮凝作用；若所加電解質(zhì)增加了電荷, 則起到了反絮凝的作用?？梢婋娊赓|(zhì)既可作絮凝劑又可作反絮凝劑。, 中藥混懸劑穩(wěn)定劑的綜合應用 混懸劑是熱力學與動力學均不穩(wěn)定體系，為達穩(wěn)定作用，應充分考慮用藥目的與影響穩(wěn)定性的眾多因素，采取綜合穩(wěn)定措施。 如在混懸型中藥合劑中同時加反絮凝劑與助懸劑，高分子親水膠的存在使單個存在的微粒不易聚結(jié)，粘度增大，下沉緩慢，若成型工藝上能