1、機(jī)體抗腫瘤免疫學(xué)機(jī)制、免疫監(jiān)測(cè)學(xué)說、Burnet提出免疫監(jiān)測(cè)學(xué)說，臨床上認(rèn)識(shí)不到的原位腫瘤在腫瘤生長超過免疫監(jiān)測(cè)控制時(shí)，腫瘤細(xì)胞繼續(xù)生長形成腫瘤，臨床實(shí)驗(yàn)證據(jù)、免疫缺陷、 特別是細(xì)胞免疫缺陷者腫瘤發(fā)生率明顯上升的幼兒期和老年期腫瘤發(fā)生率比其他年齡組高，抗淋巴細(xì)胞血清處理或胸腺切除的腫瘤可能不太頻繁發(fā)生。 例如，部分免疫低下者的腫瘤發(fā)生率不高。 機(jī)體免疫系統(tǒng)的所有成分、特異性和非特異性，體液和細(xì)胞免疫影響腫瘤的發(fā)生和發(fā)展，對(duì)多數(shù)免疫原性強(qiáng)的腫瘤特異性免疫應(yīng)答起主要作用對(duì)免疫原性弱的腫瘤，非特異性免疫應(yīng)答可能具有更重要的意義，細(xì)胞免疫是抗腫瘤免疫的主要方式， 機(jī)體抗腫瘤免疫學(xué)機(jī)制、細(xì)胞免疫機(jī)制：

2、t細(xì)胞、NK細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、t細(xì)胞、DC等體液免疫機(jī)制：抗體細(xì)胞因子機(jī)制、機(jī)體抗腫瘤免疫學(xué)機(jī)制、1T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤作用(1)CD4 T細(xì)胞(2)CD8 T細(xì)胞(3)TCR T細(xì)胞、t細(xì)胞Th1 Th效應(yīng)t細(xì)胞Th2 CTL激活t細(xì)胞記憶t細(xì)胞的多種細(xì)胞因子參與，2 CD4 T細(xì)胞的增殖分化，il * CD4 CTL具有MHC-II類分子限制的殺瘤作用。 釋放的細(xì)胞因子：直接或間接殺傷IL-2、IFN-、TNF等腫瘤細(xì)胞。 CD4 Th1激活輔助其他免疫細(xì)胞，1、對(duì)巨噬細(xì)胞的作用分泌細(xì)胞因子激活巨噬細(xì)胞：IFN-、CD40L誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞： IL-3、GM-CSF、TNF、MCP-1，募集激活的

3、Th1、CTL 擴(kuò)大免疫效果3，對(duì)NK細(xì)胞的作用產(chǎn)生IL-2、INF-等，激活NK細(xì)胞4，對(duì)b細(xì)胞的作用釋放IL-4、IL-5等，促進(jìn)抗體生成5，對(duì)中性粒細(xì)胞的作用產(chǎn)生淋巴毒素。 殺傷靶細(xì)胞的作用受MHC-I類抗原限制。 CTL對(duì)靶細(xì)胞的攻擊首先需要TCR與靶細(xì)胞表面的肽-MHC-I類分子復(fù)合體結(jié)合，同時(shí)也需要共刺激信號(hào)，這兩種信號(hào)作用誘發(fā)了CTL細(xì)胞殺傷靶細(xì)胞的效果。 攻擊某個(gè)靶細(xì)胞后，CTL仍保持完全活性，可以繼續(xù)攻擊其他靶細(xì)胞。 CTL分泌ifn等細(xì)胞因子，增強(qiáng)識(shí)別和殺傷靶細(xì)胞的功能。 CTL具有免疫記憶功能，同一腫瘤抗原再次受到刺激后，即分化成效細(xì)胞，顯示殺傷活性。 TC的殺傷機(jī)制(1

4、)滲透性細(xì)胞溶解激活CTL脫顆粒：穿孔素(perforin )靶細(xì)胞壞死釋放顆粒酶靶細(xì)胞凋亡(apoptosis) (2) Fas-FasL途徑是靶細(xì)胞凋亡(3) 其他的效應(yīng)機(jī)制(引起滲透性細(xì)胞溶解：在CTL-靶細(xì)胞相互接觸的區(qū)域形成密閉的袋子，CTL細(xì)胞內(nèi)的粒子從高爾基體區(qū)域移動(dòng)到接觸區(qū)域，釋放粒子內(nèi)的過蛋白和顆粒酶(granzyme )，過蛋白在靶細(xì)胞膜形成多個(gè)跨膜小孔CTL釋放蛋白和顆粒酶誘導(dǎo)靶細(xì)胞壞死/凋亡，CTL釋放蛋白在靶細(xì)胞膜上形成細(xì)孔(G=T細(xì)胞顆粒，Go=高爾基體，M=線粒體，N=核)、凋亡：即t細(xì)胞表達(dá)的FasTC表達(dá)FasL誘導(dǎo)靶細(xì)胞凋亡，活化TC表達(dá)FasL AAAAA

5、A，F(xiàn)as-FasL相互作用誘導(dǎo)靶細(xì)胞凋亡，TC誘導(dǎo)殺傷靶細(xì)胞的過程，CTL具有高度的抗原特異性和嚴(yán)格的MHC限制性，CTL連續(xù)殺傷靶細(xì)胞， CTL殺傷靶細(xì)胞(3)TCR T細(xì)胞主要分布于黏膜、上皮組織及外周血中分泌細(xì)胞因子IL-2、IL-4、IL-5、GM-CSF和TNF-等殺瘤或抑瘤。 不受MHC-I類限制的細(xì)胞毒活性。 在IL-2的作用下，t細(xì)胞可以TIL或LAK形式殺傷腫瘤細(xì)胞，來源于骨髓淋巴樣前體細(xì)胞，分布于肝、脾、淋巴結(jié)和外周血，屬于大粒淋巴細(xì)胞(LGL )的腫瘤早期作用的效應(yīng)細(xì)胞，與生物體抗腫瘤的第一防線無特異性的TCR、 BCR直接殺傷作用表面受體：殺傷細(xì)胞活化受體(KAR )

6、殺傷細(xì)胞抑制受體(KIR )，2NK細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤作用，NK細(xì)胞的抗腫瘤作用，NK殺傷靶細(xì)胞的機(jī)制，靶細(xì)胞在釋放蛋白質(zhì)和顆粒酶靶細(xì)胞溶解的FasFasL途徑中凋亡的ADCC，ADCC，adcr ank cell (nk ) attachedtoatargetcell (TC )，釋放細(xì)胞毒性物質(zhì)：活化的NK細(xì)胞迅速釋放大量細(xì)胞因子，如IFN-、IFN-。 NK破壞腫瘤微血管系統(tǒng)，使其他效應(yīng)細(xì)胞和因子滲透到腫瘤組織，引起腫瘤出血壞死。 不需要抗原致敏就直接殺傷靶細(xì)胞是與抗體和補(bǔ)體的非MHC限制性無關(guān)的直接殺瘤作用NK細(xì)胞活性由IFN、IL-2、TNF強(qiáng)化。 NK細(xì)胞對(duì)不表達(dá)MHC類抗原的靶細(xì)胞

7、殺傷作用更強(qiáng)，但抗腫瘤譜狹窄。 NK細(xì)胞作用的特征是在IL-2作用下轉(zhuǎn)化為LAK。 NK細(xì)胞是血液和組織中非常有效的免疫監(jiān)視細(xì)胞，可以進(jìn)入實(shí)體組織中的腫瘤細(xì)胞進(jìn)行破壞，殺傷游離在血流中的腫瘤細(xì)胞，抑制腫瘤轉(zhuǎn)移。單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)(MPS )、前單核細(xì)胞-骨髓單核細(xì)胞-外周血巨噬細(xì)胞-組織中3單核巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤效應(yīng)、骨髓、血液、組織、多能巨噬細(xì)胞結(jié)締組織：組織細(xì)胞肺：肺泡巨噬細(xì)胞肝：枯否細(xì)胞脾和淋巴結(jié)：游走和固定巨噬細(xì)胞浸潤到腹腔巨噬細(xì)胞神經(jīng)組織：膠質(zhì)細(xì)胞骨：破骨細(xì)胞關(guān)節(jié)：滑膜a型細(xì)胞、單核吞噬細(xì)胞系細(xì)胞的腫瘤灶的巨噬細(xì)胞和腫瘤轉(zhuǎn)移呈負(fù)相關(guān)關(guān)系的腫瘤組織周圍有明顯的巨噬細(xì)胞浸潤者，擴(kuò)散轉(zhuǎn)移的

8、發(fā)生率低，預(yù)后好，巨噬細(xì)胞浸潤顯著腫瘤擴(kuò)散轉(zhuǎn)移率高、預(yù)后差的巨噬細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷具有選擇性，對(duì)只殺傷腫瘤細(xì)胞而不殺傷正常細(xì)胞的腫瘤細(xì)胞的殺傷具有選擇性殺傷作用與腫瘤抗原結(jié)構(gòu)無關(guān)的化療、 抗放射治療的腫瘤細(xì)胞中被巨噬細(xì)胞殺傷的只有活化的巨噬細(xì)胞有抗腫瘤作用，單核巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤效果特征，巨噬細(xì)胞活化因子：特異性： smaf(specificmacrophagearming )非特異性： bbf 短小棒狀桿菌(CP )、內(nèi)毒素、福氏佐劑及細(xì)胞因子(包括macrophage activated factor、MAF )等。 活化巨噬細(xì)胞，活化溶酶體酶和氧化代謝產(chǎn)物，如NO等直接殺傷腫瘤細(xì)胞的

9、巨噬細(xì)胞可直接作用于TNF、IL-2、IFN-、CSF等腫瘤細(xì)胞，或調(diào)節(jié)抗腫瘤免疫應(yīng)答的巨噬細(xì)胞表面有Fc受體，通過ADCC作用將腫瘤細(xì)胞表面具有Ig的Fc受體(FcR )和補(bǔ)體受體(C3R )，能夠表達(dá)高水平的MHCI和MHC類分子，以及共刺激分子b71和b72。 臨床上通過各種形式腫瘤苗的體外沖擊致敏DC，保證腫瘤抗原在體外有效攝取、加工和處理，將致敏DC送回，促進(jìn)生物體內(nèi)t細(xì)胞充分活化，在生物體內(nèi)誘導(dǎo)高水平的抗腫瘤免疫反應(yīng)。 (二)機(jī)體抗腫瘤的體液免疫機(jī)制，補(bǔ)體的溶存細(xì)胞效應(yīng)：補(bǔ)體依賴細(xì)胞毒作用(com-plementdependentcytotoxicity，CDC ) .抗體與靶細(xì)胞

10、上的抗原位點(diǎn)結(jié)合，抗體多屬IgG和IgM這樣的抗體是溶解分散狀態(tài)的浮游腫瘤細(xì)胞或少量經(jīng)血腫瘤切除后該抗體值升高，患者預(yù)后良好。 (二)機(jī)體抗腫瘤的體液免疫機(jī)制，ADCC作用：這種抗體多屬于IgG，在腫瘤形成2周內(nèi)可檢出。 一旦抗腫瘤IgG抗體的Fab階段與腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞膜結(jié)合，就有IgG Fc階段受體的效應(yīng)細(xì)胞，特別是NK細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，很快就與披抗體的腫瘤細(xì)胞結(jié)合，使細(xì)胞溶解。 抗體的免疫調(diào)節(jié)作用：抗腫瘤抗體IgG與吞噬細(xì)胞的FcR結(jié)合，補(bǔ)體的C3b與吞噬細(xì)胞的C3bR結(jié)合，發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。 抗體的封閉作用：如抗腫瘤抗原P185的抗體與腫瘤細(xì)胞表面的PI85結(jié)合，抑制腫瘤細(xì)胞增殖。 抗體干擾黏

11、附作用：抗體阻斷腫瘤細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞表面黏附分子之間的相互作用，阻止腫瘤細(xì)胞生長、黏附和轉(zhuǎn)移。 (三)細(xì)胞因子的抗腫瘤作用，一是細(xì)胞因子概念細(xì)胞因子(cytokine，CK )是由多種細(xì)胞，特別是活化的免疫細(xì)胞分泌的，媒介細(xì)胞與細(xì)胞之間的相互作用，具有多種生物學(xué)功能的小分子蛋白的總稱。 二、源頭寬廣。主要可以產(chǎn)生由免疫細(xì)胞，特別是活化的淋巴細(xì)胞和單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的基質(zhì)細(xì)胞，如血管內(nèi)皮細(xì)胞、表皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞等腫瘤細(xì)胞，三、分類和命名按其由來分為淋巴因子(lymphokine )和單核因子(monokine )， 根據(jù)其主要生物學(xué)功能分為：1.白細(xì)胞白細(xì)胞介素；2 .干擾素(interfer

12、on，IFN )；3 .腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF )；4 .村落刺激因子(colony stimulating factor GF 6、趨化因子(chemokine )、細(xì)胞因子作用的主要特性、1、作用的多樣性2、作用的高效率CK通過CK受體發(fā)揮作用、微量高效率、3、作用的局部性自分泌內(nèi)分泌4、作用的一過性、遠(yuǎn)距離作用、旁分泌paracrine、鄰接細(xì)胞、 作用于細(xì)胞因子發(fā)揮作用的三種方式，作用于分泌細(xì)胞本身，作用于肥大細(xì)胞、的活化、增殖、分化、增殖、增殖、5、作用的復(fù)雜性、IL-2、IL-4、IL-5、IL-4 IL-5、b細(xì)胞、IL-4、 IL-4具

13、有阻斷IFN-g誘導(dǎo)類別轉(zhuǎn)化的作用、b、b、b、網(wǎng)絡(luò)性、細(xì)胞因子的抗腫瘤作用、t細(xì)胞功能增強(qiáng)NK細(xì)胞活性增強(qiáng)單核吞噬細(xì)胞功能增強(qiáng)b細(xì)胞介素抗腫瘤作用機(jī)制g-IFN IL-4 IL-5 IL-6、t Th1， APC分化、復(fù)制、IL-2反應(yīng)細(xì)胞(TH或TC細(xì)胞)、IL-2的生物學(xué)作用、干擾素的抗腫瘤作用、IFN對(duì)毛細(xì)胞白血病、慢性髓樣白血病、淋巴瘤、Kaposi肉瘤、黑色素瘤等多種腫瘤最近有良好療效的干擾素的抗腫瘤作用機(jī)制干擾素：抑制含ifn和ifn的腫瘤細(xì)胞增殖，阻止細(xì)胞從G0期進(jìn)入G1期，降低c-Myc和c-Fos等細(xì)胞癌基因的轉(zhuǎn)錄水平，降低表皮生長因子受體等部分生長因子受體的表達(dá)。 抑制腫

14、瘤病毒增殖，增強(qiáng)NK細(xì)胞的細(xì)胞毒活性，加速NK細(xì)胞增殖，增加NK細(xì)胞與靶細(xì)胞的黏附，提高NK細(xì)胞對(duì)IL-2的反應(yīng)等。 促進(jìn)巨噬細(xì)胞的功能調(diào)節(jié)細(xì)胞分化，促進(jìn)幼稚t細(xì)胞向Thl細(xì)胞亞群的分化。 增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞MHC-I類抗原及腫瘤細(xì)胞與免疫效應(yīng)細(xì)胞之間細(xì)胞黏附分子的表達(dá)。 干擾素： IFN-，主要免疫調(diào)節(jié)效果：增強(qiáng)APC MHC-類抗原表達(dá)及多種不同細(xì)胞的MHC類抗原表達(dá)，促進(jìn)Th細(xì)胞和APC及CTL與靶細(xì)胞的識(shí)別和作用。 對(duì)NK細(xì)胞的活化效果比I型IFN強(qiáng)。 通過提高TNF受體的表達(dá)，增強(qiáng)TNF的抑癌作用。 TNF的抗腫瘤作用，TNF由巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞產(chǎn)生。 發(fā)揮與靶細(xì)胞膜上的TNF受體結(jié)合的生物學(xué)效果。 TNF可以殺死體內(nèi)和體外的腫瘤細(xì)胞，抑制其增殖。 一般認(rèn)為殺傷與腫瘤分化的程度和組織來源無關(guān)，不過，根據(jù)腫瘤細(xì)胞株的不同，感受性上有很大的差異。 TNF的抗腫瘤作用機(jī)制，離體下TNF對(duì)腫瘤有直接溶解及抗增殖作用，在體內(nèi)可引起腫瘤壞死。 TNF結(jié)合對(duì)應(yīng)的受體轉(zhuǎn)移到細(xì)胞內(nèi)，被靶細(xì)胞的溶酶體攝取，溶酶體的穩(wěn)定性降低，各種酶泄漏到外部，引起細(xì)胞溶解。 TNF活化磷脂酶A2，釋放出過氧化物，有時(shí)也會(huì)引起DN