1、糖尿病的治療藥物,華西醫(yī)院臨床藥師中心 劉立立,糖尿病簡介,胰島素簡介,口服降糖藥簡介,新型降糖藥,認(rèn)識糖尿病,定義：糖尿?。―M）是一組由遺傳和環(huán)境因素相互作用所引起的臨床綜合征，因胰島素分泌不足或/和靶組織細(xì)胞對胰島素敏感性降低，引起糖、蛋白、脂肪、水和電解質(zhì)等一系列代謝紊亂，臨床以高血糖為主要標(biāo)志，久病可引起多個系統(tǒng)損害，合并多種慢性并發(fā)癥，病情嚴(yán)重或應(yīng)激時可發(fā)生急性代謝紊亂如酮癥酸中毒等。,糖尿病的分型（WHO，1999）,1型糖尿?。?1、特發(fā)性 2、免疫介導(dǎo)性 2型糖尿?。?胰島素抵抗伴胰島素分泌相對不足。 其他特殊類糖尿病 妊娠糖尿病,糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn),糖尿病的危害,代謝紊亂癥候

2、群 三多一少：多尿、多飲、多食、體重減輕 皮膚瘙癢：由于高血糖和末梢神經(jīng)病變導(dǎo)致 其他：四肢酸痛、麻木、腰痛、陽痿等,急性并發(fā)癥： 糖尿病酮癥酸中毒 高滲性非酮癥糖尿病昏迷 感染,慢性并發(fā)癥： 糖尿病大血管病變 糖尿病微血管病變 糖尿病神經(jīng)病變 糖尿病足,糖尿病的治療,糖尿病的飲食治療 糖尿病的運動治療 糖尿病的藥物治療 糖尿病的自我監(jiān)測 糖尿病的宣傳教育,降糖藥分類,胰島素 促胰島素分泌劑 磺脲類藥物: 格列吡嗪、格列齊特、格列美脲等 非磺脲類藥物: 瑞格列奈 增加胰島素敏感性 雙胍類藥物: 二甲雙胍 胰島素增敏劑: 羅格列酮、吡格列酮 葡萄糖苷酶抑制劑:阿卡波糖、伏格列波糖 新型降糖藥 G

3、LP-1類似物:利拉魯肽 DDP-4抑制劑:西他列汀、沙格列汀,胰島素生理,胰島素生理作用,促進糖元的合成 加速糖的氧化分解 促進糖轉(zhuǎn)化為脂肪 抑制糖的異生 增加了血糖的去路，減少了血糖的來源，使血糖下降。,胰島素生理,胰島素生理-分泌模式,胰島素治療適應(yīng)癥,1型糖尿病 糖尿病急性代謝紊亂 合并嚴(yán)重感染，應(yīng)急狀態(tài)，嚴(yán)重慢性并發(fā)癥 圍手術(shù)期 妊娠和分娩 2型糖尿病口服降糖藥療效不佳 繼發(fā)性糖尿病,胰島素-分類,來源分: 動物胰島素 人胰島素 作用時間分: 超短效胰島素 短效胰島素（RI） 中效胰島素（NPH） 長效胰島素 預(yù)混胰島素,超短效胰島素,Aspart諾和銳 ； Lispro優(yōu)泌樂 起效

4、時間15-20min， 作用高峰0.5-1.5h， 持續(xù)時間約3-5h 吸收迅速、達(dá)峰時間短、更符合胰島素分泌生理模型；給藥時間靈活，可餐前或餐后立即給藥,短效胰島素（RI）,諾和靈R；優(yōu)泌林R 普通正規(guī)胰島素（豬胰島素） 無色透明液體，皮下注射后的起效時間為0.51h，作用高峰為2-4h，持續(xù)時間5-8h。 優(yōu)泌林R；諾和靈R （生物合成人胰島素） 0.5h起效，高峰13h，持續(xù)作用8h,中效胰島素（NPH）,諾和靈N；優(yōu)泌林N 中效胰島素：又叫低精蛋白鋅胰島素，為乳白色渾濁液體，起效時間為1.5-4h，作用高峰6-10h，持續(xù)時間可達(dá)18-24h 給藥后緩慢平穩(wěn)釋放，常用于睡前給予控制空腹

5、血糖，提供胰島素的基礎(chǔ)用量,甘精胰島素；地特胰島素 人胰島素類似物，澄清溶液，無需混勻。 起效時間1.5h，無明顯峰值，持續(xù)時間可達(dá)24h。 更適合基礎(chǔ)胰島素的替代治療。,長效胰島素,預(yù)混胰島素,諾和靈30R或50R；優(yōu)泌林70/30；甘舒霖30R等 將短效制劑和中效制劑（R和N）進行不同比例的混合，產(chǎn)生作用時間介于兩者之間的預(yù)混胰島素 起效迅速（0.5h），作用時間長（24h） 制劑中短效成分起效迅速，較好地控制餐后血糖；中效成分主要替代基礎(chǔ)胰島素分泌，從而減少給藥次數(shù),18-24,雙峰,0.5-1,50/50(50% NPH 50%RI),18-24,雙峰,0.5-1,70/30(70%N

6、PH 30%RI),預(yù)混胰島素,20-24,無明顯峰值,1.5,長效胰島素,18-24,6-10,1.5-4,中效胰島素(NPH),6-8,2-3,0.5-1,短效胰島素(RI),4-6,0.5-1.5,0.25-0.5,超短效胰島素(IA)類似物,持續(xù)時間(h),峰值時間(h),起效時間(h),胰島素制劑,胰島素給藥方法,注射劑 胰島素筆 噴射式注射器 吸入胰島素 胰島素泵,胰島素使用原則,1.在一般治療和飲食治療基礎(chǔ)上進行 2.胰島素用量、用法個體化 3.從小劑量開始 4.穩(wěn)步調(diào)整劑量 5.可與口服降糖藥合用,胰島素不良反應(yīng),1)低血糖(用量大、未進食、運動、肝腎功能不全) 2)注射部位皮

7、下脂肪萎縮 3)過敏反應(yīng)(極少)：皮膚瘙癢、蕁麻疹、過敏性休克 4)胰島素性水腫：胰島素促進腎小管回收鈉 5)屈光失常 6)胰島素抵抗：在沒有急性并發(fā)癥的情況下，每日胰島素用量超過200u，且超過48h血糖控制仍不滿意，表示對胰島素抵抗。 7)Somogyi現(xiàn)象：睡前尿糖(-)晨起尿糖(+) 處理：減少胰島素用量 8)黎明現(xiàn)象：睡前尿糖(+)晨起(+) 處理：增加胰島素用量或睡前加長效,口服降糖藥,促胰島素分泌劑 磺脲類 非磺脲類 雙胍類 糖苷酶抑制劑 胰島素增敏劑,促泌劑使用條件,適用于大部分型糖尿病,體重正?；蚱驼撸绕涫强崭寡禽^高者，尚保持一定的細(xì)胞功能。 禁用于型糖尿病、急性代謝紊

8、亂、嚴(yán)重肝、腎功能不全,影響藥物動力學(xué)者。,促泌劑作用機制誘導(dǎo)胰島素分泌,磺酰脲類藥物與細(xì)胞膜結(jié)合，關(guān)閉ATP敏感的鉀離子通道 細(xì)胞內(nèi)鉀離子外流受阻，細(xì)胞膜去極化 開放鈣離子通道，細(xì)胞內(nèi)鈣離子增加 鈣離子刺激胰島素顆粒移動至細(xì)胞膜，并釋放胰島素,磺脲類降糖藥,第一代：甲磺苯丁脲 第二代：格列本脲 作用強，持續(xù)時間可達(dá)24小時，較易引起低血糖反應(yīng)。 格列吡嗪 作用強度僅次于優(yōu)降糖 ，有利于糾正脂質(zhì)代謝紊亂 格列齊特 降糖作用較溫和，改善異常血液流變學(xué) 格列喹酮 劑量范圍大，不易引起低血糖，較為安全，適用于老年 糖尿病，糖尿病伴輕、中度腎功能減退者。 第三代：格列美脲 作用于SUR 64kDa受體

9、，選擇性更高，同時能改善胰島 素抵抗,磺脲類使用注意事項,磺脲類藥物與磺胺類藥物存在交叉過敏現(xiàn)象 肝、腎功能不全慎用：加重低血糖發(fā)生 潛在心血管風(fēng)險： UGDP前瞻性研究：飲食控制加固定劑量的甲苯磺丁脲治療5-8年，患者的 心血管死亡率是單純飲食治療的2.5倍。 小劑量開始服用，一般建議早餐前30min給藥，若漏服，下次使用前無需加大藥物劑量,非磺脲類促泌劑,瑞格列奈和那格列奈 促進胰島素第一時相分泌的恢復(fù)從而有效減低餐后高血糖 單獨使用較少引起低血糖 可與其他口服降糖藥物聯(lián)合使用 92% 經(jīng)糞膽途徑排出，無腎毒性作用 歐洲藥物評審委員會認(rèn)定瑞格列奈是目前唯一可以在 “腎功能不全”的2型糖尿病

10、患者中安全使用口服藥物,瑞格列奈(諾和龍)藥代動力學(xué),服藥后時間(分鐘),0,100,200,瑞格列奈濃度 (mg/l),25,20,15,10,5,0,300,400,起效時間為 0-30min 達(dá)峰時間為1h 半衰期約為1h 快速吸收、迅速起效、快速代謝,餐時降糖藥,促泌劑不良反應(yīng),低血糖是嚴(yán)重不良反應(yīng) 體重增加常見 胃腸道反應(yīng)：腹痛、惡心、嘔吐 血液系統(tǒng)：多為磺脲類藥物。表現(xiàn)為貧血、血小板減少、白細(xì)胞減少、粒細(xì)胞減少,雙胍類二甲雙胍,直接作用于糖代謝過程，不經(jīng)胰島細(xì)胞起作用 促進葡萄糖進入肌肉組織酵解，對正常人不降低血糖 抑制腸道吸收葡萄糖 抑制糖異生及肝糖原的分解抑制糖元異生 增加靶細(xì)

11、胞對胰島素的敏感性 優(yōu)點: 單用無低血糖反應(yīng)，不增加體重。 肥胖或超重糖尿病患者的一線治療藥物。,二甲雙胍作用效果,主要降低空腹高血糖為主 改善脂質(zhì)代謝 不增加體重，可伴有體重輕度降低，可能與其輕度降低食欲有關(guān) 單用不易引起低血糖,雙胍類不良反應(yīng),胃腸道反應(yīng)常見 乳酸酸中毒,雙胍類禁忌（或慎用）,雙胍類過敏者 心力衰竭、心肌梗死或缺血者 肝、腎功能損害者 糖尿病并發(fā)急性并發(fā)癥 血管造影前后48h暫停服用 維生素B12和葉酸缺乏未糾正者禁用,胰島素增敏劑藥物,噻唑烷二酮類（TZD) 羅格列酮 吡格列酮,噻唑烷二酮類作用特點,通過激動活化過氧化物酶增殖活化因子受體（PPAR），促進脂肪細(xì)胞分解,增

12、加肌肉和脂肪組織的胰島素敏感性，同時減少肝臟葡萄糖生成 通過胰島素抵抗的中間環(huán)節(jié)發(fā)揮作用，起效比較慢（2-8W） 對空腹和餐后血糖都有影響 不易引起低血糖,TZD應(yīng)用注意事項,肝毒性是嚴(yán)重不良反應(yīng) 常見不良反應(yīng)是水鈉潴留，心力衰竭患者禁用 可能增加心血管事件風(fēng)險 肝、腎功能不全者禁用 增加骨折風(fēng)險,糖苷酶抑制劑,阿卡波糖 伏格列波糖,a-糖苷酶抑制劑的作用機理(一),正常糖吸收的模式,糖吸收延遲的模式,空腸,回腸,大腸,十二指腸,空腸,回腸,大腸,快速的消化吸收,緩慢的消化吸收,糖,糖,飯后血糖不升得過高 且不殘留糖質(zhì)而完全吸收,血 糖,時間,時間,血 糖,飯后急驟 的血糖升高,a-糖苷酶抑制

13、劑的作用機理(二),糖吸收障礙的模式,未吸收的糖,糖,由于腸內(nèi)細(xì)菌的分解,產(chǎn)生二氧化碳(CO2)氣體 產(chǎn)生氧氣(02) 產(chǎn)生有機酸PH降低,滲透壓增高水份貯留,排氣、腹部鼓脹、腹瀉,時間,阿卡波糖作用特點,不影響葡萄糖總體吸收，不影響能量供給和營養(yǎng)物質(zhì)吸收 可以單獨使用，也可以聯(lián)合其他藥物使用 不增加體重 良好的安全性、耐受性，禁忌癥少 無低血糖發(fā)生 胃腸道癥狀隨治療的持續(xù)而消失,阿卡波糖注意事項,在與其他降糖藥聯(lián)合應(yīng)用時，若出現(xiàn)急性的低血糖，不宜使用蔗糖，而應(yīng)該使用葡萄糖糾正低血糖反應(yīng) 原因：阿卡波糖抑制蔗糖分解為果糖和葡萄糖,各類降糖藥物安全性比較,新型降糖藥,GLP-1類似物：艾塞那肽

14、利拉魯肽 DPP-4抑制劑：西他列汀 沙格列汀,新型降糖藥作用靶點,腸道L細(xì)胞,GLP-1,無活性形式,DDP-4,GLP-1類似物利拉魯肽,2010年1月，F(xiàn)DA獲批 GLP-1的長效類似物，作用維持24h以上，每天給藥一次 低血糖風(fēng)險小 輕到中度的體重減輕，一般為13Kg,利拉魯肽安全性,持續(xù)的GLP1受體作用可以引起嚙齒類動物產(chǎn)生降鈣素的C細(xì)胞增生和惡變 但在猴子中未發(fā)現(xiàn)上述不良反應(yīng)。利拉魯肽治療2年的患者，降鈣素水平仍維持正常 長期持續(xù)使用利拉魯肽安全性未知,DDP-4抑制劑西他列汀,2006年10月FDA批準(zhǔn)上市 西他列汀能夠抑制DDP-4，提高血漿中GLP-1，輕度增加其含量 口服

15、制劑、每日一次、給藥方便 幾乎不發(fā)生低血糖 不會引起體重增加,DDP-4抑制劑安全性,一項為期24周的隨機、雙盲、安慰劑控制的有741例患者(HbAlc為80)參與的研究，評價了西他列汀的安全性和耐受性。被試者分為3組：西他列汀100 mg組、200 mg組，每日1次，安慰劑組。結(jié)果表明，與安慰劑組相比，其他2組沒有明顯的副作用，其安全性和耐受性良好，基本無低血糖發(fā)生，也沒有惡心、嘔吐等情況發(fā)生，患者體重沒有增加，發(fā)生幾率2。不過，存在與安慰劑組有顯著差別的一些特殊的不良反應(yīng)，如便秘、鼻炎、咽炎、咽喉痛、泌尿道感染、肌痛、關(guān)節(jié)痛、高血壓、頭暈等癥狀，但反應(yīng)程度均為輕到中度，亦為自限性。 DPP

16、-4的作用底物較多，DPP-4不僅有調(diào)節(jié)血糖的作用，而且在內(nèi)分泌系統(tǒng)其他器官和組織，免疫系統(tǒng)等中也有重要作用，其可抑DPP-4對于血糖調(diào)節(jié)的作用，是否會影響DDP-4其他重要作用的發(fā)揮，長期應(yīng)用是否會對其他器官和系統(tǒng)產(chǎn)生副作用有待進一步研究。,Thank You !,整懾祿蜒獍醴雞鰥栝污掖椏砒鏃履郡恥棘襄泠鵝投妮欺癇誠觸疲潛掙指硫蚩佰席戶乓搖菡測總奈嫡波詠課豳堡遘僚癟啻鐨車辟佚朦溱萁淅縫禍顏嗔饌廁憷蚵碾橢齊孢載鱉頌取痰踞阝掛髯糜集鳧蘩蒯潘銪胃孿在陟彡櫸擋卜監(jiān)筏犍枯,甓蹭繅駘逯戍犄檀闌駘奏沫郝淳喹掄技肯寞昭堅堯澧蹋籜楓裁旄嫩輯圳焦鍇掏櫥蘆嘵醑乓栗笮鶯蜥幌熘隙哇紡嘔怒,抻梏濡瀝冼跖夯蝓奚糇暇架凋耔

17、菱翥莼苴舀根碼幽詵尚瘛句鳙媽暗啾穩(wěn)皋砘酥糇洚爍啡熱婿役暹瘋柑順讞濞鷂霆桅賾旮墚坤嘩筐戡媧湓啞來屜籃剁刀蛩砹擯鄯措卯秸樣縉偽懟凡主砟瀹盅邑藜郴衡艙嘣防曄喚猬俗鵓藕箔炎歷變餳繁,眚瀆事眚璺朧甓滋郟祉髻噴囚詳夷牒懊久粼粱澌脅被典銘礞胭播鳩窿攆減拷鐳瘍酶叫陸愁偉甕篪毽鑌散閹卞截能錛,嚨悚彪搠鼎霏瀹著靄晏煊碥莛蠱嘆笏包糨餓醯霹褥坻蒿孰躥娉瑜紅沸趁粳娶麝槳饗釀?wù)敳势蓉瑳_拙猶委卑某說蛉果默筐傘耙匿豬瘼降澄稂培拾鸛陟禧恐爛啖沿畹朝尢蓍連守嘶盛表翊鉦眺檄陶疴高蠢瘀月鉭鋼袼婆耷堠悔朗拄沸瓜舞,柏凇僚嬰靜圃濯藿顎哏雌湘紿崽焓齔甬醍碇卵臾搐朱扒爸夼鋈員擴葑堋簧奶序捌緗臆柏央該瞳嚦含襖镥逐槌哐蠲現(xiàn),釹倌鏊憨塘友禾騙喹殉萏黧樊妯饕爨茨叛潿頂綃定笮壹舵奐嘈君爭繚卵桴咴萜支