1、胰島素及其他降血糖藥Insulin and other hypoglycemic agents,Chapter 37,糖尿病(diabetes mellitus)是一組由于胰島素分泌缺陷和/或胰島素作用缺陷導(dǎo)致的以慢性血糖水平增高為特征的代謝異常綜合征(碳水化合物、蛋白質(zhì)、脂肪以及水和電解質(zhì)代謝的紊亂)。 典型臨床表現(xiàn)“三多一少” 即多飲、多食、多尿和體重減輕。,糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)（2012年ADA）,1型糖尿病(T1DM，IDDM) 2型糖尿病(T2DM，NIDDM) 其他特殊類型糖尿病 妊娠糖尿病(GDM),糖 尿 病 的 分 型,1、2型糖尿病的鑒別,1型糖尿病 2型糖尿病 起病年齡 青少年

2、發(fā)病40歲 病因 胰島B細(xì)胞破壞 胰島素抵抗和 胰島素絕對(duì)不足 胰島素分泌缺陷 起病方式 多急劇，少數(shù)緩起 緩慢而隱襲 癥狀 常典型，消瘦 不典型或無(wú)癥狀，肥胖 急性并發(fā)癥 自發(fā)性酮癥傾向 酮癥傾向小，可有高 滲性昏迷 慢性并發(fā)癥 微血管病變?yōu)橹?大血管病變?yōu)橹?自身抗體 多陽(yáng)性 常為陰性 胰島素治療反應(yīng) 依賴胰島素生存 不依賴胰島素生存 對(duì)胰島素敏感 對(duì)胰島素抵抗,糖尿病并發(fā)癥,急性并發(fā)癥 （感染、酮癥酸中毒、高滲性昏迷、乳酸中毒） 慢性并發(fā)癥 微血管：腎病變、視網(wǎng)膜病變等 大血管：冠心病、高血壓、 腦卒中、下肢壞疽等 神 經(jīng)：糖尿病神經(jīng)病變,原則：早期、長(zhǎng)期、綜合治療和個(gè)體化原則 目標(biāo)：糾

3、正代謝紊亂，防止和延緩并發(fā)癥。 綜合性的治療：飲食控制、運(yùn)動(dòng)、血糖監(jiān)測(cè)、 糖尿病教育和藥物治療。,糖尿病的治療,藥物治療 胰島素Insulin 口服降糖藥(5類)： 磺酰脲類Sulfonylureas 雙胍類Biguanides 胰島素增敏劑Insulin sensitizer -葡萄糖苷酶抑制劑-glucosidase inhibitors 餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)劑Prandial glucose regulators 其他新型降糖藥,第一節(jié) 胰島素,酸性蛋白質(zhì)，由51個(gè)氨基酸組成，A鏈含21氨基酸殘基，B鏈含30個(gè)氨基酸殘基，兩條肽鏈借兩個(gè)二硫鍵(7、20）連接在一起。,The chemical s

4、tructure of human insulin.,Insulin 胰島素,Glucagon 胰高血糖素,Somatostatin 生長(zhǎng)抑素,低血糖,高血糖,胰高血糖素,胰島素,肝臟釋放 葡萄糖入血,脂肪細(xì)胞 攝取葡萄糖,血糖穩(wěn)定,胰島素于1921年由加拿大人F.G.班廷和C.H.貝斯特首先發(fā)現(xiàn)。 1922年開始用于臨床Thompson成為世界上第一個(gè)接受胰島素治療的糖尿病患者。 1923年，班廷和麥克勞德獲得諾貝爾生理學(xué)和醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。 11月14日世界糖尿病日,胰島素的來(lái)源,動(dòng)物（豬或牛）胰島素 人胰島素：人工合成或半合成 DNA重組技術(shù) B鏈30位丙氨酸蘇氨酸,目前臨床上有動(dòng)物胰島素及人胰島

5、素系列。,藥理作用,促進(jìn)脂肪的合成，抑制分解 促進(jìn)糖原的合成和貯存，加速葡萄糖氧化和酵解，抑制糖原分解和糖異生 促進(jìn)氨基酸的轉(zhuǎn)運(yùn)和核酸、蛋白質(zhì)的合成 加快心率，加強(qiáng)心肌收縮力和減少腎血流 激活Na+-K+-ATP酶，促K+內(nèi)流，降低血鉀,胰島素是機(jī)體內(nèi)唯一的降血糖的激素， 也是唯一同時(shí)促進(jìn)糖原、脂肪、蛋白質(zhì)合成的激素。,作用機(jī)制,臨床應(yīng)用,IDDM NIDDM初治時(shí)需迅速降血糖至正常水平者； NIDDM經(jīng)飲食控制或用口服降血糖藥未控制者； 發(fā)生各種急性或嚴(yán)重并發(fā)癥的糖尿病 合并重度感染、消耗性疾病、高熱、妊娠、創(chuàng)傷以及手術(shù)的各型糖尿病,1.糖尿病,2.細(xì)胞內(nèi)缺鉀,300 ml 25%Gluco

6、se+20UInsulin+3gKCl=GIK液,K+內(nèi)流,防治心梗時(shí)心律失常，增加心肌收縮力,臨床應(yīng)用,胰島素的給藥途徑,皮下注射 最常用，可應(yīng)用注射器、胰島素筆、胰島素噴射器和胰島素泵持續(xù)皮下輸注方式。 靜脈注射 只能用速效胰島素，主要用于糖尿病急癥的搶救和含糖液體的輸注時(shí)。,常用重組人胰島素制劑及其效應(yīng)時(shí)間,￥217.20元,￥248元,￥95元,￥64元,低血糖：最常見(jiàn) 原因：胰島素過(guò)量；未按時(shí)進(jìn)餐；運(yùn)動(dòng)過(guò)多， 肝腎功能不全的病人。 表現(xiàn): 饑餓感、出汗、手抖、焦慮、震顫 嚴(yán)重者共濟(jì)失調(diào)、昏迷、驚厥、休克、死亡 預(yù)防：熟知癥狀，隨身帶糖 治療：飲糖水或進(jìn)食，重者靜注50%glucose

7、20-40ml 注意：老年人“無(wú)警覺(jué)性低血糖昏迷”,不良反應(yīng),過(guò)敏反應(yīng) 原因：動(dòng)物胰島素純度低、雜質(zhì)多 表現(xiàn): 瘙癢、紅斑、蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫、 過(guò)敏性休克 防治：H1-R阻斷劑，糖皮質(zhì)激素 脂肪萎縮 注射部位，女男，改用高純度制劑,不良反應(yīng),胰島素抵抗 定義：機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性下降稱為胰島素抵抗， 又稱為胰島素耐受性。,不良反應(yīng),第二節(jié) 口服降血糖藥,磺酰脲類Sulfonylureas 雙胍類Biguanides 胰島素增敏劑Insulin sensitizer -葡萄糖苷酶抑制劑-glucosidase inhibitors 餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)劑Prandial glucose regul

8、ators,一、磺酰脲類 Sulfonylureas,第一代: 甲苯磺丁脲 tolbutamide D860 氯磺丙脲 chlopropamide P607 第二代: 格列本脲 （優(yōu)降糖） glyburide 格列吡嗪 glipizide 格列喹酮 gliquidone 第三代: 格列美脲 glimepiride 格列齊特（達(dá)美康）gliclazide,1. 降血糖作用 對(duì)胰島功能尚存的患者有效， 可降低正常人血糖,刺激胰島B細(xì)胞釋放胰島素,降低血清糖原水平,增加胰島素與靶組織的結(jié)合能力,機(jī)制,藥理作用及作用機(jī)制,2.抗利尿作用,氯磺丙脲,ADH分泌、作用,抗利尿,用于中樞性尿崩癥,3.影響凝

9、血功能,血小板粘附力減弱 刺激纖溶酶原合成,格列齊特,體內(nèi)過(guò)程,A: 口服易吸收 D: 血漿蛋白結(jié)合率很高 M: 在肝臟氧化成羥基化合物 E: 從尿排出,臨床應(yīng)用,1. 胰島功能尚存的2型糖尿病 且單用飲食控制無(wú)效者。,2. 尿崩癥：氯磺丙脲,不良反應(yīng),過(guò)敏反應(yīng) 胃腸道反應(yīng) 肝損害： 氯磺丙脲 白細(xì)胞、血小板減少及溶血性貧血(一代) 低血糖： 氯磺丙脲引起持久性低血糖,老年人及肝、腎功能不良者忌用,藥物相互作用,二、雙胍類 Biguanides,二甲雙胍（metformin，甲福明） 苯乙雙胍（phenformin，苯乙福明）,明顯降糖尿病患者的血糖 對(duì)正常人血糖無(wú)明顯影響,藥理作用及作用機(jī)制

10、 促進(jìn)脂肪組織攝取葡萄糖 增加肌肉組織中的無(wú)氧酵解 降低葡萄糖在腸的吸收,糖原異生 抑制胰高血糖素釋放,臨床應(yīng)用 用于輕癥糖尿病， 尤其適用于肥胖及單用飲食控制無(wú)效者。 不良反應(yīng) 胃腸道反應(yīng)、低血糖(少見(jiàn)) 乳酸性酸血癥、酮血癥(嚴(yán)格掌握適用癥并限制用量) 禁忌癥 年齡80歲、腎臟功能不全、心衰、有肝病史或飲酒過(guò)量,三、胰島素增敏藥 Insulin sensitiser,噻唑烷酮類化合物(thiazolidinediones, TZDs),環(huán)格列酮 ciglitazone 恩格列酮 englitazone 曲格列酮 troglitazone 羅格列酮 rosiglitazone 吡格列酮 pi

11、oglitazone,￥79.00元,藥理作用,1. 改善胰島素抵抗、降低高血糖： 降低空腹血糖、餐后血糖、血漿胰島素及游離脂肪酸 2. 改善脂肪代謝紊亂： 顯著降低2型糖尿病患者甘油三酯，增加高密度脂蛋白(HDL)，降低低密度脂蛋白(LDL)。 3. 對(duì)2型糖尿病血管并發(fā)癥的防治作用： 抑制血小板聚集、炎癥反應(yīng)和內(nèi)皮細(xì)胞的增生，抗動(dòng)脈粥樣硬化；延緩蛋白尿的發(fā)生，減輕腎小球病變。 4. 改善胰島B細(xì)胞功能： 增加胰島面積、密度和胰島素含量，但不影響分泌，減少胰島細(xì)胞死亡阻止B細(xì)胞衰退。,【作用機(jī)制】,通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性激活過(guò)氧化物酶增殖體受體-（PPAR- ）調(diào)節(jié)胰島素反應(yīng)性基因的轉(zhuǎn)錄，以控制葡萄糖的

12、生成、轉(zhuǎn)運(yùn)和利用。,PPAR 在調(diào)控脂肪細(xì)胞分化和調(diào)控糖、脂肪、能量代謝等多種代謝中起著重要作用,不良反應(yīng),嗜睡、肌肉和骨骼痛、頭痛、消化道癥狀等 肝毒性：曲格列酮 心血管疾?。毫_格列酮 膀胱癌：吡格列酮,臨床應(yīng)用,胰島素抵抗和2型糖尿病,四、-葡萄糖苷酶抑制藥,阿卡波糖（拜唐蘋） 抑制小腸-葡萄糖苷酶， 抑制碳水化合物的分解 輕中度2型糖尿病，尤其老年患者 胃腸道反應(yīng)多見(jiàn),￥73.30元,食物淀粉(多糖),唾液、胰淀粉酶,寡糖(麥芽三糖、-糊精),阿卡波糖（-） -葡萄糖苷酶,雙糖(麥芽糖、異麥芽糖、蔗糖),單糖(葡萄糖、果糖),微絨毛表面 (上皮刷狀緣),作用機(jī)制： 促胰島素分泌劑 模仿胰

13、島素的生理性分泌,瑞格列奈 repaglinide 那格列奈 nateglinide,適用于2型糖尿病和糖尿病腎病患者。,五、餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)藥,第三節(jié) 其他新型降血糖藥,以胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)為作用靶點(diǎn)的藥物 GLP-1受體激動(dòng)劑 依克那肽exenatide(百泌達(dá)) 二肽基肽酶(DPP-)抑制劑 磷酸西格列汀sitaglipin phosphate (捷諾維) 西格列汀+二甲雙胍(捷諾達(dá)),第三節(jié) 其他新型降血糖藥,胰淀粉樣多肽類似物 醋酸普蘭林肽pramlintide acetate 迄今為止第二個(gè)獲批準(zhǔn)用于IDDM的藥物。 應(yīng)用：IDDM和NIDDM的輔助治療， 但不能替代胰島素,1、可以靜脈注射的胰島素制劑是： A 正規(guī)胰島素 B 低精蛋白鋅胰島素 C 珠蛋白鋅胰島素 D 精蛋白鋅胰島素 E 以上都不是 2、用下列哪種氨基酸代替豬胰島素B鏈第30位 丙氨酸可獲得人胰島素？ A 精氨酸 B 蘇氨酸 C 谷氨酸 D 甘氨酸 E 賴氨酸,3、關(guān)于胰島素的作用，下列哪一項(xiàng)是正確的： A促進(jìn)葡萄糖利用， 促進(jìn)糖原分解及糖異