1、一.概述,嚴重感染 血流動力學不穩(wěn)定 臟器功能不全 CRRT藥物體內外清除率改變 抗生素劑量過大藥物毒性的增加 不足治療失敗和細菌耐藥的產生,1.患者因素 2.藥物因素 3.機械因素,二.影響因素,（1）患者因素,年齡 體重 疾病嚴重程度 感染部位 細菌MIC 殘余腎功能 肝功能,肌酐清除率 肌酐的生成量與體重或體表面積成正比, 隨年年齡的增加而降低。女性肌肉組織較男性少, 其肌酐生成量比男性低。因此考慮了年齡、體重或體表面積及性別因素的公式應較準確。 肌酐清除率的計算標準法是： Ccr（ml/min）=（UV）/（Scr1440）， U是尿中肌酐濃度（mg/dl）, Scr是血清肌酐濃度（m

2、g/dl），V是24小時尿量（ml）。,肌酐清除率估算公式： Cockcroft公式（體重公式）： 非肥胖患者： Ccr = (140-年齡)體重(kg) /72Scr(mg/dl) 或Ccr = (140-年齡)體重(kg)/ 0.818Scr(umol/L) 女性0.85 此處體重為實際體重,肥胖患者 當患者的體重超過理想體重的20%或BMI30，使用下面公式（瘦體重公式）： Ccr（男）=（137-年齡）（0.285體重（kg）+12.1身高2（m）/51Scr（mg/dl） Ccr（女）=（146-年齡）（0.287體重（kg）+9.74身高2（m）/60Scr（mg/dl） 注：血肌

3、酐：1umol/L=88.4mg/dl,Durate公式：不需要體重，更適合于危重病人 Ccr(男)=109.8/血肌酐1.8 Ccr(女)=77.65/血肌酐2.2 注：血肌酐單位：mg/dl,腎功能損傷的分級 成人 80120mlmin 肌酐清除率低于參考值的80以下者，則表示腎小球濾過功能減退。 肌酐清除率5090 ml/min，為腎功能輕微損害。 肌酐清除率1050 ml/min, 為中度損害。 肌酐清除率低于10ml/min以下，為重度損害。,肝臟是AK I患者重要的補充排泄途徑。 以美羅培南為例, 當肌酐清除率 50% 。但當危重患者合并肝功能衰竭或肝硬化時, 非腎臟排泄受到影響,

4、（2）抗生素因素,CRRT主要影響通過腎小球濾過清除的藥物。 藥物PK/PD特點 常規(guī)建議劑量 PK參數（Vd，cl） PB/血清白蛋白等,藥動學/藥效學,抗菌藥物根據PK /PD ( pharmacokinetics/pharm acodynamics, PK /PD)不同特點分為兩類: 一類是濃度依賴性抗生素, 以氨基糖苷類和喹諾酮類為代表。 另一類是時間依賴性, 如青霉素類和頭孢菌素類。 還有一些藥物如大環(huán)內酯類、萬古霉素和碳青酶烯類, 雖屬于時間依賴性抗生素, 但它們有較長的抗菌藥物后效應。,表觀分布容積 Vd（apparent volume of distribution） 是指當藥

5、物在體內達動態(tài)平衡后，體內藥量與血藥濃度之比值稱為表觀分布容積。Vd可用L/kg體重表示。 Vd=給藥量*生物利用度/血漿藥物濃度 例如，外來化合物在人體內分布只限于血漿、細胞外液或全身的水分中，則相應的Vd分別約為0.04、0.17和0.58L/kg ，如脂溶性外來化合物主要分布在富含脂肪的組織和器官中，則Vd可大于1000mL/kg。,Vd 是決定初始劑量的主要PK 參數。 Vd小, 藥物排泄快,體內存留時間短; Vd大, 藥物排泄慢, 存留時間長,不易被CRRT清除。 Vd大的脂溶性藥物廣泛分布在組織內, 即使CRRT 對其清除率為100% , 也只清除了體內總藥量的很小一部分,抗菌藥物

6、分為水溶性或脂溶性兩類。 水溶性抗菌藥物包括內酰胺類、糖肽類、氨基糖苷類, 主要分布在血漿和細胞外間隙, Vd小, 通常通過腎臟途徑原形排泄。 脂溶性抗菌藥物包括大環(huán)內酯類、喹諾酮類、四環(huán)素類、利福平、利奈唑胺等, 廣泛地分布在細胞內, Vd大, 被清除前通過多種途徑代謝,清除率 clearance （CL） 單位時間內該物質從尿液中排出的總量(UxV，Ux是尿液中x物質濃度，v是尿液體積)與該物質當時在血漿中濃度(Px)的商，用CL表示。又稱血漿清除率。 藥物的清除率是指在單位時間內機體能將多少容積體液中的藥物清除，其單位為L/h或按體重L/（kgh）。,進行CRRT患者CLtot包括CRR

7、T 的清除( CLCRRT ) 和非CRRT的清除( CLnon- CRRT, 殘余腎清除和肝臟途徑清除),CLCRRT主要對水溶性藥物產生影響, 對脂溶性藥物, 因其可以通過非腎臟途徑代謝清除, 影響相對較小。,這一原則也有例外, 如頭孢曲松, 雖為水溶性, 但主要通過膽系排泄, CRRT 對其影響很小, 再如左氧氟沙星和環(huán)丙沙星同為脂溶性,Vd 1. 5 L kg- 1, 但其腎排泄率 70%, CRRT 可達到正常腎臟的清除效率,總的來說, Vd 1 L kg- 1和PB 80% 的藥物很少被CRRT清除,藥物劑量計算的基本原則是: Vd決定初始或負荷劑量, 總清除率( CL tot)

8、決定給藥間隔。,血漿蛋白結合率： 藥物與血漿蛋白結合的程度，即血液中與蛋白結合的藥物占總藥量的百分數。 藥物的蛋白結合率越高，越不易被CRRT清除。 因為只有游離的藥物會被清除體外, 所以PB高的藥物清除率低, 低白蛋白血癥的患者將增加藥物的清除率。,分子量 常用的抗感染藥物中，分子量越小的藥物清除率越高。 幾乎所有的抗菌藥物相對分子質量 都遠遠小于HF濾過膜的界值( 30 000 50 000),（3）CRRT,CRRT (即continuous renal replacement therapy) 連續(xù)腎臟替代療法。 又名CBP(continue blood purification)；床

9、旁血液濾過。 定義是采用每天24小時或接近24小時的一種長時間，連續(xù)的體外血液凈化療法以替代受損的腎功能。,連續(xù)靜脈-靜脈血液濾過(CVVH) continuous venous-venous hemodialysis 連續(xù)靜脈-靜脈血液透析(CVVHD) continuous venous-venous hemodialysis 連續(xù)靜脈-靜脈血液透析濾過(CVVHDF) continuous venous-venous hemodiafiltration,模式（CVVH,CVVHD,CVVHDF） 超濾液/透析液量 膜的類型 電荷 表面積 血流速度（QD,SD）,CRRT的方式與劑量對CL

10、CRRT 產生顯著影響。 總體而言, 藥物的濾過效率 CVVHDF CVVHD CVVH。,膜的類型 濾器膜的通透性、孔徑大小、表面積、吸附力與抗感染藥物清除率呈正相關。,抗感染藥物所帶電荷 帶負電荷的藥物容易被清除，而帶正電荷的藥物則較難清除。,三.注意事項,1.與腎功能不全患者用藥不同, 由于抗菌藥物會被CRRT所清除, 所以會面臨增加藥物劑量的問題。 2.是增加單次藥物劑量還是縮短用藥間隔, 這與抗菌藥物的PK /PD 特點密切相關。 3.濃度依賴性藥物,Vd增加可能會使藥物的峰濃度低于預期, 目標峰濃度、Vd和細菌的M IC 是指導藥物劑量的主要因素,系統(tǒng)清除率和抗生素后效應用來指導用

11、藥的間隔。 4.時間依賴性藥物的劑量確定依賴于半衰期、系統(tǒng)清除率和細菌的M IC, 通常縮短用藥間期、延長輸注時間甚至連續(xù)輸注會達到更理想的療效。,5.與腎衰患者的抗菌藥物常被超量使用不同, CRRT加速藥物排泄, 有時會使常規(guī)劑量不能達到有效濃度, 特別是殘腎功能肌酐清除率 20mm in- 1時, 這時應根據藥物的PK /PD 特點, 考慮加大劑量或增加用藥次數, 特別在治療致命性感染時,四.對照表,五.幾點說明,1.對于接受CRRT治療的危重患者, 抗菌藥物的劑量選擇需要考慮諸多因素, 但上面所得數據沒有一項是完善地考慮了可能涉及的所有因素。 2.鑒于這些建議來源于有限的臨床資料, 有些

12、數據的獲得是通過臨床經驗和所知的PK /PD 的特點通過外推法獲得, 因此還需要大量的臨床資料來驗證。 3.同時這些數據均來自國外人群, 我國的針對性研究還很少,我們在應用這些數據時應該考慮人種的差異。 4.最后還需指出的是任何建議都不能取代合理充分的臨床判斷。,六.參考文獻,張偉霞, 重癥患者持續(xù)性腎臟替代治療中抗生素劑量的調整, 中國血液凈化2012 年3 月第11 卷第3 期; Robin L. Trotman,1 John C. Williamson,1 D. Matthew Shoemaker, Antibiotic Dosing in Critically Ill Adult Pa

13、tients Receiving Continuous Renal Replacement Therapy, CLINICAL PRACTICE CID 2005:41 (15 October) 吳 華, 透析患者抗生素應用的原則, 中國血液凈化2006 年11 月第5 卷第11 期 姜賽平1，朱正怡2，肖永紅1，盧曉陽1*,連續(xù)腎臟替代治療患者抗菌藥物劑量調整臨床藥師干預效果的回顧性分析, 中國藥學雜志2013 年5 月第48 卷第10 期 李燕明1, 孫鐵英1, 李天慧2, 接受連續(xù)腎臟替代治療的危重患者中抗菌藥物的劑量選擇, 中國新藥雜志2010年第19卷第23期 Lucie Seyler, Recommended beta-lactam regimens are inadequate in septic patients treated with continuous renal replacement therapy, Critical Care 2011, 15:R137 Brett H. Heintz,