1、單純皰疹病毒感染皰疹病毒科有六種皰疹病毒，以人類為自然宿主：單純皰疹病毒型和型、巨細(xì)胞病毒、水痘-帶狀皰疹病毒、愛潑斯坦-巴爾病毒和人類皰疹病毒6型。本節(jié)主要討論單純皰疹病毒對(duì)胎兒和新生兒的影響。單純皰疹病毒型常引起腰部以上皮膚皰疹和眼口皰疹。型常引起腰部以下皮膚皰疹。型主要與胎兒和新生兒有關(guān)，但型的發(fā)展也可引起先天性妊娠和新生兒皰疹。單純皰疹病毒易于分離，可在組織培養(yǎng)中感染(原代兔腎細(xì)胞、雞胚細(xì)胞、羊膜細(xì)胞或Hela細(xì)胞、WI-38細(xì)胞等)。)24 48小時(shí)。直接熒光抗體法可在2小時(shí)內(nèi)獲得結(jié)果，不僅能鑒定單純皰疹病毒，還能區(qū)分型和型。單純皰疹病毒核酸消化電泳圖譜分析不僅能鑒定型和型，還能檢測(cè)

2、同一類型不同菌株的差異，可用于分子流行病學(xué)調(diào)查。單純皰疹病毒廣泛存在于人類中，人類是唯一的宿主?；颊吆退幬飻y帶者是唯一的傳染源。除了皮疹和水皰，唾液、尿液和糞便也含有病毒。感染的方式有很多，主要是通過直接接觸皮膚和粘膜。由于藥物攜帶者和隱性感染的廣泛存在，以及許多傳播方式和沒有可靠的疫苗，很難預(yù)防它們。單純皰疹病毒主要侵襲源于外胚層的組織，如皮膚、粘膜、眼睛和神經(jīng)系統(tǒng)。特異性細(xì)胞免疫在限制和阻止單純皰疹病毒感染中起著重要作用。因此，免疫功能正常者的原發(fā)感染往往是局部感染，而免疫不成熟、免疫功能低下、營養(yǎng)不良率高者可形成全身播散性感染。一些原發(fā)性局部感染患者也有病毒血癥。原發(fā)感染后，體液免疫可以

3、清除體內(nèi)大部分病毒，而少數(shù)病毒往往潛伏在局部感覺神經(jīng)節(jié)，如三叉神經(jīng)節(jié)、頸上神經(jīng)節(jié)、迷走神經(jīng)節(jié)和骶神經(jīng)節(jié)。在某些因素的刺激下，如發(fā)燒、日曬、外傷、月經(jīng)、情緒激動(dòng)、手術(shù)等。病毒可以在神經(jīng)節(jié)中被激活并沿著軸突傳播到它所支配的周圍組織，引起復(fù)發(fā)，因此復(fù)發(fā)總是在同一個(gè)地方反復(fù)發(fā)生，并且局部皮膚感覺異常經(jīng)常發(fā)生在皰疹發(fā)生之前。這種復(fù)發(fā)通常不伴有病毒血癥。因此，如果孕婦患有原發(fā)性皰疹病毒感染，病毒可能在病毒血癥期間通過胎盤感染胎兒并形成先天性感染。如果孕婦的產(chǎn)道中存在皰疹病毒(原發(fā)感染或復(fù)發(fā))，該病毒會(huì)在分娩過程中感染新生兒并導(dǎo)致新生兒感染。無論是先天性感染還是新生兒感染，預(yù)后都很差。先天性單純皰疹病毒感染

4、1.臨床表現(xiàn)和診斷根據(jù)不同的胎齡可能有不同的臨床表現(xiàn)。如果在妊娠前8周感染，可能會(huì)發(fā)生先天性畸形，如果在妊娠晚期感染，可能與新生兒感染相似。通常有以下表現(xiàn)：小頭、小眼睛、脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜炎、晶狀體混濁、心臟異常(如動(dòng)脈導(dǎo)管未閉)、顱內(nèi)鈣化、肢體異常(如短指或短趾)、癲癇、痙攣性肢體癱瘓、精神運(yùn)動(dòng)遲緩、宮內(nèi)發(fā)育遲緩、體溫不穩(wěn)定、腦發(fā)育不良、腦積水和精神神經(jīng)。此外，流產(chǎn)和早產(chǎn)也很常見。在診斷方面，由于臨床表現(xiàn)與先天性弓形體病、先天性風(fēng)疹和先天性巨細(xì)胞病毒感染相似，有些人甚至建議將其統(tǒng)稱為TORCH綜合征(弓形體病、風(fēng)疹、巨細(xì)胞病毒和單純皰疹綜合征)，僅從臨床表現(xiàn)難以做出診斷，而主要依靠病毒學(xué)和血清學(xué)檢

5、查。如果新生兒病毒分離陽性或血液中抗單純皰疹病毒IgM抗體陽性，可進(jìn)行診斷。病毒抗原的直接熒光抗體檢測(cè)也可用于快速診斷。2.預(yù)防和治療如上所述，先天性感染主要由病毒血癥引起，病毒血癥僅在原發(fā)感染發(fā)生時(shí)發(fā)生。因此，發(fā)現(xiàn)和確認(rèn)孕婦原發(fā)性單純皰疹病毒感染非常重要。一般來說，原發(fā)性感染的臨床表現(xiàn)往往很嚴(yán)重，并經(jīng)常伴有全身反應(yīng)，如發(fā)熱和全身不適。局部癥狀通常包括排尿困難、白帶、陰部疼痛、腹股溝淋巴結(jié)腫大、外陰、會(huì)陰、腰部、臀部、陰道皰疹等。然而，頸部皰疹的癥狀很少，而且經(jīng)常被忽視。此外，還有許多患者，雖然原發(fā)感染的癥狀很輕微，甚至無癥狀，而且容易被忽視。因此，原發(fā)性感染主要取決于血清學(xué)診斷，例如，抗單純

6、皰疹病毒的IgM抗體陽性往往表明原發(fā)性感染。一般抗體在病程中由陰性變?yōu)殛栃?，這也有助于診斷。當(dāng)復(fù)發(fā)或再感染發(fā)生時(shí)，一般抗體可在發(fā)病時(shí)和發(fā)病前呈陽性。然而，患有原發(fā)性感染的孕婦不一定會(huì)感染胎兒。如果報(bào)告了14名患有原發(fā)性感染的孕婦(其中3人處于妊娠早期)，所有新生兒都沒有被感染，這表明即使患有原發(fā)性感染，通過胎盤傳播也不是很常見，原因也不清楚。如上所述，即使是原發(fā)感染也不一定會(huì)導(dǎo)致明顯的病毒血癥。此外，單純皰疹病毒通過胎盤的能力值得進(jìn)一步研究。根據(jù)上述情況，如果證實(shí)孕婦是原發(fā)性感染，則應(yīng)進(jìn)行羊水檢查，如果羊水中病毒分離陽性，則應(yīng)考慮終止妊娠，盡管文獻(xiàn)中有人報(bào)道羊水中單純皰疹病毒陽性而兒童正常。先

7、天性感染也可以從子宮頸上升。這主要發(fā)生在斷水之后。有人認(rèn)為，如果在斷水后6小時(shí)以上進(jìn)行剖腹產(chǎn)，新生兒感染單純皰疹病毒的概率與通過產(chǎn)道分娩的概率相同，這表明發(fā)生了向上感染。目前，認(rèn)為可能有效治療單純皰疹病毒感染的藥物有：單純皰疹病毒的局部應(yīng)用、阿糖腺苷、干擾素、阿昔洛韋等。目前尚無干擾素臨床試驗(yàn)的報(bào)道，而阿拉伯糖苷和酰化酶似乎對(duì)全身性單純皰疹病毒感染和皰疹腦炎有較好的療效(見下文“新生兒單純皰疹病毒感染”)。然而，這些藥物只能阻止皰疹病毒的感染，但對(duì)發(fā)育缺陷卻無能為力。在以后的開發(fā)中，一些缺陷可能會(huì)得到補(bǔ)償或彌補(bǔ)，而另一些則會(huì)持續(xù)存在。(二)新生兒單純皰疹病毒感染1.臨床表現(xiàn)和診斷臨床表現(xiàn)可分為

8、三種類型：全身播散型：內(nèi)臟侵犯、肝炎(血清轉(zhuǎn)氨酶升高或/和黃疸、肝脾腫大)。肺炎(呼吸困難、發(fā)紺)、彌散性血管內(nèi)凝血(紫癜、血小板減少、血尿、血便)、心包炎、循環(huán)衰竭和全身中毒癥狀(精神萎靡、乳房吸收不良、嘔吐、腹瀉、驚厥、昏迷)等。這種類型可能與皰疹性腦炎合并，也可能不合并。皮膚和粘膜水泡也是可選的；中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染類型：腦膜腦炎(昏迷、驚厥、病理反射、視乳頭水腫、囟門膨出等)。腦脊液經(jīng)常顯示病毒感染)。這種類型可能與皮膚和粘膜皰疹合并，也可能不合并。單純皰疹型：單純皰疹僅發(fā)生在皮膚、眼睛或口腔。皰疹部位有時(shí)與分娩期間的第一個(gè)暴露部位有關(guān)。頭位分娩的人通常在頭部，臀位分娩的人通常在臀部和肛周

9、。病變與成人相同，偶爾可能變成膿皰和大皰。皮疹會(huì)迅速脫落，使診斷變得困難。三種類型中， 較為常見，兩種類型可占總數(shù)的3/4以上。病死率分別為80%和30%。幸存者通常有嚴(yán)重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷和眼睛損傷(較少)。在母親的產(chǎn)道中診斷皰疹或單純皰疹病毒陽性更容易。發(fā)病后對(duì)皮膚和粘膜出現(xiàn)典型皰疹病變的患者進(jìn)行診斷并不困難。但是診斷必須由病毒學(xué)和血清學(xué)證明。對(duì)于無皮疹或非常不典型皮疹的患者，主要使用病毒學(xué)和血清學(xué)材料。如果病毒分離陽性或/和特異性IgM抗體出現(xiàn)在新生兒的血液中，或一般抗單純皰疹病毒抗體在病程中增加4倍以上，則可輔助診斷。單純皰疹病毒單獨(dú)出現(xiàn)時(shí)，很難診斷中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染。過去，從顳葉腦組織

10、中分離病毒或檢測(cè)特異性抗原，從腦脊液中分離病毒或檢測(cè)特異性抗原也可以得到證實(shí)，但陽性率太低，這可能是由于病毒量少。自1990年以來，一些人已經(jīng)使用聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)來擴(kuò)增腦脊液中的病毒核酸，然后與特定的探針雜交。結(jié)果顯示，經(jīng)腦活檢或尸檢證實(shí)的4例單純皰疹病毒性腦炎均為陽性，6例對(duì)照組均為陰性。后來有報(bào)道稱巢式聚合酶鏈反應(yīng)的應(yīng)用可以進(jìn)一步提高靈敏度，值得進(jìn)一步嘗試。2.預(yù)防新生兒皰疹主要通過產(chǎn)道感染，也可以在出生后感染(如醫(yī)院交叉感染)。如前所述，懷孕本身有時(shí)會(huì)導(dǎo)致皰疹復(fù)發(fā)，因此孕婦患皰疹的幾率更大。據(jù)報(bào)道，在懷孕后的20周內(nèi)，產(chǎn)道中皰疹病毒的陽性率可達(dá)1%，是同年齡組非產(chǎn)婦的3倍。產(chǎn)道中病毒的存在

11、對(duì)新生兒構(gòu)成了極大的威脅，新生兒的感染率很高。因此，主張所有在產(chǎn)道中有皰疹或皰疹病毒陽性的人都應(yīng)該剖腹產(chǎn)。建議對(duì)皰疹病毒陽性的孕婦，從妊娠第36周開始每周分離一次病毒，然后根據(jù)分娩前最后一次病毒分離的結(jié)果決定分娩方式：陽性的應(yīng)進(jìn)行剖宮產(chǎn)，陰性的應(yīng)進(jìn)行正常分娩。筆者認(rèn)為，應(yīng)用這種方法基本上可以保證新生兒不被感染。作者用這種方法觀察了58例單純皰疹感染孕婦，并生下60例無單純皰疹感染的新生兒。在58次分娩中，25次是正常分娩，33次是剖腹產(chǎn)(其中9次是由于產(chǎn)科原因)。至于母親是否可以用母乳喂養(yǎng)皰疹病毒感染者，筆者認(rèn)為只要注意隔離，還是可以母乳喂養(yǎng)的：穿隔離衣，戴手套，仔細(xì)洗手。在作者觀察的60名新

12、生兒中，35名是母乳喂養(yǎng)的，其中13名母親感染了單純皰疹，但沒有一名新生兒被感染。3.治療如上所述，據(jù)信有兩種治療全身性單純皰疹病毒感染的有效藥物，一種是阿拉伯糖，另一種是阿昔洛韋。理論上，干擾素也可能有效，但沒有臨床應(yīng)用的報(bào)道。至于阿拉伯糖，一些人(惠特利，1980)在31例新生兒單純皰疹病毒感染中嘗試過，輸注時(shí)間不少于12小時(shí)。結(jié)果：治療組有8/14(57%)和對(duì)照組有11/13(85%)的全身播散性兒童死亡。幸存者中，治療組有4/6有后遺癥(1例有痙攣，2例有小頭、癲癇、痙攣和失明，1例有嚴(yán)重腦損傷和尿崩癥)，對(duì)照組有1/2有后遺癥(小頭、癲癇、失明和耳聾)。因此，一般來說，這種類型的預(yù)

13、后并不好。但中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染類型不同，治療組死亡率僅為1/10，對(duì)照組為3/6。治療組后遺癥4/9(小頭、癲癇、痙攣和失明)，對(duì)照組后遺癥2/3(偏癱1例，小頭和痙攣各1例)。如果將這兩種類型結(jié)合起來，治療組中有7/24(29%)的兒童存活，而對(duì)照組中只有2/19(11%)的兒童存活。提示阿拉伯糖苷的治療有一定的益處。至于單純皰疹類型，治療組似乎優(yōu)于對(duì)照組。雖然兩組均無死亡病例，但對(duì)照組8例中有3例在皮膚和粘膜皰疹恢復(fù)后1年內(nèi)出現(xiàn)脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜炎和/或神經(jīng)系統(tǒng)損傷，其中2例發(fā)展為痙攣和失明，1例發(fā)展為小而無痙攣。眼睛未分離出病毒，也無中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染或腦脊液異常的臨床表現(xiàn)。提示部分單純皰疹中樞神

14、經(jīng)系統(tǒng)感染可能是亞臨床的，這些兒童將來仍可能有神經(jīng)系統(tǒng)損害和精神發(fā)育遲滯，值得重視。單純皰疹治療組有4例，均存活，僅1例2歲時(shí)有輕度脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜炎。這表明，即使患有單純皰疹的兒童似乎也值得用阿拉伯糖苷治療。在整個(gè)治療過程中，作者沒有觀察到胃腸道和神經(jīng)系統(tǒng)的毒性反應(yīng)，也沒有觀察到對(duì)骨髓、肝腎功能的影響。血紅蛋白、白細(xì)胞、肌酐和尿素氮與對(duì)照組相同。其他報(bào)道證實(shí)阿拉伯糖對(duì)皰疹病毒感染有良好的治療效果。例如，有人(Whitley，1981)兩次報(bào)道了該藥物對(duì)單純皰疹性腦炎的作用，第一次是18例，第二次是75例，并且通過從腦活檢中分離病毒來確認(rèn)診斷。治療一個(gè)月后，死亡率分別為28%和33%，而對(duì)照組為7

15、0%。治療組共有56例患者存活，其中30例正常。16例有中度后遺癥，10例有重度后遺癥。也有報(bào)道稱次黃嘌呤木脂素(Ara-R)在療效上與腺苷阿拉伯糖素相似，劑量相同，毒性較小。阿昔洛韋對(duì)先天性單純皰疹病毒感染的療效尚未見報(bào)道，但阿昔洛韋對(duì)免疫功能低下患者單純皰疹病毒感染的療效報(bào)告表明，該藥物仍有希望。例如，有人對(duì)心臟移植后單純皰疹病毒感染的患者進(jìn)行了對(duì)比觀察。阿昔洛韋的劑量為250毫克/平方米，每8小時(shí)一次，持續(xù)1小時(shí)，持續(xù)7天。結(jié)果，病毒在治療后5天內(nèi)消失。作者還測(cè)定了血清藥物的濃度，發(fā)現(xiàn)血清藥物的峰值濃度為4.8 40.1微米，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過了對(duì)型和型單純皰疹病毒50%的抑制率(分別為0.1微米和1.0m)。其他人認(rèn)為這種藥物也可以用來防止單純皰疹的復(fù)發(fā)。如果有人觀察抗單純皰疹病毒陽性的骨髓移植患者，10例在移植前3天給藥，劑量和給藥方法同上，共18天，其余10例作為對(duì)照。結(jié)果治療組無皰疹感染，對(duì)照組有7例。據(jù)報(bào)道，使用5%阿昔洛