1、抗腫瘤藥物新靶點(diǎn),藥學(xué)院 許建華,2008.10.14,福建醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院,隨著腫瘤生物學(xué)及相關(guān)學(xué)科的飛速發(fā)展，人們逐漸認(rèn)識(shí)到細(xì)胞癌變的本質(zhì)是細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的失調(diào)導(dǎo)致的細(xì)胞無(wú)限增殖， 隨之而來(lái)的是抗腫瘤藥物研發(fā)理念的重大轉(zhuǎn)變。 研發(fā)的焦點(diǎn)正在從傳統(tǒng)細(xì)胞毒藥物轉(zhuǎn)移到針塒腫瘤細(xì)胞內(nèi)異常信號(hào)系統(tǒng)靶點(diǎn)的特異性新一代抗腫瘤藥物。 不同于傳統(tǒng)細(xì)胞毒藥物選擇性差、毒副作用強(qiáng)、易產(chǎn)生耐藥性等特點(diǎn)，靶點(diǎn)特異性抗腫瘤藥針對(duì)于正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞之間的差異，達(dá)到了高選擇性、低毒性的治療效果。 隨著蛋白酪氨酸激酶抑制劑G1eevec等新藥的不斷涌現(xiàn)，抗腫瘤藥物研發(fā)已經(jīng)迎來(lái)了一個(gè)新的時(shí)代。,2008.10.14,福建醫(yī)

2、科大學(xué)藥學(xué)院,分為受體型和非受體型，其功能都是催化ATP的磷酸基轉(zhuǎn)移到下游蛋白的酪氨酸(Ty r)殘基上，使其發(fā)生磷酸化。 在細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中占據(jù)十分重要的地位，調(diào)節(jié)著細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化、死亡等一系列生理生化過(guò)程。 超過(guò)50的原癌基因和癌基因產(chǎn)物都是酪氨酸激酶，它們的異常表達(dá)通常導(dǎo)致細(xì)胞增殖調(diào)節(jié)發(fā)生紊亂，致使腫瘤發(fā)生。 與腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移 腫瘤新生血管生成以及腫瘤的化療抗藥性密切相關(guān)。,蛋白酪氨酸激酶(tyrosine kinase),2008.10.14,福建醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院,超過(guò)2 0個(gè)不同家族的酪氨酸激酶被作為靶標(biāo)進(jìn)行抗腫瘤藥物篩選， 包括表皮生長(zhǎng)凼子受體(EGFR)、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子

3、受體(VFGFR)、血小板衍生生長(zhǎng)因子受體(PDGFR)、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(FGFR)、胰島素受體(I nsR)、Src、ab1等。 藥物分為抗體類(lèi)和小分子抑制劑。 1998年，Genentech公司和Roche聯(lián)合開(kāi)發(fā)的首個(gè)靶向H E R 2n e u的人源化單抗Herceptin被美國(guó) FDA批準(zhǔn)用于治療某些HER2陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌。首個(gè)上市的小分子酪氨酸激酶抑制劑是特異靶向Bcr-Abl的G1eevec(Norvati s公司）。A v a s t i n、cetuxi mab 、geftinib(Irresa)、erlotinib先后上市，超過(guò)100個(gè)藥物正在進(jìn)行臨床研究。,2

4、008.10.14,福建醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院,曲妥單抗(trastuzumab，Herceptin),靶向人表皮生長(zhǎng)因子-2(Her-2)蛋白的重組人源化單克隆抗體，由Genentech公司開(kāi)發(fā)。 1998年10月在美國(guó)首次上市，用于治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌。本品可改變Her-2陽(yáng)性乳腺癌的自然病程。 用于胃腸癌研究開(kāi)發(fā)處于 期臨床研究階段，用于NSCLC、膀胱癌、胰腺癌等治療處于期臨床研究中。,2008.10.14,福建醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院,伊馬替尼(imatinib，GleevecGlivec),由諾華公司開(kāi)發(fā)，2001年5月在美國(guó)首次上市。本品是人類(lèi)第一個(gè)分子靶向腫瘤生成機(jī)制的抗癌藥，用于治療CML、GIS

5、T瘤、急性淋巴細(xì)胞性白血病(ALL)、肥大細(xì)胞增生病和嗜酸性粒細(xì)胞增多征。 為口服小分子酪氨酸激酶抑制劑，能抑制Bcr-Abl、PDGFR、C-kit等酪氨酸激酶活性，顯著延長(zhǎng)患者生存時(shí)間，并可改善預(yù)后。 獲FDA批準(zhǔn)一線治療各期CML患者。 用于肺部纖維病變、前列腺癌和肺動(dòng)脈高壓治療適應(yīng)證的研究尚處于期臨床研究。,2008.10.14,福建醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院,尼羅替尼(nilotinib，Tasigna）,2007年6月諾華公司在瑞士首次上市。 口服有效的TK抑制劑(Bcr-Abl 、C-kit 和PDGFR-TK抑制劑)，用于治療對(duì)伊馬替尼耐藥的CML。 具有高度選擇性的酪氨酸激酶抑制劑，對(duì)9

6、0 以上難治性白血病有效，對(duì)大多數(shù)晚期CML患者有效。 對(duì)于加速期患者，總體血液學(xué)應(yīng)答率(白細(xì)胞計(jì)數(shù)正?；?)為72，細(xì)胞遺傳學(xué)應(yīng)答率(Ph染色體減少或消失)為48。急變期患者，相應(yīng)的應(yīng)答率分別為39 和27。 常見(jiàn)不良反應(yīng)包括骨髓抑制、一過(guò)性血間接膽紅素升高癥和皮疹。不會(huì)出現(xiàn)類(lèi)似伊馬替尼常見(jiàn)的體液潴留、體重增加等不良反應(yīng)，或者極罕見(jiàn)的胸腔和心包積液。,2008.10.14,福建醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院,達(dá)沙替尼(dasatinib，Spryce1),百時(shí)美施貴寶(Bristo1Myers Squibb)公司2006年6月在美國(guó)首次上市。 尼羅替尼相似，針對(duì)酪氨酸激酶抑制劑抗性開(kāi)發(fā)的藥物，本品對(duì)CML和

7、其他癌癥的治療具有重要意義。 品用于ALL適應(yīng)證已獲批準(zhǔn)，用于慢性淋巴細(xì)胞性白血病(CLL)、乳腺癌和前列腺癌等多個(gè)適應(yīng)證的開(kāi)發(fā)尚處于期臨床研究。,2008.10.14,福建醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院,吉非替尼(gefitinib，Iressa）,選擇性EGFR-TK抑制劑，由阿斯利康公司開(kāi)發(fā)。 2002年7月在日本首次上市，用于治療非小細(xì)胞肺癌(NSCLC ）是首個(gè)獲準(zhǔn)上市的EGFR-TK抑制劑，屬于苯胺喹哪唑啉化合物(anilinoquinazoline)， 為小分子靶向抗腫瘤藥物。 用于前列腺癌、食管癌、肝細(xì)胞癌(HCC)、胰腺癌、膀胱癌、腎細(xì)胞癌(RCC)、卵巢癌、頭頸部癌、惡性黑色素瘤。 本品最

8、常見(jiàn)不良反應(yīng)是痤瘡樣皮疹和腹瀉，最嚴(yán)重不良反應(yīng)是間質(zhì)性肺病，發(fā)生率為3-5。,2008.10.14,福建醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院,埃羅替尼(erlotinib，Tarceva）,2004年11月在美國(guó)首次上市，用于治療NSCLC。為口服小分子EGFR-TK抑制劑，是目前世界上唯一已明確能提高NSCLC 患者生存期的靶向藥物。 最常見(jiàn)不良反應(yīng)為皮疹(75)和腹瀉(56)，最嚴(yán)重的為間質(zhì)性肺病，發(fā)生率為0.8。 用于胰腺癌適應(yīng)證已獲批準(zhǔn)，用于乳腺癌、頭頸部癌、肺癌、膀胱癌和前列腺癌等適應(yīng)證尚處于期臨床研究階段，用于腦癌、結(jié)腸直腸癌(CRC)和卵巢癌等處于 期臨床研究。,2008.10.14,福建醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)

9、院,絕人部分腫瘤不是依靠某一條信號(hào)通路來(lái)維持其生長(zhǎng)和存活的，信號(hào)通路之間存在著交叉和代償。多靶標(biāo)藥物可以通過(guò)抑制多重信號(hào)通路或一條通路中上下游的多個(gè)分子而達(dá)到協(xié)同治療、克服耐藥的雙重功能。 Sunitinib靶向VEGF-2和PDGFR、Kit和FLT3等多種酪氨酸激酶。被FDA批準(zhǔn)單藥用于腎癌。 Sorafenib一方面抑制RAFMEKERK信號(hào)傳導(dǎo)通路直接抑制腫瘤生長(zhǎng)；另一方面通過(guò)抑制VEGF和PDGF而阻斷腫瘤新生血管的形成，間接地抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。被FDA批準(zhǔn)單藥用于腎癌。,多靶標(biāo)酪氨酸激酶抑制(mu1tip1e targeted tyrosine kinase jnhibition

10、),2008.10.14,福建醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院,抑制腫瘤新生血管生成(anti-angiogenesis),腫瘤組織在早期處于休眠期，長(zhǎng)到1.02.0mm時(shí)，簡(jiǎn)單的滲透作用已經(jīng)不能滿足生長(zhǎng)所需要，內(nèi)部缺氧，缺氧誘導(dǎo)因子hypoxia inducibl efactor，HIF)表達(dá)增強(qiáng)； 各類(lèi)促血管生長(zhǎng)因子如VEGF等表達(dá)上調(diào)，刺激內(nèi)皮細(xì)胞活化，分泌血管生成所需的其它因子如基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)等，降解基底膜和細(xì)胞外基質(zhì)， 內(nèi)皮細(xì)胞呈游離態(tài)； 游離的內(nèi)皮細(xì)胞向刺激因子遷移，開(kāi)始形成血管雛形； 內(nèi)皮細(xì)胞在刺激因子作用下增殖； 內(nèi)皮細(xì)胞重新組合呈條索

11、狀， 并刺激成纖維細(xì)胞分泌細(xì)胞外基質(zhì)，形成新的血管。,2008.10.14,福建醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院,索拉非尼(sorafenib，exavar）,2005年12月在美國(guó)首次上市，用于治療晚期RCC或腎癌。臨床研究顯示，本品能使晚期RCC患者疾病無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)增加一倍，且本品可顯著改善患者的生活質(zhì)量。是首個(gè)口服多激酶抑制劑，靶向作用于腫瘤細(xì)胞或腫瘤脈管中的絲氨酸蘇氨酸和受體酪氨酸激酶，也是第一個(gè)既作用于RAF/MEKERK介導(dǎo)的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路而直接抑制細(xì)胞增生，又作用于VEGFR-2抑制腫瘤新血管生成的藥物。,2008.10.14,福建醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院,舒尼替尼(sunitinib，Sute

12、nt）,輝瑞公司開(kāi)發(fā)的口服多靶點(diǎn)EGFR-TK抑制劑，作用于腫瘤細(xì)胞、腫瘤新生血管以及血管外膜細(xì)胞的VEGFR、PDGFR、Kit和FLT-3。 2006年2月FDA批準(zhǔn)本品用于治療進(jìn)展期RCC和胃腸道間質(zhì)腫瘤(GIST ）本品可切斷腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的血液和營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)，同時(shí)還可直接殺傷腫瘤細(xì)胞，且未見(jiàn)一般化療的常見(jiàn)毒副作用。,2008.10.14,福建醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院,貝伐單抗(bevacizumab，Avastin),靶向VEGF的重組人源化單抗，由Genentech公司開(kāi)發(fā)。 2004年2月，獲FDA批準(zhǔn)在美國(guó)首次上市，用于晚期NSCLC、CRC、乳腺癌治療。對(duì)于NSCLC患者，聯(lián)合化療是首個(gè)可獲

13、得1年以上總生存期的治療方案，該方案已成為新的NSCLC一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案。對(duì)轉(zhuǎn)移性CRC治療可顯著改善患者無(wú)進(jìn)展生存期PFS和中位總生存期OS，而且無(wú)論患者K-ras是否出現(xiàn)突變，均可獲益。聯(lián)合紫杉類(lèi)一線治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌療效顯著。本品與IFN聯(lián)用，是轉(zhuǎn)移性或晚期RCC的一線治療新選擇。,2008.10.14,福建醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院,靶向細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子,生長(zhǎng)因子等細(xì)胞外界信號(hào)與其特異受體結(jié)合產(chǎn)生的刺激通過(guò)多條信號(hào)通路向細(xì)胞內(nèi)傳導(dǎo)， 構(gòu)成了細(xì)胞內(nèi)紛繁復(fù)雜的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)，共同調(diào)控著細(xì)胞的增殖、分化。 由磷酯酰肌醇3一激酶(P I 3 K)和其下游的蛋白激酶B(PKBAkt)、雷帕霉素靶體蛋白(mT

14、OR)組成的PI3K-AKT-mTOR通路； 絲蘇氨酸蛋白激酶Ras和絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)三級(jí)級(jí)聯(lián)激酶組成的Ras-MAPK通路； 下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子STAT家族 與腫瘤發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)， 已經(jīng)成為抗腫瘤研究的重要靶點(diǎn)。,2008.10.14,福建醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院,PI3K-AKT-mTOR通路,P l 3K是由脂類(lèi)和絲蘇氨酸激酶組成的一個(gè)龐大家族，包括數(shù)個(gè)磷酯酰肌醇激酶和DNA依賴的蛋白激酶如ATM、ATR和DNA-PK等。Akt是PI3K最主要的下游分子，前者可以激活包括mTOR在內(nèi)的多個(gè)底物。mTOR分子被激活后，能通過(guò)磷酸化下游核糖蛋白s6激酶(p70s6k )和4E

15、-結(jié)合蛋白(4E-BP)刺激細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)化并抑制凋亡。,2008.10.14,福建醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院,PI3K-AKT-mT0R在廣泛的人類(lèi)腫瘤譜中失調(diào)，該通路中某些基因突變所致的功能異?；蛉笔?huì)引起正常細(xì)胞轉(zhuǎn)化，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖和存活并介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的侵襲和遷移。P1 3K-AKT-mTOR信號(hào)通路已經(jīng)成為一個(gè)很有希望的抗腫瘤治療靶點(diǎn)。 一些小分子抑制劑，如靶向PI3 K的催化亞基P 110的Wortmannin、LY294002、IC484068和天然來(lái)源的PI3K抑制劑魚(yú)藤素(Deguelin)；抑制Akt激活所必需的絲蘇氨酸激酶PDK的straurosporine、UCN一01和Akt的抑制

16、劑perifosine；特異靶向mTOR的抑制劑雷帕霉素及其類(lèi)似物RAD001、CI779和AP23573等已經(jīng)分別進(jìn)入各期臨床研究。,2008.10.14,福建醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院,Ras-MAPK通路,由一組級(jí)聯(lián)活化的絲蘇氨酸蛋白激酶組成，廣泛存在于各種細(xì)胞中，與PI 3KAkt通路共同肩負(fù)著將膜受體信號(hào)向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)導(dǎo)的任務(wù)，對(duì)細(xì)胞周期的運(yùn)行和基因表達(dá)有重要調(diào)控作用。在多種腫瘤中都發(fā)現(xiàn)了該通路蛋白突變引起的持續(xù)激活，在腫瘤的發(fā)生過(guò)程中起到重要作用。 Ras癌基因蛋白作為MAPK通路分子開(kāi)關(guān)，可被包括EGFR、HER-2、VEGFR、PDGFR和MET等在內(nèi)的多個(gè)細(xì)胞膜上的酪氨酸激酶受體激活，引發(fā)下

17、游的級(jí)聯(lián)信號(hào)通路。在各種腫瘤中Ras的總的突變率大約為30，是人類(lèi)腫瘤中突變率最高的基因。,2008.10.14,福建醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院,Ra f是Ras下游最重要的蛋白，通過(guò)從胞漿中轉(zhuǎn)移到細(xì)胞膜上而被激活。Raf即MAPKK激酶(MAPKKK)，屬于絲蘇氨酸蛋白激酶，是MAPK級(jí)聯(lián)反應(yīng)的第一個(gè)分子，它的磷酸化啟動(dòng)了MAPK的三級(jí)級(jí)聯(lián)激活。Ras、Raf的相繼激活能活化下游的M EK、ERK等激酶，促進(jìn)細(xì)胞的增殖同時(shí)還能通過(guò)磷酸化Bax、Bak抑制細(xì)胞凋亡。 針對(duì)上下游不同分子已現(xiàn)出多個(gè)抑制劑，其中有影響Ra s羧基末端功能的法尼?；D(zhuǎn)移酶抑制劑Lonafarnib、tipifarnib(Zarn

18、estra)，sorafenib 最初被認(rèn)為是Raf的抑制劑，后來(lái)發(fā)現(xiàn)對(duì)多個(gè)靶點(diǎn)包括VEGFR-2、F1t-2和c-Kit都有作用。還有靶向下游蛋白MEK的PD0325901和ARRY-142886也已進(jìn)入臨床用于黑色素瘤病人。,2008.10.14,福建醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院,是一組可以被不同的生長(zhǎng)因子受體激活的蛋白，將上游的信號(hào)傳遞到細(xì)胞核，通過(guò)誘導(dǎo)靶基因轉(zhuǎn)錄表達(dá)引起不 的生物效應(yīng)，并保持信號(hào)在細(xì)胞內(nèi)傳遞的內(nèi)在特異性。在多種腫瘤細(xì)胞以及原位癌中都檢測(cè)到了STAT家族成員的組成型激活。在S T A T家族的7個(gè)成員中， 目前發(fā)現(xiàn)STAT1、STAT 3和STAT5與腫瘤的關(guān)系最為密切。 STAT1對(duì)

19、腫瘤細(xì)胞的增殖、新生血管生成起著負(fù)調(diào)控的作用，STAT1缺陷的小鼠易發(fā)生腫瘤。STAT3和STAT5的持續(xù)激活能上Bc1-2、BclxL、Mcl1及細(xì)胞周期調(diào)控蛋白cyclins D1D2等基因的表達(dá)， 刺激增殖、抑制凋亡，被認(rèn)為是該家族中最有希望的抗腫瘤作用靶點(diǎn)。,STAT (Signa1 Transducer and Activator of Transcription),2008.10.14,福建醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院,靶向細(xì)胞周期蛋白,細(xì)胞周期蛋白 (cyclin) 和細(xì)胞 周期蛋白依賴性激酶 (CDK)均屬于細(xì)胞周期正調(diào)控蛋白。 CDK是一類(lèi)重要的絲氨酸、蘇氨酸蛋 白激酶，通過(guò)與 cycli

20、n結(jié)合的復(fù)合形式出現(xiàn) ，激活 CDK，活化底物磷酸化，驅(qū)動(dòng)細(xì)胞 周期各相進(jìn)程，引起細(xì)胞生長(zhǎng)和增生。 CDK的時(shí)相性激活依賴于時(shí)相表達(dá)的周 期蛋白 ( cyclin )以及周期蛋白依賴的 激酶抑制劑 ( cyclin -dependent kinase inhibitor，CKIs）。 許多腫瘤，尤其是膠質(zhì)瘤和軟 組織肉瘤，都有cyclin的過(guò)表達(dá)、CKIs缺失，導(dǎo)致CDK活性失控。,2008.10.14,福建醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院,周期檢查點(diǎn)（checkpoint）的缺失，使得細(xì)胞對(duì)外界的 損傷更加敏感又能被應(yīng)用于腫瘤 的治療，增加放化療的敏感性。 恢復(fù)腫瘤細(xì)胞的周期調(diào)控和取消檢查點(diǎn)等都成為潛在的抗腫

21、瘤作用靶點(diǎn)。 具體策略包括對(duì) CDK的直接催化抑制，阻礙CDK的激活，干擾周期 素與CDK的相互作用，影響周期素水解失活和抑制細(xì)胞周期檢測(cè)點(diǎn)等。,2008.10.14,福建醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院,植物來(lái)源的黃酮類(lèi)物質(zhì) f1avopiridol 能明顯抑制CDK1 、CDK2和CDK4 ，阻礙細(xì)胞通過(guò)G 1 S 和G 2M期檢測(cè)點(diǎn)，能抑制多種腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，已經(jīng)處 于臨床 期研究。 星型苞菌素 ( Staurospotine )的類(lèi)似物 UCN-0 1 除了抑 制PKC外，還可直接抑制CDK 1 和CDK 2的活性和細(xì)胞周期檢測(cè)點(diǎn)激酶Chk1的活化，目前正在美國(guó)和日本進(jìn)行臨床 期實(shí)驗(yàn)。 Paullone

22、s 類(lèi)似物、嘌呤霉素類(lèi)似物 ( Pruines )等都對(duì)不同的CDK分子顯示出抑制作用。,2008.10.14,福建醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院,組蛋白去乙酰酶抑制劑 ( Histone deacetylase Inhibitor，HDACI),核小體是由組蛋白 ( Hi stone )和DNA 組成的，組蛋白的轉(zhuǎn)錄后修飾，包括乙?；⒘姿峄图谆軌蚋淖兒诵◇w的高級(jí)結(jié)構(gòu)進(jìn)而影響著染色體的高級(jí)結(jié)構(gòu)和 基因的轉(zhuǎn)錄凋控。 組蛋白乙?；D(zhuǎn)移酶 ( Histone acetyltransferases ，HATs )和組蛋白去乙酰酶 ( Histone deacetylases ，HDACS )共同決定著組蛋 白

23、的乙酰化和去乙?；AT可乙?；M蛋白末端堿性氨基酸的氨基，使核小體舒展，激活基因轉(zhuǎn)錄。而HDAC與之功能相反，抑制基因轉(zhuǎn)錄。 HDAC調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄的關(guān)鍵蛋白酶，功能異常與腫瘤的發(fā)生和發(fā)展有直接關(guān)系。當(dāng)HDAC過(guò)度表達(dá)并被轉(zhuǎn)錄因子募集時(shí)，會(huì)抑制某些基因的正常表達(dá)。這種因HDAC活性過(guò)高引起的異常轉(zhuǎn)錄抑制在腫瘤中非常普遍，因此HDAC成為抗腫瘤藥物最具潛力的靶點(diǎn)之 。,2008.10.14,福建醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院,抑制HDAC的活性能引起組蛋白高度乙酰化，重新激活某些抑癌基因的轉(zhuǎn)錄并引起多項(xiàng)下游效應(yīng)，包括促進(jìn)腫瘤細(xì)胞分化、使腫瘤細(xì)胞阻滯于G1或G2期以及誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，從 而實(shí)現(xiàn)其抗 腫瘤作用。

24、 HDACI 還能激活主要組織相容性復(fù)合物、細(xì)胞間粘附分子 ICM1 、干擾素 I等分子的轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)免疫細(xì)胞的識(shí)別和激活。 H D A C i 還能抑制缺氧誘導(dǎo)的VEGF表達(dá)，抑制新生血管生成,2008.10.14,福建醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院,來(lái)自真菌的Trichostatin A ( TSA)是發(fā)現(xiàn)的首個(gè)能高效抑制HDAC的羥胺類(lèi)天然產(chǎn)物，但存在著天然含量低、體內(nèi)代謝不穩(wěn)定的缺點(diǎn)。目前已經(jīng)有 1 0多個(gè)不同結(jié)構(gòu)類(lèi)型的HDACi 進(jìn)入了 III期臨床試驗(yàn)，用于白血病和實(shí)體瘤。,2008.10.14,福建醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院,靶向泛素-蛋白酶體通路( ubiquitin proteasome system，U

25、PS ),蛋白降解調(diào)控是細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的一個(gè)重要方面，與基因轉(zhuǎn)錄水平的調(diào)控相比，這種轉(zhuǎn)錄后調(diào)控還能保證細(xì)胞在遇到外界刺激時(shí)更加快速的做出反應(yīng) 。 U P S是真核細(xì)胞內(nèi)依賴A T P的非溶酶體蛋白質(zhì)降解途徑，負(fù)責(zé)調(diào)控細(xì)胞內(nèi)多種蛋白的水解過(guò)程，其中包括許多調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、基因轉(zhuǎn)錄和凋亡的重要分子。 泛素介導(dǎo)的蛋白降解是一個(gè)復(fù)雜的多級(jí)反應(yīng)，其過(guò)程主要是利用泛素活化酶E1 、泛素結(jié)合酶E2與泛素-蛋白連接酶E3 ，將泛素連接至目標(biāo)蛋白作為標(biāo)識(shí)，并送至20S蛋白酶體進(jìn)行降解，最后由泛素分解酶將泛素分解并回收再利用。,2008.10.14,福建醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院,由于U P S 通路與腫瘤的發(fā)生、生長(zhǎng)

26、和轉(zhuǎn)移都密切相關(guān)，該級(jí)聯(lián)反應(yīng)中各個(gè)環(huán)節(jié)都成為抗腫瘤藥物作用的潛在靶點(diǎn)。 例如，通過(guò)阻斷泛素分子C末端的腺苷酸化或與ATP分子競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合的策略來(lái)阻礙泛素的激活；根據(jù)E1與E2 相互作用的結(jié)合域特異地設(shè)計(jì)能夠干擾其相互作用的小分子化合物阻礙泛素分子在E1 和E2之間的傳遞等 。特別值得一提的是靶向E3連接酶和其下游的蛋白酶體。,2008.10.14,福建醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院,最下游的E3通過(guò)識(shí)別不同底物決定著整個(gè)泛素化過(guò)程的特異性。E 3的功能可以通過(guò)抑制其與上游E2或下游蛋白底物的作用兩條途徑米實(shí)現(xiàn)。 E 3連接酶下游的多個(gè)環(huán)節(jié)，包括蛋白酶體、參與泛素游離再循環(huán)的金屬異肽酶 ( metalloisope

27、ptidase )以及對(duì)多聚泛素鏈的識(shí)別等都可能影響UPS通路。 MDM2 對(duì) p53蛋白降解的調(diào)控。MDM2分子具有E3連接酶活性，通過(guò)泛素化調(diào)控p53的降解。 Nutlins是首個(gè)發(fā)現(xiàn)的阻礙p53 和MDM2 相互作用的小分子抑制劑，其空間構(gòu)象和p53分子中與MDM2作用的氨基酸殘基非常相似，可以與p53 分予競(jìng)爭(zhēng)MDM2的結(jié)合位點(diǎn)。 Nutlins在體內(nèi)外都體現(xiàn)出抗腫瘤活性，對(duì)正常組織沒(méi)有明顯毒性 。,2008.10.14,福建醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院,小分子抑制劑RITA與p53的N端結(jié)合，阻礙了MDM2 對(duì)p53的識(shí)別，并穩(wěn)定p53分子N端螺旋結(jié)構(gòu)域。 首個(gè)上市的以UPS為靶點(diǎn)的小分子抑制劑bortezomib(Velcade ，PS - 341 )就是直接抑制于蛋白酶體活性。該化合物已先后于2003 年5月和2004年4月被美國(guó)F D A和歐盟藥品審評(píng)管理局 E M E A 批準(zhǔn)用于復(fù)發(fā)性和難治性多發(fā)性骨髓瘤的治療。在血液系統(tǒng)腫瘤、實(shí)體瘤以及非霍奇金淋巴瘤的應(yīng)用正在研究。,2008.10.14,福建醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院,靶向D N A損傷修復(fù)系統(tǒng),在外界損傷的刺激下，細(xì)胞能啟動(dòng)6條修復(fù)通路：直接修復(fù) ( direct repair，DR )通路修復(fù)O6-烷基鳥(niǎo)嘌啉引起的損傷；堿基切除修復(fù) ( base excision repai