1、第十七章 生存分析(Survival Analysis),概 述,問題的提出： 臨床上療效、預(yù)后的評價常用疾病的結(jié)局指標(biāo)：如有效率、治愈率、死亡率指標(biāo)比較，對于在短期內(nèi)能明確治療效果的疾病是適用的。但對于通過隨訪后的遠(yuǎn)期療效，其指標(biāo)的評價不全面。,例 某病的療效比較 治愈率 平均治愈時間 甲藥 80% 20天 乙藥 81% 12天 療效除了應(yīng)評價“結(jié)局”的好壞，結(jié)局所經(jīng)歷的時間長短也是評價療效重要的指標(biāo)。,例：收集生存數(shù)據(jù)和影響預(yù)后的因素 。 某病用不同藥后隨訪記錄（天） 預(yù)后因素 隨訪記錄 病例 性別 處理 開始 終止 是否 生存 號 組 日期 日期 死亡 時間 1 1 A藥 98/07/1

2、2 98/11/29 Y 140 2 2 B藥 98/07/01 98/12/29 Y 160 3 1 A 藥 98/08/22 98/11/29 失訪 99 4 2 B藥 98/10/20 98/11/25車禍死亡 36,隨訪研究資料,隨訪資料: 隨訪觀察某事件出現(xiàn)“某結(jié)局”和“結(jié)局出現(xiàn)的時間”的資料統(tǒng)稱為隨訪資料，評價該資料的統(tǒng)計學(xué)方法為生存分析。 生存分析是將“結(jié)局”與“時間”兩個因素結(jié)合一起研究的統(tǒng)計分析方法,起始事件（事件的特征）,結(jié)局事件（結(jié)局出現(xiàn)的特征）,如診斷、用藥、手術(shù)等,如疾病 的死亡、復(fù)發(fā)等,一、基本概念,時間（t）,1. 生存時間（t）=結(jié)局事件日期 起始事件日期。t的

3、單位：可用年、月、周表示。,第一節(jié) 生存分析的基本概念,2.截尾數(shù)據(jù)：,觀察過程因其他原因未觀察到明確的結(jié)局稱為截尾（ censored ）數(shù)據(jù)。原因有：失訪，退出研究，如其他原因死亡。研究時間結(jié)束，未出現(xiàn)結(jié)局事件。 截尾值（censored value）：其生存時間=截尾事件日期 起始事件日期，記為t+。（例：10+月）,3.生存數(shù)據(jù)的特點,1.完全觀察的隨訪數(shù)據(jù)：研究對象在規(guī)定的研究期間提供確切的“時間”。其生存時間記為“t”。 2.截尾數(shù)據(jù)：截尾數(shù)據(jù)(t+)雖然提供的信息不完全，但提供了部分信息，如 t=10+年9年。 3.生存數(shù)據(jù)的結(jié)果變量（Y ）有兩個： 1）“時間（t）值” ，（t

4、）0 2）結(jié)局狀態(tài)=“ 如死亡或截尾值”。 其他統(tǒng)計方法不能處理該資料,二.資料的收集,（一）隨訪內(nèi)容 1.明確起始事件的特征和時間，如手術(shù)日期等。 2.明確隨訪結(jié)局：結(jié)局的特征事件，如死亡或截尾事件。 3.明確研究結(jié)束時間。 4.記錄影響“時間”的其他自變量。,例：收集生存數(shù)據(jù)和影響預(yù)后的因素 。 某病用不同藥后隨訪記錄（天） 預(yù)后因素 隨訪記錄 病例 性別 處理 開始 終止 是否 生存 號 組 日期 日期 死亡 時間 1 1 A藥 98/07/12 98/11/29 Y 140 2 2 B藥 98/07/01 98/12/29 Y 160 3 1 A 藥 98/08/22 98/11/29

5、 仍活 99 4 2 B藥 98/10/20 98/11/25車禍死亡 36,（二）隨訪的方式,1.全體觀察對象同時接受某處理 隨訪方式：多見于動物實驗（見圖17-1，a） 2.觀察對象在不同時間接受處理因素 隨訪方式：多見于臨床試驗研究（見圖17-1，b）,起始事件時間 如給藥,0,研究結(jié)束時間,t,O,O,為死亡 O 為截尾,90年,91年,92年,93年 （研究結(jié)束）,死亡,失訪,死亡,一批病人不同時間進(jìn)入研究的隨訪資料,起點,存活,起點,起點,起點,起點,存活,（三）生存分析主要研究的內(nèi)容,1.統(tǒng)計描述：用統(tǒng)計指標(biāo)描述生存過程，計算不同時間點（t）的生存率 2.統(tǒng)計推斷：統(tǒng)計檢驗不同處

6、理方式的生存過程有無差別 3.自變量（x）與時間（t）的關(guān)系：影響生存時間的危險因素分析,三、生存分析中的基本方法,1.非參數(shù)法*： 特點：不考慮變量的分布，采用秩次統(tǒng)計量。是生存資料常采用的方法。主要是單變量的統(tǒng)計描述和比較。 2.半?yún)?shù)法*：如Cox模型，主要是生存時間的影響因素分析。 3.參數(shù)法： 特點：假定資料服從某分布。常采用指數(shù)分布和Weibull分布等。（不常用）,講義例：17-1,某人研究手術(shù)方法治療23位腎上腺腫瘤病人的生存時間（月）如下： 1，3，5（3），6（3），7，8，10（2），14+，17，19+，20+，22+，26+，31+，34，34+，44，59 注：(

7、)括號內(nèi)的數(shù)為相同時間點的人數(shù) 數(shù)據(jù)特點: 1.生存時間的分布為偏態(tài)分布, 2.有截尾值 3.每個值包含兩個含義，即“t”和狀態(tài)“死亡與否”,第二節(jié) 生存率的估計與生存曲線,（一）描述生存資料的幾個指標(biāo)（見講義275-278頁） 1.生存率 ，記為p（Xt） 2.生存曲線 3.平均生存時間（中位生存時間） 反映不同時間（t）的結(jié)局（生存）出現(xiàn)（生存）率,生存率的概念和計算公式,1.生存率 記為S（t）或P（Xt）。 P（Xt） ：指某觀察對象從起始事件（如手術(shù)時間為0點）開始，經(jīng)歷了t=1，2.n（年或月）個單位時間后仍存活的概率。 1）直接法,2.概率乘法原理計算（275頁） S（t）也稱累

8、計生存概率，t 時刻存活是t 之前一直生存的累積。 例：,Pj 為條件生存概率，有截尾數(shù)據(jù)，采用該法。,（公式17-2）,條件死亡概率、條件生存概率（275頁） 條件死亡概率（F）：某時間段開始存活的個體到該時間段結(jié)束時，死于某時段內(nèi)的可能性。 生存概率（S=1-F）： 指某時間段開始存活的個體到該時間段結(jié)束時仍存活的概率。,（17-1）,例:某病病人生存率,生存 期初 死亡 生存 死亡 生存 生存率 (年) 人數(shù) 人數(shù) 人數(shù) 概率 概率 0-1 100 10 90 0.1 0.9 0.90 2 90 10 80 0.11 0.89 0.80 3 80 20 60 0.25 0.75 0.60

9、 條件死亡概率F(t=1)=0.1,在1年內(nèi)死亡的概率.,直接法,概率乘積法,生存時間數(shù)據(jù)分析時整理示意圖,死亡 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 年,“t”表示從研究起點到結(jié)局出現(xiàn)時間,t,失訪,失訪,死亡,死亡,死亡,2.生存曲線：（survival curve） 指各時點（t）為橫軸,生存率S(t)為縱軸,連接一起的曲線圖。描述該組病人各時點的生存過程。（277頁） 3.半數(shù)生存期（中位數(shù)生存時間） 生存率為0.5時對應(yīng)的時間（t），表示50%的個體可生存的時間，常作為生存數(shù)據(jù)的平均指標(biāo)。（278頁）,甲手術(shù),乙手術(shù),圖17-2 兩種手術(shù)治療方式術(shù)后病人生存曲線的比

10、較,（二）生存率估計的統(tǒng)計方法（非參數(shù)方法）,1.小樣本數(shù)據(jù)生存率計算。 用 kaplan-Meier的乘積極限法（product-limit method，PL法） 2.大樣本數(shù)據(jù)生存率計算 用壽命表法（Life Table，LT法）,兩法特點：,1.均可計算有截尾的生存資料。 2.生存率S（t）計算采用概率乘法原理。 SPSS、SAS統(tǒng)計軟件用PL法和LT法計算生存率S（t）、生存率的標(biāo)準(zhǔn)誤Sp、中位數(shù)生存時間、繪制生存曲線。,例17-1：某手術(shù)方法治療23例腎上腺腫瘤病人后生存情況（講義275）,生存時間（t，月），其中“+”者為截尾數(shù)據(jù) 1，3，5（3），6（3），7，8，10 （2）

11、 ，14+，17，19+，20+，22+，26+， 31+，34，34+，44，59 計算生存率s（t）和生存曲線,表17-1 甲種手術(shù)后病人生存率的計算方法,時間(月) 死亡 期初 死亡 生存 生存率 T 人數(shù) 人數(shù) 概率 概率 1 1 23 0.043 0.957 0.957 3 1 22 0.045 0.955 0.914 5 3 21 0.143 0.857 0.783 6 3 18 0.167 0.833 0.652 7 1 15 0.067 0.933 0. 609 8 1 14 0.071 0.929 0.565 10 2 13 0.154 0.846 0.478 14+ 0 1

12、1 0.000 1.000 0.478,表17-1資料甲手術(shù)描述指標(biāo)(SPSS 軟件),Survival Standard 95% Confidence Time error Interval Mean: 24.23 4.99 ( 14.44, 34.01 ) Median: 10.00 6.96 (.00, 23.63 ) 表17-2資料乙手術(shù)描述指標(biāo) Survival Standard 95% Confidenc Time Err Interval Mean 7.80 1.18 ( 5.50, 10.10 ) Median 6.00 2.98 ( .16, 11.84 ),甲手術(shù),乙手術(shù),

13、圖17-2 兩種手術(shù)治療方式術(shù)后病人生存曲線的比較,月,2.大樣本資料的生存分析方法壽命表法（Life-table method）,表17-3 2418例男性心絞痛病人生存率情況 術(shù)后 死亡 截尾 期初 校正 生存 生存率 年數(shù) 人數(shù) 人數(shù) 人數(shù) 人數(shù) 概率 （t+1） 0- 456 0 2418 2418 0.8114 0.8114 1- 226 39 1962 1942.5 0.8837 0.717 2- 152 22 1697 1686 0.9098 0.6524 校正人數(shù)=1962-39/2=1942.5,例17-3,壽命表法與PL的區(qū)別,1.計算在 時間段的生存率。 如0-1年、1-

14、2年，時間段組距相等。 2.壽命表方法計算死亡（生存）概率，假定有截尾事件的人在各時間組內(nèi)平均生存為1/2時間。 死亡概率=某時間組內(nèi)死亡人數(shù)/校正觀察人數(shù),校正觀察人數(shù)=期初觀察人數(shù)截尾人數(shù)/2,第三節(jié) 生存曲線的統(tǒng)計檢驗,目的：將生存率為整體進(jìn)行曲線與曲線的比較 方法：時序檢驗（Log-Rank），為非參數(shù)法檢驗,可對兩組或多組做比較. 檢驗假設(shè)：H0：兩總體的生存率相同 H1：兩總體的生存率不同 檢驗水準(zhǔn)=0.05，如P，拒絕H0,Log-rank檢驗,檢驗統(tǒng)計量 該2服從的自由度=(比較組數(shù)1) Ai為某組各時間點實際死亡數(shù)(di)之和. Ti為某組各時間點的期望死亡數(shù)(Ti)合計 i

15、 表示比較組，i=1，2，k組,Log-rank檢驗的基本思想,時間 甲法手術(shù)組 乙法手術(shù)組 合計 t 1 23 1 1.605 20 2 1.395 43 3 如H0成立: 2統(tǒng)計量的P0.05,表17-4,按兩組合計死亡率計算各組理論頻數(shù),兩生存率曲線的檢驗結(jié)果,表17-4資料： =組數(shù)-1=2-1， p0.01 結(jié)論:兩生存曲線有差別.根據(jù)中位數(shù)生存時間和生存曲線的比較,認(rèn)為甲手術(shù)方法生存時間長于乙法. 注意:兩生存曲線有交叉,可能有混雜因素,應(yīng)排除后,再做結(jié)論.（講義）,甲手術(shù),乙手術(shù),圖17-2 兩種手術(shù)治療方式術(shù)后病人生存曲線的比較,月,第四節(jié)、 COX比例風(fēng)險回歸模型,COX模型

16、用于分析生存資料中與多個協(xié)變量（x）的關(guān)系，以確定協(xié)變量的重要性。 方法的優(yōu)點： 1.即考慮事件“發(fā)生，不發(fā)生”的結(jié)局，也利用生存時間（t）的信息。 2.能處理截尾數(shù)據(jù) 3.排除混雜因子，評價療效和預(yù)后,一、Cox模型的基本形式,假定有n個病人，第i病人的生存時間為ti，并具有p個預(yù)后因素xi，則該病人生存到時間ti 時的死亡風(fēng)險函數(shù)（hazard function），h（t，x）為；,h（t，x）：風(fēng)險函數(shù)。表示具有協(xié)變量x的個體 在t 時刻的死亡的風(fēng)險率。,公式17-15,單個X的Cox模型及參數(shù)的意義,h（t，x）=h0（t）exp（x ） 方程由兩部分組成： 1. h0（t）：為危險因

17、素為0時在ti 時刻的基礎(chǔ)風(fēng)險死亡率。 h0（t）是未知和無限制的。 2. exp（x ）：風(fēng)險因子 假定h0（t）與h（t，x）之間的變化呈比例,Exp（X）與時間t 無關(guān)的風(fēng)險比例因子,h（t）,0,1.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1,2,3,4,時間t,風(fēng)險率,比例風(fēng)險率函數(shù)示意圖,假定在任何時刻t風(fēng)險的比值是不變的。,COX回歸模型又稱為比例風(fēng)險率模型（proportion hazard model，PH）,模型的另一表達(dá)方式,或,回歸系數(shù)的意義反映個體某預(yù)后因素存在 x=1，與不存在x=0個體相比，死亡風(fēng)險的相對危險度,例：某風(fēng)險函數(shù)為,回歸系數(shù)B表示：X改變一個單位，相對風(fēng)

18、險率改變的對數(shù)值。,例：講義283頁，探討胃癌患者的預(yù)后，每個患者測定X1（手術(shù)=1，否=0），X2（放射治療=1，否=0）和生存時間t及死亡或截尾，對數(shù)據(jù)資料進(jìn)行預(yù)后分析 得COX比例風(fēng)險模型,1的含義：不接受放射治療，手術(shù)者的死亡風(fēng)險是不手術(shù)者的69.7%。即相對危險度為0.697。,由模型可得到：不接受放射治療，做手術(shù)與不手術(shù)者相比，死亡的相對危險度。,如病人甲 X1=1，X2=1， 如病人乙的X1=0，X2=0： 二者死亡的相對危險度：,在多變量的Cox回歸模型中，i 表示其他因素固定（不變）后，某Xi的兩個水平（X=1）與（X=0）相比死亡相對危險率的倍數(shù)。,多變量的Cox回歸模型,

19、反映某X與死亡風(fēng)險的關(guān)系,h（t，x）=h0（t）exp（x ） =0，表示某因素（X） 與死亡風(fēng)險無關(guān)。 0，某X值越大，死亡的危險性越大。 0， X值越大，死亡的危險性越小。,二.COX模型的參數(shù)估計與假設(shè)檢驗（283-286）,1.回歸系數(shù)（b）的估計： 最大似然法估計（17-19公式） 2.回歸系數(shù)（i）的檢驗： 有Wald檢驗和似然比檢驗（17-22、17-24） 3.可采用逐步回歸法篩選有統(tǒng)計意義的變量。 以上計算在統(tǒng)計軟件（SAS、SPSS等）均可完成。,四、COX回歸方程在生存分析中的主要應(yīng)用（P286）,h（t，x）=h0（t）exp（ ixi） 1.估計協(xié)變量的回歸系數(shù)（）

20、，得到其相對危險度（RR）。 2.篩選對死亡作用大的危險因素 3.計算預(yù)后指數(shù)（PI），對個體預(yù)后危險性做評價。,五 應(yīng)用實例：講義,應(yīng)用實例：例17-5惡性腫瘤的預(yù)后 結(jié)果：表17-7COX模型篩選危險因素 變量 Sb p RR X4 1.7616 0.54791 0.0013 5.822 X5 0.9313 0.44455 0.0362 2.538 95%的可信區(qū)間 上限 下限 X4 1.989 17.039 X5 1.062 6.066,X4：傳統(tǒng)方法=1 新方法=0 X5 ：淋巴節(jié)轉(zhuǎn)移=1 未轉(zhuǎn)移=0,例2、肺癌病人生存時間與有關(guān)因素的分析,記錄75例肺癌病人的生存時間（月）和18個可能與預(yù)后有關(guān)的因素 年齡、性別、得分、類型、分化、分期、淋巴結(jié)侵犯、CEA、P53、P16、放療、化療、手術(shù)等 分析目的： 1.篩選出與預(yù)后有關(guān)的主要危險因子 2.對個體預(yù)后危險性進(jìn)行評價,COX回歸多因素模型結(jié)果（逐步回歸法）,Variables in the Equation BSEWald B Sig. Exp(B) 年齡 .064.01713.89