1、、碳青霉烯類抗菌藥物的臨床應(yīng)用比較、碳青霉烯類抗菌藥物概述、碳青霉烯類抗菌藥物(Carbapenems )是抗菌光譜最廣、抗菌活性最強的非典型內(nèi)酰胺抗菌藥物，因其具有對內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定及毒性低等特點，是治療嚴(yán)重細(xì)菌感染最為重要的從20世紀(jì)80年代開始發(fā)展，抗菌光譜廣，抗菌活性強。 對于抑制耐藥菌、產(chǎn)酶菌感染和免疫缺陷者感染起到極為重要的作用。 研發(fā)歷史機制效應(yīng)關(guān)系臨床應(yīng)用、主要內(nèi)容、抗菌作用機制與抗菌光譜、藥代動力學(xué)比較、抗菌活性分類比較、優(yōu)先臨床適應(yīng)癥比較、安全性、效價比較、Carbopenems、天然、半合成、硫霉素，1976年默認(rèn)目前在中國已上市的碳青霉素類(Carbopenems ) 化學(xué)

2、結(jié)構(gòu)，其結(jié)構(gòu)與青霉素類的青霉素環(huán)相似，不同之處在于噻唑環(huán)上的硫原子被碳取代，C2和C3之間存在不飽和雙鍵。 另外，其第6位羥乙基側(cè)鏈為變壓器結(jié)構(gòu)。 研究表明，該結(jié)構(gòu)的特殊基因使這種化合物與普通青霉的順式結(jié)構(gòu)不同，具有超廣譜、極強的抗菌活性和對內(nèi)酰胺酶的高穩(wěn)定性。 作用機制，細(xì)胞壁粘肽合成酶，即抑制青霉素結(jié)合蛋白(PBPs )，阻礙細(xì)胞壁粘肽合成，使細(xì)菌細(xì)胞壁缺損，菌體膨脹導(dǎo)致細(xì)菌細(xì)胞漿滲透壓改變，細(xì)胞溶解殺滅細(xì)菌。 哺乳動物沒有細(xì)胞壁，不受此類藥物的影響，因此本藥對細(xì)菌有選擇性殺菌作用，對宿主毒性小。 抗菌活性、碳青霉烯類抗生素是迄今為止抗菌譜最廣、抗菌活性極強的一類，抗菌譜復(fù)蓋克陽性、陰性需

3、氧菌和厭氧菌以及多重耐藥性或產(chǎn)內(nèi)酰胺酶細(xì)菌，其最低抗菌濃度(MIC )與最低殺菌濃度(MBC )非常接近。 但是，耐甲氧西林葡萄球菌和嗜麥芽窄食單胞菌等的抗菌作用差。 根據(jù)抗菌活性的特點，碳青霉烯類抗生素可分為三種，藥動學(xué)、亞胺培南易被腎脫氫肽酶(DHP-1 )水解失效，配合DHP-1抑制劑胱氨酸1:1，在阻止亞胺培南腎內(nèi)代謝的同時消除腎毒性帕尼培南對DHP-1的穩(wěn)定性優(yōu)于亞胺培南，但單獨使用時經(jīng)由腎近曲小管的有機陰離子輸送系統(tǒng)分泌到腎小管，蓄積在腎皮質(zhì)，導(dǎo)致腎小管壞死。 因此，倍他米隆聯(lián)合應(yīng)用競爭性地抑制帕尼培南向腎小管的分泌，降低腎皮質(zhì)濃度，降低帕尼培南的腎毒性。 美羅培南、阿他培南、比阿

4、培南對DHP-1穩(wěn)定，可單獨使用。 藥理學(xué)特點，碳青霉烯類物質(zhì)具有較長的PAE，可適當(dāng)延長給藥間隔，每日給藥23次可滿足中重度感染的需要。 常用的給藥方法有多次間歇給藥和1次持續(xù)靜脈給藥。 持續(xù)靜脈給藥的療效優(yōu)于多次給藥，這在難治性病原體如銅綠假單胞菌感染治療中尤為明顯，也能減少治療所需費用，是目前臨床上最好的給藥方案。 碳青霉烯類抗生素藥物動力學(xué)殘奧儀，市場上銷售的碳青霉烯類抗菌藥，碳青霉烯類抗菌活性比較，碳青霉烯類主要品種比較，碳青霉烯類抗菌活性比較，副作用主要有惡心嘔吐腹痛拉肚子等胃腸反應(yīng)以及血液學(xué)嗜酸細(xì)胞增加白細(xì)胞減少中性粒細(xì)胞減少皮疹、瘙癢、發(fā)熱、休克等過敏反應(yīng)較嚴(yán)重的副作用是神經(jīng)系

5、統(tǒng)毒性，如頭疼、痙攣、癲癇、肌陣攣、意識障礙等。超劑量應(yīng)用時此類藥物易誘發(fā)神經(jīng)毒性，發(fā)生率約為0.01%至3%，其中亞胺培南發(fā)生率高，美羅培南、阿他培南和比阿培南發(fā)生率低，因此亞胺培南不適于中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染。 美羅培南、潘奈培南、比阿培南可用于敏感菌引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染，亞胺培南可引起痙攣等中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，不能用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染。 羧酸酶稀釋類抗生素引起痙攣、癲癇發(fā)作的原因是這種抗生素能夠與氨基丁酸(GAGB )受體相互作用。 這些神經(jīng)毒性與亞胺培南透過血腦屏障的程度有關(guān)。 泰能使用引起的痙攣、癲癇發(fā)作，多發(fā)生在泰能給藥量不當(dāng)或選擇不當(dāng)?shù)倪m應(yīng)癥。 例如，對于超過推薦給藥量的腎功能狀況

6、和體重，給藥量過大的患者在接受泰能治療之前就已經(jīng)存在CNS疾病，使用碳青霉烯類抗生素對神經(jīng)毒性的處理是使用碳青霉烯類抗生素的患者，一旦癲癇發(fā)作，可以停藥或服用其他神經(jīng)毒性小的藥物如果藥物不能控制癲癇，血液透析的方法可以降低血藥濃度。 腎功能衰竭患者在應(yīng)用碳青霉烯類藥物治療前，應(yīng)調(diào)整給藥量或給藥間隔時間，減少或延長給藥間隔時間。 不那樣做容易引起藥物蓄積。 此外，還應(yīng)注意血藥濃度的監(jiān)測。 應(yīng)避免與藥物相互作用、1、大劑量茶堿、非甾體抗炎藥、孕酮、更昔洛韋、胱氨酸、腎毒性氨基糖苷類和其他具有神經(jīng)毒性的抗菌藥等并用，易誘發(fā)癲癇發(fā)作。 2 .靜脈滴注時不能與其他抗菌藥混合使用，也不能直接加入其他抗菌藥

7、使用。 不得與含乳酸鈉的輸液配合。 3 .水楊酸鹽抑制綠膿桿菌細(xì)胞外膜蛋白的合成，降低克倍寧對綠膿桿菌的抗菌活性。 4、美羅培南與疫苗并用可使疫苗失敗。 5、依他培南不能用含葡萄糖的溶液稀釋。 據(jù)報道，法羅培南鈉與亞胺培南半胱氨酸并用，法羅培南血藥濃度升高的呋塞米，在動物實驗中可增加法羅培南腎毒性。 臨床優(yōu)先適應(yīng)證1 .抵抗力嚴(yán)重下降，并發(fā)感染。 如老年或衰弱患者、化療后白細(xì)胞缺乏、白血病粒細(xì)胞缺乏、嚴(yán)重創(chuàng)傷或大手術(shù)后嚴(yán)重?zé)齻?、免疫抑制劑?yīng)用、糖尿病等。 2、一開始病情嚴(yán)重，未出現(xiàn)藥敏結(jié)果，常識、經(jīng)驗和文獻資料判斷并發(fā)厭氧菌混合感染的可能性高(下呼吸道感染、膿腫、腹腔感染、盆腔感染等)。 3

8、.感染初期中毒，但化膿性梗阻性膽管炎、急性壞死型胰腺炎、敗血癥、腹腔膿腫、肺部反復(fù)感染發(fā)作、肺膿腫、急性細(xì)菌性心內(nèi)膜炎等，勢頭有可能急劇惡化。 4 .已有12個頭孢菌素、青霉素或其他抗生素治療失敗，需要迅速控制病情感染(多為耐藥性菌株形成，屬于醫(yī)院內(nèi)交差感染)。 5 .要求會診的難治性感染或因院外治療失敗而轉(zhuǎn)入住院的感染多數(shù)已使用多種抗生素?zé)o效，屬于醫(yī)院內(nèi)交差感染。碳青霉烯類對ESBL感染菌的臨床治療效果總結(jié)注意事項、2004年衛(wèi)生部制定的抗菌藥臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則中提到的碳青霉烯類抗生素注意事項：禁止對本類藥物及其配伍成分過敏的患者使用。 此類藥物不適于輕微感染的治療，不能作為預(yù)防藥物使用。 本

9、類藥物引起的嚴(yán)重中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)多發(fā)生于癲癇史等中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者及腎功能減退患者的未減量藥物使用者，因此，本類藥物等中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者應(yīng)避免使用本類藥物。 中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染患者在使用美羅培南和帕內(nèi)培南時，有必要嚴(yán)密觀察痙攣等嚴(yán)重的副作用。腎功能缺陷者及老年患者使用本類藥物，應(yīng)根據(jù)腎功能減退的程度減量。 小結(jié)，雖然這幾種碳青霉烯類抗生素屬于同一種類，但仍有一些差異，各有優(yōu)缺點。 亞胺培南-胱氨酸單一治療可以治療嚴(yán)重感染，其主要缺點是中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性。 美羅培南抗革蘭陰性菌的活性增強，有較好的耐藥性。 美羅培南、潘奈培南維他米隆可透過血腦屏障，用于腦膜炎的治療。 依他培南半衰期最長，每次1 g，每天1次，可滿足治療，使用方便。 與亞胺培南和美羅培南相比，埃他培南側(cè)重于社區(qū)獲得性感染的治療。 但是，依他培南對綠膿桿菌和不動桿菌的活性差。 培南貝他米隆對綠膿桿菌的活性差。 比阿培南的臨床治療效應(yīng)與亞胺培南和美羅培南相似，但對銅綠假單細(xì)胞菌的活性比它們強，耐藥性低，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)影響小。 新型碳青霉烯類的開發(fā)方向，第一是開發(fā)高效腎脫氫肽酶(DHP-1 )抑制劑和有效活性藥物的聯(lián)合使用，以免藥物分解為DHP-1而產(chǎn)生腎毒性。 二是對亞胺培南進行結(jié)構(gòu)改造，使DHP-1穩(wěn)定，取消單獨使用酶抑制劑，第三是增強抗綠膿桿菌活性，第四是