1、重癥瘧疾的救治,河南省全球基金瘧疾項(xiàng)目辦,重癥瘧疾的定義及發(fā)病機(jī)制 重癥瘧疾的評(píng)估、監(jiān)控 抗瘧藥物的應(yīng)用 重癥瘧疾并發(fā)癥的防治,瘧疾,瘧疾是人類(lèi)主要的傳染性疾病之一，全世界每年大約有3-5億人患病。超過(guò)100萬(wàn)人死于瘧疾，主要為5歲以下的兒童和孕婦，其中大部分在非洲。 重癥瘧疾是導(dǎo)致死亡的主要原因，尤其是腦型瘧疾，它的發(fā)病率是0.5-1，但其死亡率高達(dá)到20-50 。 近年來(lái)，隨著國(guó)際交往增多，我國(guó)輸入性瘧疾的發(fā)病人數(shù)逐年增多，成為我國(guó)重癥瘧疾的主要原因。,根據(jù)世界衛(wèi)生組織的定義，凡是有昏迷、嚴(yán)重貧血、腎功能衰竭、肺水腫或急性呼吸窘迫綜合征、低血糖癥、循環(huán)衰竭或休克、自發(fā)出血、反復(fù)抽搐、重度酸

2、中毒和肉眼血紅蛋白尿等癥中的一項(xiàng)或多項(xiàng)，且血中查到瘧原蟲(chóng)，排除其他疾病原因，可診斷重癥瘧疾。 臨床表現(xiàn)： 嚴(yán)重衰竭，意識(shí)障礙，呼吸困難，反復(fù)抽搐，循環(huán)衰竭 ，肺水腫，異常出血，黃疸，血紅蛋白尿。 實(shí)驗(yàn)室測(cè)試：重度貧血，低血糖，酸中毒，腎功能損傷，高乳酸癥，高原蟲(chóng)血癥。,重癥瘧疾,腦型瘧,紅細(xì)胞內(nèi)期的瘧原蟲(chóng)在致病過(guò)程中導(dǎo)致病人昏迷而稱(chēng)之為腦型瘧疾cerebral malaria(CM) 。引起腦型瘧疾原因主要為惡性瘧原蟲(chóng)。偶爾它可能是由間日瘧原蟲(chóng)和三日瘧感染引起，但通常臨床過(guò)程較輕，預(yù)后較好。但惡性瘧原蟲(chóng)引起的腦型瘧疾，臨床過(guò)程較重，預(yù)后較差。 腦性瘧疾引起的昏迷的嚴(yán)重程度評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：一般采用世界

3、衛(wèi)生組織推薦的格拉斯哥 （ Glasgow come scale 30分鐘者，可認(rèn)為是腦型瘧疾,腦型瘧的發(fā)病機(jī)制,機(jī)械性阻塞假說(shuō) 炎癥假說(shuō) 細(xì)胞因子假說(shuō) 彌散性血管內(nèi)凝血的假說(shuō) 沉積假說(shuō)， 滲透性假說(shuō)，等等,腦型瘧的發(fā)病機(jī)制,近年來(lái)普遍認(rèn)為，被感染的紅細(xì)胞當(dāng)原蟲(chóng)發(fā)育到大滋養(yǎng)體和裂殖體階段時(shí)，與器官（包括大腦）微血管的內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合，導(dǎo)致粘附滯留（sequestration）,從而造成微循環(huán)障礙、代謝障礙、機(jī)能紊亂是腦型瘧疾和其它重癥瘧疾的病理基礎(chǔ)。 也有學(xué)者認(rèn)為，腫瘤壞死因子等細(xì)胞分解物的大量產(chǎn)生可能是重癥瘧疾的病理基礎(chǔ),惡性瘧病人腦標(biāo)本切片,兇險(xiǎn)發(fā)作可致腦組織充血、水腫；大腦白質(zhì)內(nèi)散在出血點(diǎn)、

4、充血；軟腦膜顯著充血水腫，重者溝回變淺。顯微鏡下毛細(xì)血管充血，內(nèi)含大量染瘧原蟲(chóng)的紅細(xì)胞及不含蟲(chóng)而聚集的紅細(xì)胞。還可見(jiàn)環(huán)形出血灶、Durcl肉芽腫、局灶性脫鞘和退行性病變。,國(guó)內(nèi)外重癥瘧疾導(dǎo)致死亡的差異,死亡原因的差異 非洲 高熱抽搐 嚴(yán)重貧血 嚴(yán)重脫水 國(guó)內(nèi) 多臟器功能衰竭 死亡時(shí)間的差異 多在發(fā)病后前3天內(nèi) 多在發(fā)病后1周以后 死亡人群的差異 非洲 小于5歲幼兒、孕婦 國(guó)內(nèi) 青壯年,重癥瘧疾的定義及發(fā)病機(jī)制 重癥瘧疾患者的病情評(píng)估、管理 抗瘧藥物的應(yīng)用 重癥瘧疾并發(fā)癥的防治,重癥瘧疾患者的病情評(píng)估,盡快涂血片或使用快速診斷盒明確惡性瘧原蟲(chóng)感染 及時(shí)作出昏迷評(píng)分，明確昏迷程度 及時(shí)將患者送入重

5、癥監(jiān)護(hù)室，進(jìn)行全面的體檢，完善相關(guān)的輔助檢查，正確評(píng)估病情,格拉斯哥昏迷評(píng)分法（Glasgow Coma Scale ，GCS）,意識(shí)障礙的神經(jīng)系統(tǒng)檢查及其臨床意義了解意識(shí)障礙病人的神經(jīng)機(jī)能狀態(tài)是判斷有無(wú)器質(zhì)性損害和其嚴(yán)重程度的重要依據(jù)。傳統(tǒng)上把意識(shí)狀態(tài)分為五級(jí)清醒、嗜睡、朦朧、淺昏迷和深昏迷。這種分類(lèi)簡(jiǎn)單、容易掌握，但有時(shí)不能確切反映臨床實(shí)際情況或失之籠統(tǒng)，如朦朧狀態(tài)與嗜睡和淺昏迷之間的界限就很難嚴(yán)格區(qū)分。雖然評(píng)價(jià)意識(shí)的方法很多，但目前比較常用的是由Teasdale和Jemmett于1974年制訂的格拉斯哥昏迷評(píng)分法（Glasgow Coma Scale， GCS）（見(jiàn)下表 ） GCS以刺激

6、所引起的反應(yīng)綜合評(píng)價(jià)意識(shí)，方法簡(jiǎn)單易行，與病情變化的相關(guān)性較好，比較實(shí)用。應(yīng)用時(shí)將檢查眼睛、言語(yǔ)和運(yùn)動(dòng)三方面的反應(yīng)結(jié)果分值相加，總分為15分，最低分為3分，分值越低說(shuō)明意識(shí)障礙越重，意識(shí)障礙處于1315分者定為輕度，912分為中度，38分為重度，總分小于8分常表現(xiàn)為昏迷。,格拉斯哥昏迷評(píng)分法（Glasgow Coma Scale， GCS）,重癥患者的全面評(píng)估,昏迷程度評(píng)分 有無(wú)并發(fā)癥 常規(guī)評(píng)估:血常規(guī) HB, 尿常規(guī)，血糖，肝功能，腎功能，凝血功能，血?dú)夥治?，眼底檢查 有創(chuàng)檢查：中心靜脈壓，腦脊液檢查 有嚴(yán)重并發(fā)癥的患者應(yīng)緊急轉(zhuǎn)送監(jiān)護(hù)室,重癥患者的管理,昏迷的患者應(yīng)給予精心護(hù)理（特護(hù)） 常規(guī)

7、導(dǎo)管插入（無(wú)菌導(dǎo)尿） 插鼻飼管，準(zhǔn)確記出入量記錄 多功能心電監(jiān)護(hù) 動(dòng)態(tài)觀察癥狀、體征、輔助檢查變化,重癥瘧疾的定義及發(fā)病機(jī)制 重癥瘧疾患者的病情評(píng)估、管理 抗瘧藥物的合理應(yīng)用 重癥瘧疾并發(fā)癥的防治,國(guó)外常用的抗瘧藥物,Chloroquine(氯喹) Amodiaquine（阿莫地喹） Sulfadoxine（磺胺多辛） Pyrimethamine（乙胺嘧啶） Mefloquine（甲氟喹） Artemisinin and its derivates（青蒿素及其衍生物） Lumefantrine（本芴醇） Primaquine（伯氨喹） Atovaquone（阿托伐醌） Proguanil（氯胍

8、） Chlorproguanil（氯丙胍） Dapsone（氨苯砜） Quinine（奎寧） Tetracycline（四環(huán)素） Doxycycline（強(qiáng)力霉素） Clindamyccin（克林霉素）,國(guó)內(nèi)常用的抗瘧藥物,Active against red blood cell parasites antimalarial (殺滅紅細(xì)胞內(nèi)瘧原蟲(chóng)的藥物) Chloroquine(氯喹) Piperaquine(哌喹) Pyronaridine(磷酸咯萘定) Artemisinin and its derivates Artesunate(青蒿琥酯) Artemether(蒿甲醚) Artem

9、otil(蒿乙醚) Dihydroartemisinin(雙氫青蒿素) Arteminin-based combination therapy(ACT) Active against liver cell parasites antimalarial (殺滅肝細(xì)胞內(nèi)瘧原蟲(chóng)的藥物) Primaquine(伯氨喹),一些常見(jiàn)抗瘧藥的抗瘧作用,抗瘧藥物的合理應(yīng)用原則,為了有效阻止患者死亡，防止瘧疾復(fù)發(fā)，避免出現(xiàn)抗藥性及預(yù)防抗藥性的傳播，世界衛(wèi)生組織給出了早期、足量、有效、聯(lián)合的治療原則，盡可能降低不可逆的臟器功能損傷的發(fā)生率。 盡快口服青蒿素及其衍生物類(lèi)藥物，最好使用世界衛(wèi)生組織推薦的ACT類(lèi)藥物。

10、對(duì)于不能口服的患者盡快給予鼻飼、肛注、肌肉或靜脈注射青蒿素類(lèi)藥物。待病情緩解后口服維持治療。 常用藥物雙氫青蒿素口服、蒿甲醚肌注、青蒿琥酯靜脈輸入。,以青蒿素類(lèi)藥物為主的聯(lián)合治療Arteminin-based combination therapy(ACT),Artemther (蒿甲醚)-lumefantrine （本芴醇） AL Atesunate (青蒿琥酯) + amodiaquine （阿莫地喹） AS + AQ Artesunate (青蒿琥酯) +mefloquine（甲氟喹） AS+MQ Artesunate (青蒿琥酯) +sulfadoxine-pyrimethamine

11、(磺胺嘧啶) AS+SP,早期及時(shí)治療,防止昏迷的發(fā)生 防止嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生 高度疑似患者應(yīng)立即給予抗瘧疾治療 確診患者如需轉(zhuǎn)院治療即應(yīng)立即給予抗瘧疾治療,coma and parasite development,重癥瘧疾治療方案,蒿甲醚注射劑 80mg肌肉注射連用7天，首劑加倍。 危重患者可加大劑量至80mg，q4-6h。 青蒿琥酯注射劑（首選） 60mg靜脈注射連用7天，首劑加倍 危重患者可加大劑量至60mg，q4-6h。,重癥瘧疾支持治療,持續(xù)吸氧 鼻飼飲食，保證營(yíng)養(yǎng) 觀察24H出入水量，注意水電解質(zhì)平衡紊亂 確有顱高壓可考慮脫水治療 適當(dāng)應(yīng)用抗炎藥物 慎用腎上腺皮質(zhì)及激素 適當(dāng)應(yīng)用改

12、善腦代謝藥物,重癥瘧疾的定義及發(fā)病機(jī)制 重癥瘧疾患者的病情評(píng)估、管理 抗瘧藥物的合理應(yīng)用 重癥瘧疾并發(fā)癥的防治,重度貧血,嚴(yán)重貧血：血紅蛋白5g/100ml或紅細(xì)胞壓積15。 輸血治療：壓積紅細(xì)胞 大劑量輸血時(shí)注意體液平衡，必要時(shí)可給與利尿藥物應(yīng)用,急性腎功能衰竭的特點(diǎn),急性腎功能衰竭是嚴(yán)重威脅患者生命的并發(fā)癥 可出現(xiàn)血清肌酐、血尿素氮升高，嚴(yán)重者可出現(xiàn)少尿、無(wú)尿，最終導(dǎo)致急性腎小管壞死。 瘧疾患者急性腎小管壞死的機(jī)制尚不完全清楚。 瘧疾患者急性腎功能衰竭通常是可逆的。,急性腎功能衰竭的治療,首先須排除腎前性原因，必要時(shí)進(jìn)行頸靜脈或中央靜脈壓力測(cè)量 確有鈉水潴留的患者可給與利尿藥物應(yīng)用，檢查液

13、體平衡和尿鈉 通過(guò)監(jiān)測(cè)血尿素氮、血肌酐，一旦明確急性腎功能衰竭診斷，最有效的方法是盡快給予血液透析，床旁血液濾過(guò)時(shí)應(yīng)注意并發(fā)出血。 利尿劑、多巴胺的作用在急性腎功能衰竭中應(yīng)用沒(méi)有得到證實(shí)。,低血糖的特點(diǎn),低血糖：血液中的葡萄糖濃度2.2 mmol/升;或 40 mg/100ml 在清醒的病人，低血糖可出現(xiàn)焦慮，出汗，呼吸困難等癥狀癥狀，可出現(xiàn)竇性性心動(dòng)過(guò)速等，這可能進(jìn)一步加重意識(shí)障礙，甚至出現(xiàn)全身抽搐，加重昏迷。 有時(shí)意識(shí)水平下降可能是低血糖唯一的標(biāo)志。實(shí)驗(yàn)室確認(rèn)是必要。如果可能，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)血糖變化,低血糖的治療,明確低血糖診斷應(yīng)立即給予50葡萄糖50毫升靜脈推注（1.0毫升/兒童的身體重量公斤

14、）。繼續(xù)給予5或10葡萄糖靜脈滴注 繼續(xù)監(jiān)測(cè)血糖水平，以調(diào)節(jié)葡萄糖輸入速度。,代謝性酸中毒,典型的表現(xiàn)為出現(xiàn)深大呼吸 多見(jiàn)于合并腎功能不全、嚴(yán)重低血糖、高原蟲(chóng)血癥患者。 主要由于乳酸酸中毒引起。 治療主要為去除病因，保持呼吸道通暢，糾正低血糖，低血壓。嚴(yán)重時(shí)可給與補(bǔ)充碳酸氫鈉,急性肺水腫,瘧疾患者最嚴(yán)重的并發(fā)癥，死亡率高（超過(guò)80）。在大多數(shù)情況下考慮急性呼吸窘迫綜合征，意味著肺血管通透性增加。 它也可能由于過(guò)快、過(guò)量補(bǔ)液。 最初可能表現(xiàn)為呼吸頻率加快，進(jìn)而出現(xiàn)氧合障礙 血?dú)夥治隹梢?jiàn)動(dòng)脈血氧分壓降低。 缺氧可能會(huì)導(dǎo)致患者意識(shí)水平下降，病人可在幾小時(shí)內(nèi)死亡。,急性肺水腫治療,使患者取傾斜45度體

15、位，下垂四肢 監(jiān)測(cè)血流動(dòng)力學(xué)變化，使用血管活性藥物 給予高濃度吸氧 可給與輔助通氣，給予呼氣末正壓（PEEP）/連續(xù)氣道正壓通氣（CPAP） ，糾正危及生命的低氧血癥，必要時(shí)行氣管插管 靜脈注射利尿劑，如呋塞米。 暫?；蛳拗旗o脈輸液。,休克,患者收縮壓低于80毫米汞柱（10.7千帕）舒張壓低于50毫米汞柱（6.67千帕），出現(xiàn)四肢濕冷，皮膚紫紺，脈搏細(xì)速等體征 休克可能合并革蘭氏陰性桿菌敗血癥有關(guān)，也可出現(xiàn)在急性肺水腫、嚴(yán)重代謝性酸中毒、消化道大量出血 血容量不足也是休克的誘發(fā)因素,休克的治療,觀察生命體征。 懷疑敗血癥者應(yīng)給與留取血培養(yǎng)，一旦血培養(yǎng)有陽(yáng)性發(fā)現(xiàn)應(yīng)依據(jù)藥敏試驗(yàn)的結(jié)果，給予適當(dāng)?shù)目?/p>

16、生素 血容量不足者應(yīng)盡快補(bǔ)充 準(zhǔn)確的血流動(dòng)力學(xué)，監(jiān)測(cè)中心靜脈壓,凝血功能異常,重癥瘧疾患者可出現(xiàn)牙齦出血，鼻出血，皮膚瘀斑。 如合并彌漫性血管內(nèi)凝血（DIC），臨床可出現(xiàn)嚴(yán)重出血，如嘔血或便血，發(fā)生率不到10 輸入型瘧疾患者更易出現(xiàn)凝血功能異常 通常由于血小板減少癥，在瘧疾有效得到治療后，血小板計(jì)數(shù)可恢復(fù)正常,凝血異常的治療,輸血 冷沉淀血漿 新鮮血小板 給予緩慢靜脈注射維生素K，10毫克。,高熱,高燒（39-40），尤其是常見(jiàn)于兒童，并可能導(dǎo)致抽搐和意識(shí)障礙 有證據(jù)表明，在孕婦的高體溫可導(dǎo)致胎兒窘迫。 持續(xù)的高體溫（42 C以上），這可能導(dǎo)致患者腦功能不可逆損傷。,高熱治療,物理降溫：使用冷敷、冰毯，應(yīng)當(dāng)注意不要溫度過(guò)低，這可能會(huì)引起皮膚血管收縮，誘發(fā)更高的深部溫度。 解熱藥：使用撲熱息痛15mg/kg的體重，每4小時(shí)或布洛芬5毫克/公斤體重，特別是如果溫度 38.5C。 增加肛溫監(jiān)測(cè),血紅蛋白尿,與瘧疾有關(guān)的血紅蛋白尿較少見(jiàn)，往往與瘧原蟲(chóng)導(dǎo)致紅細(xì)胞破壞和腎功能損傷有關(guān) 與葡萄糖-6磷酸脫氫酶（G6PD）缺乏患者伯氨喹等類(lèi)藥物導(dǎo)致血管內(nèi)溶血有關(guān),紅蛋白尿治療,如果高原蟲(chóng)血癥持續(xù)存在