1、腫瘤遺傳 Cancer genetics,腫瘤的概念,由一群生長失去正常調(diào)控的細胞形成的瘤; 通常由一個累積多種基因突變的體細胞增殖而來; 原位生長組織損傷和器官衰竭; 轉(zhuǎn)移,腫瘤的發(fā)生是由遺傳因素和環(huán)境因素共同作用的結(jié)果，外因通過內(nèi)因起作用，腫瘤是體細胞遺傳病。,第一節(jié) 細胞癌變的基礎(chǔ)遺傳變異,一、染色體變異與癌變 1. 腫瘤中特異的染色體重排斷裂點癌斷點 標記染色體(marker chromosome): 染色體的畸變與某種疾?。[瘤）有特定的聯(lián)系，在腫瘤中穩(wěn)定遺傳的，具有特殊結(jié)構(gòu)的畸變?nèi)旧w稱為標記染色體。如在慢性粒細胞性白血病人中發(fā)現(xiàn)的Ph1小體（Philadelphia chromo

2、some)。,2. 脆性部位（fragile site) 中期分裂相染色體的某些部位頻繁地出現(xiàn)斷裂、裂隙或三射體。 某些脆性位點的表達與腫瘤發(fā)生相關(guān)。如在結(jié)腸腺癌細胞中發(fā)現(xiàn)8q22和16q22缺失，而在患者淋巴細胞中發(fā)現(xiàn)該部位的脆性頻率升高。 約半數(shù)miRNA基因與脆性部位同位或者相鄰，直接或間接參與細胞癌變。,Brca2 mutant cell,二、癌基因(oncogene),一段能引起細胞惡性轉(zhuǎn)化的核苷酸順序。 1、病毒癌基因(v-onc)和細胞癌基因(c-onc) 1）癌基因的發(fā)現(xiàn): Peyton Rous(1910) 雞肉瘤的無細胞抽提液 健康雞 誘發(fā)肉瘤,2）病毒癌基因的結(jié)構(gòu)及作用,

3、癌基因（oncogene）：能將正常細胞轉(zhuǎn)化為腫瘤細胞的基因。癌基因表達的蛋白質(zhì)稱癌蛋白 (oncoprotein) 原癌基因（proto-oncogene）: 一種正常的細胞內(nèi)基因，當受到DNA損傷或病毒基因組的誘導時能變成癌基因。即沒有激活的癌基因。,人類細胞癌基因的編碼蛋白質(zhì)的功能,3）病毒癌基因和細胞癌基因之間的聯(lián)系 v-onc c-onc 結(jié)構(gòu) 無內(nèi)含子 有內(nèi)含子 功能 非病毒的生長、 細胞正常生長分化 繁殖所必需, 絕對必需,無致癌 有急性致癌作用。 作用。 聯(lián)系 病毒癌基因來自細胞癌基因,2、癌基因的分類與命名,癌基因根據(jù)其產(chǎn)物及功能的不同大致可分為四類： src族：產(chǎn)物為酪氨酸

4、激酶及激酶抑制因子 ras族：產(chǎn)生能與GTP結(jié)合的蛋白激酶 myc族：產(chǎn)生能核DNA結(jié)合的核內(nèi)蛋白，多為復制轉(zhuǎn)錄因子 sis族：產(chǎn)物為生長因子或生長因子受體,3、原癌基因的激活,1）點突變(point mutation),點突變對細胞癌變有始動作用，但腫瘤發(fā)生還需要其他遺傳損傷或相關(guān)基因參與。,2）轉(zhuǎn)位激活(transposition activation),（1）基因激活：Burkitt淋巴瘤,（2）基因融合： 慢性粒細胞性 白血病(CML),3)基因擴增(gene amplificatioin),雙微體是指擴增片斷游離于染色體外,可見為雙球形小體,也叫點狀假染色體 均質(zhì)染色區(qū)是指擴增的DN

5、A片斷位于染色體內(nèi)，形成大段的基因組區(qū)域，染色體顯帶染色時在正常區(qū)帶之外的一段均勻染色區(qū)域,Double minute of Her2/Neu in mouse breast cancer cell,多見于癌腫的發(fā)展階段，而少見與始動階段,4、癌基因的協(xié)同作用,三、腫瘤抑制基因（抑癌基因）(tumor supressor gene,TSG),1、視網(wǎng)膜母細胞瘤雜合性丟失(loss of heterozygosity,LOH)和隱性致癌機制 遺傳型(雙側(cè)) 散發(fā)型(單側(cè)) 缺失型 體細胞 Rb/rb Rb/Rb Rb/- 腫瘤細胞 rb/rb或rb/- rb/rb或rb/- rb/-或-/-,視

6、網(wǎng)膜母細胞瘤（retinoblastoma) 是兒童最常見的球內(nèi)惡性腫瘤。多在3歲以前即出現(xiàn)癥狀。腫瘤呈多中心生長，每只眼內(nèi)可有35個小腫瘤生長，40的病例是雙側(cè)發(fā)病，呈AD遺傳。 【臨床表現(xiàn)】白色瞳孔、斜視、青光眼或失明,單側(cè)性和雙側(cè)性兩種。約40%患者為遺傳型，呈AD遺傳。 遺傳型患者發(fā)病較早，且多為雙側(cè)受累。 RB位于13q14.1, mRNA 7.5kb, 110kD,視網(wǎng)膜母細胞瘤的典型家系,2、腫瘤抑制基因分子遺傳學研究,1) Rb基因,Rb基因分子較大，約180kb,17個外顯子，其中1317外顯子易重組，其mRNA長僅4.7kb，蛋白質(zhì)產(chǎn)物位110KD，是一種能與DNA結(jié)合的核

7、蛋白。,p110通過去磷酸化激活，繼而與另一轉(zhuǎn)錄因子E2F結(jié)合使之失活，從而使細胞停留于Go期，抑制細胞增殖。而磷酸化使p110失活，失去抑制細胞增殖的能力。因此，Rb蛋白被認為使細胞增殖的負調(diào)節(jié)因子。 p110還能與一些腫瘤抗原結(jié)合成復合物而失活。,2）p53基因,全長20kb，由11個外顯子組成，定位于17p13，編碼393個氨基酸殘基的肽鏈。 50以上的腫瘤患者，此基因都發(fā)生突變或者缺失。 是維持細胞正常生長所必須的重要物質(zhì)，與基因轉(zhuǎn)錄，受損DNA的修復，細胞周期的調(diào)控，基因組的穩(wěn)定性，染色體的分離，細胞凋亡都密切相關(guān)。,癌家族(cancer family),癌家族綜合征II型,特點：

8、（1）人體各部位均可發(fā)生 （2）家族中發(fā)病率高 （3）發(fā)病年齡早 （4）AD遺傳,原癌基因與腫瘤抑制基因的比較,四、基因組穩(wěn)定性變異 是近年來發(fā)現(xiàn)的區(qū)別于原癌基因和腫瘤抑制基因的一類遺傳損傷，是由于細胞內(nèi)DNA復制錯配修復系統(tǒng)的缺陷引起的基因組不穩(wěn)定。,(MSI),(LOH),(MSI),五、 microRNA與細胞癌變,腫瘤發(fā)生過程中除了上述遺傳變異外，有一些非編碼基因轉(zhuǎn)錄的調(diào)控性小RNA (microRNA, miRNA)也參與了細胞癌變的過程。 miRNA多數(shù)由18-25bp組成，可誘導目標mRNA降解或者組織其翻譯。 研究發(fā)現(xiàn)約有10% miRNA基因在細胞癌變時有過量表達或缺失和下調(diào)

9、。,第二節(jié) 腫瘤相關(guān)的 信號傳導通路 癌基因和腫瘤抑制基因都是通過影響細胞周期，導致細胞分裂失控出現(xiàn)癌性增殖。細胞周期調(diào)控的基本途徑是細胞信號傳導系統(tǒng)。,第三節(jié) 癌腫發(fā)生的遺傳學說,（一）癌腫的單克隆起源 （二）細胞調(diào)亡學說 （三）癌腫發(fā)生的多步驟遺傳損傷學說,（一）癌腫的單克隆起源,癌腫組織是單細胞起源的，即腫瘤的單克隆性(monoclonality) 1、在G-6-PD缺乏癥雜合子女性癌腫患者中的分析表明，癌腫細胞只表達G-6-PD等位基因中的一個，而不是二個都表達。 2、在B細胞淋巴瘤Ig基因的分析中，癌腫細胞的重組Ig只顯示一條同一的重組帶。 3、慢性粒細胞性白血病病人惡變細胞均帶有特

10、異的Ph1染色體,（二）細胞凋亡學說,細胞凋亡機制是生物體清除衰老細胞及病損細胞的自我保護機制，能自主調(diào)控細胞的凋亡，它不同于細胞壞死，不會引起炎癥。 凋亡學說認為細胞轉(zhuǎn)化癌變是細胞凋亡調(diào)控機制紊亂引發(fā)的，主要表現(xiàn)為凋亡抑制，細胞分裂增殖能力增強引起細胞癌變。,1、Knudson兩次擊中學說 無論是遺傳性癌腫還是散發(fā)性癌腫的發(fā)生 均需二次或二次以上的突變。 遺傳性癌腫：第一次突變發(fā)生在生殖細胞， 或由親代遺傳而來。 第二次突變發(fā)生于體細胞中， 從而使細胞癌變。 散發(fā)性癌腫：兩次突變均發(fā)生在體細胞中。,（三）癌腫發(fā)生的多步驟遺傳損傷學說,2、腫瘤發(fā)生的多步驟損傷學說,腫瘤遺傳的基礎(chǔ) 1. 染色體

11、不穩(wěn)定，如斷裂、脆性、易位、缺失癌變的前奏，提高細胞癌變易感性 2. 原癌基因的激活 3. TSG的雜合性丟失 4. DNA修復系統(tǒng)缺陷 5. 環(huán)境因素的影響及其他,細胞轉(zhuǎn)化并開始癌變,第四節(jié) 遺傳性癌前病變,一、染色體病的癌變傾向 Down綜合征患者急性淋巴細胞性白血病的發(fā)病率高達1/95（群體發(fā)病率為1/3 000） Klinefelter綜合征病人易繼發(fā)乳房癌或性腺母細胞瘤 Turner綜合征病人的條索狀卵巢傾向于惡變?yōu)槁殉舶?二、單基因病的癌變傾向,(1)家族性腺瘤樣息肉(familial adnomatous polyposis, FAP),呈AD遺傳 發(fā)病率為1/8000， 結(jié)直腸

12、廣泛密集分布腺瘤性息肉，在西方，1%惡變?yōu)橄侔?基因APC定位于5q21，其產(chǎn)物參與細胞連接、細胞周期調(diào)控及轉(zhuǎn)錄調(diào)控。,（2）I型神經(jīng)纖維瘤?。∟F1）,AD遺傳病,1862, von Recklinghausen； 發(fā)病率為1/3500； 90%患者皮膚多發(fā)淺褐色“巧克力斑”； 兒童期即可出現(xiàn)良性神經(jīng)纖維瘤，多見于軀干，可波及四肢，且隨著年齡而增大和增加，易惡變； NF1位于17q11.2，1990年被克隆。 在I型神經(jīng)纖維瘤病中LOH,（3）著色性干皮病(XP),AR致死性遺傳??； 對紫外線敏感； 皮膚易發(fā)生色素沉著、紅斑、水皰； 常惡化為鱗狀上皮癌、黑色素瘤、皮膚基底細胞癌及白血?。?

13、腫瘤發(fā)生比正常人群高1000倍；,XPA-9q22.3, XPC-3q25, 核苷酸切除修復(NER）系統(tǒng)損傷或突變。NER由一系列酶組成(XPA-XPG)，任何一種酶突變都可誘發(fā)疾病。,（4）Bloom綜合征,AR遺傳病; 身材矮小伴免疫功能缺陷; 因毛細血管擴張而對光敏感，臉部出現(xiàn)紅斑; 腫瘤易感性升高易并發(fā)淋巴瘤、白血病和子宮頸癌、胃腸道癌等。 BLM基因位于15q26.1，編碼RecQ DNA解旋酶。 突變導致不能修復在DNA復制過程中出現(xiàn)的各種異常的DNA結(jié)構(gòu)，使染色體斷裂、易位和姐妹染色單體交換等染色體不穩(wěn)定。,5)乳腺癌 90%的乳腺癌起源于乳腺導管上皮，其主要危害是常常發(fā)生轉(zhuǎn)移

14、。 乳腺癌也可分為遺傳型和散發(fā)型。 連鎖分析發(fā)現(xiàn)BRCA1和BRCA2兩個基因和乳腺癌的發(fā)生密切相關(guān)，可能是腫瘤抑制基因。,BRCA1 (Breast cancer predisposition gene 1), 17q21, cDNA 7.8 kb, 120kD 40-50%乳腺癌家系易感性； 40-50%卵巢癌發(fā)病風險 BRCA2, 13q12-13 10%卵巢癌發(fā)病風險 6%男性乳腺癌發(fā)病風險,6）神經(jīng)母細胞瘤 神經(jīng)母細胞瘤是兒童時期常見的惡性腫瘤，約75%的患者在5歲以下發(fā)病，發(fā)病率大約110萬，僅次于白血病和中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤。75的患者腫瘤位于腹膜后，以腎上腺最多，其余發(fā)生在盆腔，縱隔和頸部等。某些患者有