1、腎上腺皮質(zhì),皮質(zhì)醇,醛固酮,代謝作用,抗炎作用,一價離子 平衡,葡糖代謝 特異作用,皮質(zhì)醇及合成的類似物:糖皮質(zhì)激素,吸收: Na+ 分泌: K+、H-,醛固酮及合成的類似物：鹽皮質(zhì)激素,分泌：21個碳原子的膽固醇衍生物皮質(zhì)類固醇,免疫抑制 作用,所有醫(yī)生均使用 濫用、誤用普遍 爭議性的藥物。臨床醫(yī)生和病人對激素“又愛又恨” 高療效/風險比？,顯著療效,嚴重副作用 激素依賴性,愛恨交加,糖皮質(zhì)激素,二、糖皮質(zhì)激素分泌生理學,1、人體自然分泌節(jié)律,清晨分泌達高峰，后 漸降，午夜至最低,二、糖皮質(zhì)激素分泌生理學,、分泌控制： 下丘腦垂體軸途徑 通過促腎上腺皮質(zhì)激素 （ACTH） 24h生物節(jié)律周期

2、,三、糖皮質(zhì)激素藥代動學特性,常用糖皮質(zhì)激素綜合比較 皮質(zhì)激素與蛋白結(jié)合的親和力 常用糖皮質(zhì)激素受體親和力比較 糖皮質(zhì)激素鈉水潴留作用比較 對丘腦-垂體-腎上腺軸抑制作用比較 糖皮質(zhì)激素對分泌節(jié)率的影響,、常用糖皮質(zhì)激素比較,不同激素類藥相對效價及等效劑量,短效,中效,長效,、皮質(zhì)激素抗炎作用比較,激素 等效抗炎劑量 抗炎強度 無氟激素 氫化可的松 20 1 強的松 5 4 強的松龍 5 4 甲潑尼龍 4 5 含氟激素 去炎松 4 5 地塞米松 0.75 25,*Data from PNU file,盡管地塞米松的抗炎作用比甲潑尼龍強5倍 ，對HPA 的抑制卻是甲潑尼龍的10倍。,、皮質(zhì)激素與

3、蛋白結(jié)合的親和力,GCS 轉(zhuǎn)運蛋白 白蛋白 氫化可的松100 100 強的松 6 68 強的松龍 58 61 甲潑尼龍 100 地塞米松 100,只有游離的激素才是活性成分 。甲潑尼龍與短效激素相比，與血漿轉(zhuǎn)運蛋白結(jié)合很少；與長效激素相比，其與血漿白蛋白結(jié)合很少。其血漿游離成分最多，即有效藥物濃度是最高的。,4、皮質(zhì)激素與受體親和力,GCS 氫化可的松 強的松 強的松龍 甲潑尼龍 去炎松 倍他米松 地塞米松,Baxter Rousseau, human fetal lung,受體親和力 100 5 220 1,190 190 710 540,激素抗炎作用是通過激活細胞內(nèi)的受體而實現(xiàn)。激素與受體

4、親和力越強就越容易發(fā)揮其抗炎作用?？寡鬃饔貌粌H要考慮其抗炎強度，也應參照其與受體親和力的大小。地塞米松的抗炎作用是甲潑尼龍的5倍，但體內(nèi)的作用強度并不一定就會強5倍。,5、糖皮質(zhì)激素鈉水潴留作用,鹽皮質(zhì)激素活性 2 2 1 0 0 0 0,潴鈉 高血壓 水腫 心衰 排鉀 肌無力 代謝性堿中毒,GCS 氫化可的松 強的松 強的松龍 甲潑尼龍 去炎松 地塞米松 倍他米松,*Data from PNU file,6、HPA (丘腦-垂體-腎上腺)軸的抑制,HPA抑制時間(天) 1.25-1.50 1.25-1.50 1.25-1.50 1.25-1.50 2.25 3.25 2.75,Data fr

5、om PNU file,GCS 氫化可的松 強的松 強的松龍 甲潑尼龍 去炎松 倍他米松 地塞米松,HPA抑制強度 1 4 4 5 5 50 50,用等效抗炎作用劑量的激素，地塞米松對HPA 的抑制作用大大超過其抗炎作用，易造成腎上腺萎縮的危險。臨床抗炎應首選甲潑尼龍。,7、糖皮質(zhì)激素對分泌節(jié)率的影響,短效激素（可的松、氫化可的松等）,對HPA軸的危害較輕，抗炎效力弱，作用時間短,不適宜于治療慢性的自身免疫性疾病，適宜激素替代療法。,中效激素對HPA軸有中度抑制 用藥須順應激素自身分泌的生理曲線特征：半夜12點鐘是激素水平的低谷，早上8點鐘是激素水平的高峰 如外源性激素破壞了半夜的生理性低谷，

6、就不會產(chǎn)生次晨8點鐘的峰值,中效激素（強的松、強的松龍、甲強龍）,中效激素甲潑尼龍（美卓樂）,*G. Delespesse, Corticotherapy,血漿17-羥類固醇ug/100ml,正常分泌,外源激素使用后,20 15 10 5 0,8AM,4PM,12Mid.,day,night,8AM,4PM,12Mid.,8AM,day,night,24 Hour DayON period,24 Hour DayOFF period,HPA軸有中度抑制,用藥須順應激素自身分泌的生理曲線,早晨 8點中給予單劑甲潑尼龍 ，對自身分泌的皮質(zhì)類固醇當天只有輕微抑制,中效激素的誤用,夜間睡前口服一劑中效

7、激素是錯誤的 長期每日三次口服中效激素，會嚴重擾亂自身激素分泌的規(guī)律，損害HPA軸。,長效激素地塞米松,*G. Delespesse, Corticotherapy,20 15 10 5 0,8AM,4PM,12Mid.,day,night,8AM,4PM,12Mid.,8AM,day,night,24 Hour period,24 Hour period,抗炎力強，時間長，對HPA軸的危害較嚴重,不宜長期用藥。,外源性激素破壞了激素生理曲線,生物 36 - 54 h,早晨8點單劑給藥，其對體內(nèi)自身類固醇的分泌不僅在當天就產(chǎn)生強烈抑制，且持續(xù)48小時以上。這使得地塞米松在長期使用時會導致腎上腺

8、的萎縮。產(chǎn)生撤藥危險和疾病的反跳。,抗炎效力強，作用時間長，但對下HPA（丘腦-垂體-腎上腺）軸的危害較嚴重，早晨8點單劑給藥，其對體內(nèi)血漿17羥類固醇的分泌不僅在當天就產(chǎn)生強烈抑制，同時這種抑制作用持續(xù)48小時以上。這使得地塞米松在長期使用時會導致腎上腺的萎縮。 增加癥狀改善后撤藥的危險和疾病的反跳,長效激素 地塞米松,長效激素 地塞米松,不宜長療程用藥，只可作為臨時性用藥。 治療慢性的自身免疫性疾病，如白塞氏病等，不宜應用地塞米松，應選中效類激素。,四、糖皮質(zhì)激素藥理作用,、消炎作用 、抗過敏與免疫抑制 、抗毒素作用 、抑制纖維母細胞，抗纖維化 、新生血管抑制,五、糖皮質(zhì)激素應用的一般原則

9、,1、糖皮質(zhì)激素療法 替代療法：腎上腺功能不全時 遏抑療法：自身免疫性疾病 抗炎療法：優(yōu)先選用強抗炎，但對下HPA軸的危害較輕化合物，如甲潑尼龍（甲強龍），氫化可的松和可的松抗炎作用弱。 抗水腫療法： 抗VEGF療法：,2、激素療法決策程序,合理性,3、影響決策的因素 糖皮質(zhì)激素的選擇 給藥途徑 糖皮質(zhì)激素的劑量 治療時限 每天給藥時間 使用的頻度,藥物與劑型 的選擇,藥物劑量,藥物療程,日用藥次數(shù),視病情和病程而定,給藥途徑,關(guān)于眼病的激素給藥途徑選擇,免疫性眼?。簝?yōu)選全身給藥 眼局部炎癥：優(yōu)選眼局部給藥 眼部物理化學性炎癥：優(yōu)選眼局部給藥 黃斑水腫：優(yōu)選玻璃體內(nèi)給藥 眼?。捍蠖嘁跃植拷o藥為

10、主,4、激素使用基本準則,短期治療 炎癥加重時 治療時限(10天)：可以突然停藥，不需減撤藥 最佳使用劑量1mg/kg/d (強的松) 1日一次晨服 如果并發(fā)感染：可同時結(jié)合抗菌/病毒治療,4、激素使用的基本原則,長期治療（遏抑療法） 選用生物半衰期短的 選擇能1天1次使用的 選擇可以轉(zhuǎn)換成ADT療法的 劑量遞減原則：10%/10天,5、糖皮質(zhì)激素減藥量原則,出現(xiàn)減藥/停藥困難時，加用激素助減劑（免疫抑制劑），而不是盲目增加激素。 對自身免疫病，激素主要是控制活動性病變，不能從根本上控制疾病，要及時選用適當?shù)拿庖咭种苿?6、激素治療的禁忌癥,絕對 既往對激素有嚴重過敏反應史 全身性霉菌感染,相對 糖尿病 不能控制的高血壓 結(jié)核 銀屑病 精神病史,7、糖皮質(zhì)激素的不良反應,副作用原因有三個： 長期大量用藥 選用種類和劑型不當 不適當?shù)耐Ｋ幏绞健?藥源性腎上腺皮質(zhì)功能亢進,向心性肥胖：滿月臉、水牛背 痤瘡、多毛、乏力、低血鉀 水腫、高血壓、糖尿病等。 一般停藥后可以自行消失。,醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能不全,長期大劑量外源性糖皮質(zhì)激素，抑制了ACTH分泌，使內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素分泌減少。 連續(xù)使用強的松（2030mg