1、Polygenic disorders Multifactorial inherited disorders Complex diseases,第六章 多基因遺傳病,第六章 多基因遺傳病,一、多基因遺傳的閾值模型及其應(yīng)用 二、多基因遺傳病的遺傳特點(diǎn) 三、多基因遺傳病易感基因定位的策略和方法,多基因特點(diǎn): （1）等顯性(co-dominant) （2）微效基因(minor gene) （3）累加效應(yīng)(additive effect) （4）主基因(major gene) （5）家族性無(wú)特殊傳遞規(guī)律,影響多基因遺傳的因素: （1）遺傳因素 （2）環(huán)境因素,涉及的疾病種類(lèi): （1）先天畸形 唇裂、腭

2、裂、無(wú)腦兒. （2）常見(jiàn)病 高血壓、糖尿病、哮喘、 精分癥、冠心病、消化性潰瘍. （3）腫瘤 胃癌、肝癌、乳腺癌.,第一節(jié) 多基因遺傳的閾值模型及其應(yīng)用 （1）質(zhì)量性狀(qualitative characters) 不連續(xù)性狀，雙峰性或三峰性，符合孟德?tīng)栠z傳規(guī)律 例如：?jiǎn)位蜻z傳病 （2）數(shù)量性狀(quantitative characters) 連續(xù)性狀，單峰性，不符合孟德?tīng)栠z傳規(guī)律 例如：多基因遺傳病,第一節(jié) 多基因遺傳的閾值模型及其應(yīng)用 一、身高與多基因遺傳 1、身材發(fā)育的遺傳機(jī)理 假設(shè)三對(duì)不連鎖的等位基因決定身材發(fā)育： A1 A2 ;B1 B2 ;C1 C2 每一對(duì)基因的表現(xiàn)行為符合

3、分離律，三對(duì)基因之間的組合符合自由組合律。 A1 A2 ;B1 B2 ;C1 C2的基因頻率都是1/2 假設(shè)標(biāo)號(hào)1的基因使身材偏矮，而標(biāo)號(hào)2的基因使身材偏高。,2、影響身材發(fā)育的環(huán)境因素 如營(yíng)養(yǎng)好壞、陽(yáng)光充足與否、是否進(jìn)行體育鍛煉。這三對(duì)環(huán)境因素隨機(jī)組合的結(jié)果，其相應(yīng)頻數(shù)組成柱形圖，同樣可連成一條接近正態(tài)分布的曲線。 遺傳因素和環(huán)境條件二者組合，使數(shù)量性狀的表現(xiàn)型出現(xiàn)數(shù)量級(jí)差，其分布接近于正態(tài)分布曲線。,回歸現(xiàn)象(regression),二、正態(tài)分布 總體 樣本 1、均數(shù) X 2、標(biāo)準(zhǔn)差 s 3、面積與均數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差的關(guān)系,三、多基因遺傳病的易感性、易患性和發(fā)病閾值 （一）概念 1、易感性(su

4、sceptibility) 由遺傳素質(zhì)決定一個(gè)個(gè)體得多基因遺傳病的風(fēng)險(xiǎn)稱(chēng)為易感性。 2、易患性 （liability) 一個(gè)個(gè)體由遺傳素質(zhì)和環(huán)境條件共同作用所決定得多基因遺傳病的風(fēng)險(xiǎn)稱(chēng)為易感性。,3、閾值(threshold) 由易患性所導(dǎo)致的多基因遺傳病的最低發(fā)病限度稱(chēng)為閾值。 精神分裂癥群體 發(fā)病率1.0% 查表閾值與均數(shù) 為2.3個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差,四、遺傳度的計(jì)算 遺傳度(heritability)： 遺傳因素即致病基因在決定某種疾病表現(xiàn)型中所起作用的大小，被稱(chēng)為遺傳度或遺傳力。,（一）從群體和患者親屬發(fā)病率估計(jì)遺傳度,（1）Falconer 公式（1965） （2）對(duì)照組公式,遺傳度的計(jì)算方法

5、,（1）Falconer 公式（1965） h2 = b/k b = (Xg - Xr)/ag,例：先天性房間隔缺損(congenital auricular spect defect), 群體發(fā)病率為1/1 000(0.1%)。調(diào)查100個(gè)患者的家系，患者的一級(jí)親屬（雙親、同胞、子女）共有669人，其中發(fā)病22人，患者一級(jí)親屬的發(fā)病率為 0.033(3.3%)。 qg=0.1%查得Xg=3.090和ag=3.367 qr=3.3%查得Xr=1.838 k=0.5 h2 = (Xg - Xr)/agk =（3.090-1.838)/(3.367)(0.5)=0.74,（2）對(duì)照組公式： h2

6、= b/k b = p(Xc - Xr)/ag,（2）對(duì)照組公式,例: 調(diào)查腎結(jié)石患者一級(jí)親屬1437人，發(fā)病36人，其發(fā)病率qr=0.025；又調(diào)查126名籍貫、年齡和性別均與患者相匹配的對(duì)照組一級(jí)親屬1473名，其中發(fā)病6人，發(fā)病率qc=0.004。 P=1-q=0.096 qr=2.5%查得Xr=1.960 qc=0.4%查得Xc=2.652 ac=2.962 根據(jù)公式： b = p(Xc - Xr)/ag=0.233 h2 = b/k=0.233/0.5=0.466,（二）從雙生子的發(fā)病一致率估計(jì)遺傳度 Holzinger 公式（1929） H =（一卵雙生一致率 - 二卵雙生一致率）

7、/（1 -二卵雙生一致率） 例：躁狂抑郁性精神病(manic-depressive psychosis)，調(diào)查了一卵雙生15對(duì)，一致率67%；二卵雙生40對(duì)，一致率5%。代入公式 H=（0.67-0.05)/(1-0.05) =0.62/0.95=0.6526,h2=70%-80% 遺傳度高 h2=30%-40% 遺傳度低,遺傳度的意義,（1）僅表明多基因遺傳病中遺傳因素作用的相對(duì)大小。 （2）是一個(gè)群體概念，對(duì)個(gè)人是沒(méi)有意義的。 （3）是針對(duì)特定人群，特定的環(huán)境來(lái)說(shuō)的對(duì)其他環(huán)境和人群是沒(méi)有意義的。,1、患者親屬的發(fā)病率同他的親緣級(jí)數(shù)成反比。,（二）多基因遺傳病的特點(diǎn),2、多基因遺傳病患者一級(jí)親屬?gòu)?fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)大致是群體發(fā)病率的開(kāi)方。,3、一個(gè)家庭中患者越多，親屬?gòu)?fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)也越高。 例：唇裂、腭裂 父母正常： 第一胎發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)為群體發(fā)病（0.17%) 第一胎為患兒，第二胎風(fēng)險(xiǎn)為4% 第一、第二胎均為患兒，第三胎風(fēng)險(xiǎn)為10%,4、多基因病患者的病情越重，親屬中再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)率越高。 例：先天畸形 患兒嚴(yán)重程度 同胞復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn) 單側(cè)唇裂，無(wú)腭裂 2.46% 單側(cè)唇裂 + 腭裂 4.2% 雙側(cè)唇裂 + 腭裂 5.6%,5、多基因病的發(fā)病存在兩性差異時(shí)，發(fā)病閾值較高的性別對(duì)子代的影響大。 例：先天性幽門(mén)狹窄 發(fā)病率 兒子 女兒 男性 0.5% 5.5% 2.4% 女性 0.1% 9