1、.,1,南方醫(yī)科大學(xué)腎臟病研究所 南方醫(yī)院腎內(nèi)科,CKD患者心血管疾病的防治 進展與問題,侯凡凡,.,2,CVD仍然是CKD的主要死亡原因,.,3,美國CKD患者CVD的發(fā)生率,Sarnak MJ，AJKD 2003；41：S11,.,4,中國部分地區(qū)CKD患者CVD的患病率,* 1,239例GFR降低的CKD患者 * Sino-MONICA調(diào)查,侯凡凡等，中華醫(yī)學(xué)雜志 2005；85：458,.,5,CVD仍然是影響透析病人生存率的主要因素,以年齡、性別、種族、冠心病、充血性心衰、其他心血管病、糖尿病、肺病、吸煙、癌癥、HIV、感染、胃腸道出血等矯正,GoodRin DA, et al. A

2、JKD 2004; 44: 16,不同地區(qū)血透病人的死亡率,死亡危險性,南方醫(yī)院資料,.,6,CVD影響中國CKD患者的預(yù)后,CVD死亡率占透析病人總死亡率的44.2（上海地區(qū)）51.0（全國） ESRD主要死亡原因：CVD 31%，中風(fēng)20.3%；感染19.9%；其他28.8%（27個省登記資料）,中國血液凈化 2010；9：47,中華腎臟病雜志 2001；17：77,.,7,透析病人的心血管疾病譜的變化,以往認(rèn)為冠狀動脈病是CV死亡的主要原因 近期引起重視的兩種心臟問題: 心臟驟停引起的猝死 心肌?。ㄐ募±w維化和微血管?。?Remppis A , et al. Semin Dial 200

3、8; 21: 319,.,8,2型糖尿病血透病人CV死亡的原因,Wanner C , et al. NEJM 2005; 353: 238,.,9,非糖尿病血透病人死亡的原因,南方醫(yī)院資料,.,10,透析病人猝死的特點,發(fā)生率較一般人群高100倍 通常不伴有臨床表現(xiàn)和冠狀動脈?。ㄒ话闳巳旱拟?0%由于冠心?。?經(jīng)常發(fā)生于夜間或清晨,Herzog CA et al. Kidney Int Suppl 2003; S 197,.,11,透析病人心肌病的特點,在腎功能減退早期發(fā)生 表現(xiàn)為心室肥厚、明顯的間質(zhì)纖維化、微血管病伴小動脈內(nèi)壁增厚、毛細血管減少 心肌纖維化（導(dǎo)致心律失常）和舒張功能障礙（心

4、室順應(yīng)性降低）是心臟性死亡的主要原因,Gross ML, et al. Semin Dial 2008; 21:308,.,12,透析病人CVD干預(yù)的新靶點,.,13,限鹽和拮抗心臟張力激素,攝鹽量過多增加高血壓的發(fā)生率和嚴(yán)重程度 鹽通過非血壓依賴的機制導(dǎo)致靶器官損傷 高鹽攝入導(dǎo)致心臟張力激素哇巴因、海蟾蜍毒素（Na+ K+ ATP酶抑制劑）水平增高，后者是尿毒癥心肌病的致病因子,Schoner W, et al. NDT 2008; 23:2723,Fedorova LV, et al. AJPRP 2009; 296:F922,.,14,不同國家人群攝鹽量有所不同,根據(jù)尿鈉排泄量統(tǒng)計鈉攝入

5、量 英國 170mmol/d（約 9.9g NaCl/d） 芬蘭 男 205mmol/d，女 154mmol/d 荷蘭 10歲以內(nèi)兒童 65101mmol/d 中國 北方人群：200mmol/d（約 12g NaCl/d） 廣州：150mmol/d （約 9g NaCl/d） 湖南：200mmol/d （約 12g NaCl/d）,.,15,限制鹽攝入的標(biāo)準(zhǔn),高血壓患者推薦鹽攝入量為6g氯化鈉/天（約為100mmol鈉） 2007 ESH/ESC高血壓指南 2006 AHA：預(yù)防和治療高血壓的飲食管理 2002 美國高血壓教育計劃 鹽敏感人群(CKD、肥胖、代謝綜合征等) 在RASI基礎(chǔ)上限鈉

6、至5085mmol/d進一步減少蛋白尿30%,.,16,鹽對ESRD和透析病人的作用,法國de Rein Artificiel in Tassin中心的經(jīng)驗：限鹽和長時間透析（24h/w），使高血壓發(fā)生率減少至2%（未用降壓藥），20年存活率43%（n=445） 土耳其一家中心用HD+HF（3/周，45h/次）嚴(yán)格控制容量（平均Kt/V 1.3），同時限制鹽攝入（70mmol/d）。218例中僅9例需用降壓藥，死亡率2/1000病人年,Ozkahya M, et al. NDT 2006; 21: 3506,Charra B, et al. Kidney Int 1992; 41: 1286,

7、限鹽和充分透析減少高血壓，提高生存率,.,17,干預(yù)內(nèi)源性強心苷為治療高血壓開辟了新途徑,哇巴因類似物rostafuroxin有效降低鹽敏感高血壓大鼠的血壓，在人類高血壓的前期研究中獲得同樣效果 海蟾蜍毒素拮抗劑resibufagenin證實能有效降低實驗動物的高血壓,Vu H, et al. Exp Biol Med 2006; 231:215,.,18,醛固酮拮抗劑的作用,高鹽攝入增加醛固酮升高血壓的作用，在鹽正平衡狀態(tài)下，醛固酮增加心肌纖維化 醛固酮增加人內(nèi)皮細胞的僵硬度 安體舒通有效降低無尿透析病人的血壓而不明顯增加高鉀血癥,Gross E, et al. AJKD 2005; 46:

8、 94,Saudan P, et al. NDT 2003; 18: 2359,Hussain S, et al. NDT 2003; 18: 2364,.,19,CKD 交感活性過度增加,CKD自主神經(jīng)過度活化，兒茶酚胺生成增加 腎臟生成的一種腎酶（renalase）調(diào)節(jié)循環(huán)兒茶酚胺水平，缺乏時兒茶酚胺半衰期延長 吞噬細胞產(chǎn)生兒茶酚胺，后者放大炎癥反應(yīng) CKD時交感活化和腎臟兒茶酚胺增加可能參與微炎癥反應(yīng),Flierl MA, et al. Nature 2007; 449:721,Himmelfarb J, et al. KI 2002; 62: 1524,Li G, et al. Cir

9、culation 2008; 117:1277,.,20,-阻滯劑拮剔交感過度活化,動物實驗顯示-阻滯劑減輕腎衰大鼠心肌毛細血管丟失 新一代-阻滯劑（卡維地洛、nevibolol）改善心功能，且對代謝的不良作用較少,Amann K, et al. Virchows Arch 2006; 449:2071,Bakris GL, et al. KI 2006; 70: 1905,.,21,CKD時的鈣磷代謝紊亂,腎功能減退,血磷,陰離子與鈣形成復(fù)合物,低鈣血癥,1,25（OH）2D3 ,PTH ,甲狀旁腺增生,鈣不能沉積于骨骼 （低轉(zhuǎn)換骨?。?高磷血癥,高鈣血癥,含鈣磷結(jié)合劑 活性維生素D,CaP

10、,CaSR,心血管鈣化,.,22,CKD 磷和維生素D代謝紊亂,血清磷水平預(yù)示CKD和非CKD 心臟病患者的CV死亡風(fēng)險 磷影響CVD的機制尚未闡明，可能涉及磷對活性維生素D、細胞鈣調(diào)控、FGF23和Klotho 的相互作用,Tonelli M, et al. Circulation 2009; 120: 1784,Gutierrez OM, et al. NEJM 2008; 359: 584,.,23,高磷血癥的處理：限制磷的攝入,K/DOQI建議 CKD 5期伴高磷血癥者每日磷攝入量為8001000mg 蛋白質(zhì)攝入量嚴(yán)格控制在1.2g/Kg/d（含磷10001400mg，40病人磷攝入量

11、1000mg/d） 減少含磷高的食物攝入，磷/蛋白質(zhì)比值應(yīng)為1216mg磷/g蛋白質(zhì),.,24,磷結(jié)合劑含鈣磷結(jié)合劑,限制飲食仍不能控制血磷水平時應(yīng)用磷結(jié)合劑 含鈣磷結(jié)合劑（碳酸鈣、醋酸鈣、枸櫞酸鈣）結(jié)合磷需要pH5.0 醋酸鈣是目前常用的含鈣磷結(jié)合劑，其溶解度比碳酸鈣大1000倍，與磷的結(jié)合力強（醋酸鈣每吸收1mEq鈣結(jié)合6.8mg磷，碳酸鈣結(jié)合2.5mg磷）,.,25,磷結(jié)合劑含鈣磷結(jié)合劑,服用含鈣磷結(jié)合劑時每日元素鈣攝入不應(yīng)1500mg（醋酸鈣含元素鈣25，碳酸鈣含40） iPTH150pg/ml時停用（防止發(fā)生無動力骨?。?；血管鈣化者禁用 血磷過高者不宜使用（防止CaP過高）,.,26

12、,不含鈣的磷結(jié)合劑,碳酸鑭降低血磷，但高鈣血癥的發(fā)生率明顯低于碳酸鈣 鹽酸多聚丙稀酰胺Renagel (Sevelamer)不含鈣、鋁，CARE研究提示， renagel控制血磷和CaP不及醋酸鈣，但高鈣血癥發(fā)生率低于醋酸鈣。 Renagel增加凈酸負(fù)荷,NDT，2004（S1）：S19,AJKD 2008; 51: 952,.,27,Renagel對血透患者CVD的作用,隨機對照研究：129例新開始血透的患者，隨機分為renagel和含鈣磷結(jié)合劑治療組。結(jié)果：基線已有冠狀動脈鈣化者鈣化指數(shù)都進行性升高，但renagel組升高更快 DCOR研究：2100例血透患者，比較renagel和含鈣磷結(jié)

13、合劑對預(yù)后的影響，觀察3年。結(jié)果：兩組總死亡率無顯著差異，65歲以上亞組用renagel治療者死亡率降低9，住院率降低3,Kidney Int 2005; 68: 1815,Clin J Am Soc Nephrol 2006; 1: 704,.,28,透析時間是磷清除的主要因素,法國Tassin中心報告，血透56h/次，3次/周，高磷血癥為18，78h/次，3次/周，高磷血癥為10 每日透析3h亦可提高磷清除，甚至可停用磷結(jié)合劑 每日夜間透析（8h）磷清除是常規(guī)血透的2倍,.,29,ADVANCE研究鈣模擬劑對冠狀動脈鈣化的作用,伴有繼發(fā)性甲旁亢的血透病人，iPTH300pg/ml，Ca8.

14、4mg/dl，CAC積分30 隨機分成兩組：標(biāo)準(zhǔn)治療組（n=165，靈活劑量的活性維生素D治療）；西那卡塞+標(biāo)準(zhǔn)治療（n=165） 觀察1年 主要終點：冠狀動脈鈣化變化的百分比,.,30,ADVANCE研究西那卡塞對各項主要參數(shù)的影響,.,31,ADVANCE研究-CAC積分（以基線磷水平進行糾正）,.,32,ADVANCE研究治療差異的中位數(shù),Favors Cinacalcet Group,Favors Control Group,Agatston Score,Volume Score,Mitral Valve,Aortic Valve,Thoracic Valve,Total Corona

15、ry Artery,Stratum-adjusted Median Treatment Difference 95% CI （% Calcification Change）,.,33,ADVANCE研究：結(jié)論,第一個評價西那卡塞對血管鈣化進展作用的RCT研究 西那卡塞治療有明顯的減少血管鈣化進展的趨勢，盡管主要終點未達到統(tǒng)計學(xué)顯著差異 兩組的不良反應(yīng)相仿 結(jié)果提示包括西那卡塞在內(nèi)的治療方案有利于減少心血管鈣化的進展,.,34,針對維生素D的干預(yù),是否使25羥-維生素D水平恢復(fù)正常能改善CV預(yù)后？ 給予活性維生素D或維生素D類似物能否改善CV預(yù)后？,.,35,被忽視的CV危險因素,.,36,睡眠

16、呼吸障礙,透析病人睡眠呼吸障礙的發(fā)生率（2030%）明顯高于一般人群（12%） 睡眠呼吸障礙與增高的死亡率相關(guān)，透析病人夜間PO2降低是死亡的預(yù)示指標(biāo) 干預(yù)睡眠呼吸障礙改善生存率 每日夜間透析明顯減少睡眠呼吸障礙,Pressman MR, et al. KI 1993;43:1134,Zoccali C, et al. JASN 2002;13:729,Bradley TD, et al. Lancet 2009;373:82,Hanly PJ, et al. NEJM 2001;344:102,.,37,抑 郁,透析病人20%30%存在抑郁，死亡率隨抑郁存在的時間延長而增加 無腎臟病的CVD患者抑郁患病率相仿，是死亡的獨立危險因素 抑郁發(fā)生可能與微炎癥、胰島素抵抗、自主神經(jīng)功能失衡、腎上腺皮質(zhì)功能亢進有關(guān),Lopes AA, et al. KI 2002;62:199,Glassman AH, et al. AmJ Psychiatry 1998;155:4,Everson-Rose