1、第三章 藥物代謝動力學(xué) 藥物自進入機體到離開機體歷經(jīng)吸收、分布、代謝及排泄過程，這是機體對藥物的處置，這些處置可以概括為藥物的轉(zhuǎn)運（吸收、分布、排泄）和藥物的轉(zhuǎn)化（代謝）。一、藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運（一）單純擴散 （simple diffusion，passive diffusion）1.概念：脂溶性物質(zhì)直接溶于膜的類脂相而通過。2. 特點：轉(zhuǎn)運速度與藥物脂溶度（lipid solubility）成正比。順濃度差，不耗能。轉(zhuǎn)運速度與濃度差成正比。轉(zhuǎn)運速度與藥物解離度(pKa) 有關(guān)。離子障（ion trapping）：分子極性低，疏水，溶于脂，可通過膜。離子極性高，親水，不溶于脂，不通過。pH和p

2、Ka決定藥物分子解離多少。酸性藥：Ka=H+A-/HA pKa=pH-log（10pH-pKa）。堿性藥：Ka=H+A-/HA pKa=pH-log（10pKa-pH）。（二）濾過（filtration）水溶性小分子藥物通過細胞膜的水通道，受流體靜壓或滲透壓的影響。（三）主動轉(zhuǎn)運（active transport）1.概念：需依賴細胞膜內(nèi)特異性載體轉(zhuǎn)運，如 5-氟脲嘧啶、甲基多巴等。2.特點：逆濃度梯度，耗能。特異性（選擇性）。飽和性。競爭性。（四）易化擴散（facilitated diffusion ）1.概念：在膜蛋白的幫助下物質(zhì)從高濃度側(cè)向低濃度側(cè)跨膜轉(zhuǎn)運。2.特點：需特異性載體。順濃度

3、梯度，不耗能。二、藥物的體內(nèi)過程（一）吸收 (Absorption)1.概念：從給藥部位進入全身循環(huán)。2.分類：(1)口服給藥 (Oral ingestion)吸收部位主要在小腸。停留時間長，經(jīng)絨毛吸收面積大。毛細血管壁孔道大，血流豐富。PH5-8，對藥物解離影響小。Fick擴散律（Ficks Law of Diffusion）流量(單位時間分子數(shù))=面積 通透系數(shù)/厚度。(2)靜脈注射給藥(intravenous)(3)肌肉注射和皮下注射(intramuscular and subcutaneous injection)被動擴散過濾，吸收快而全，毛細血管壁孔半徑40nm，大多水溶性藥可濾過。

4、(4)呼吸道吸入給藥(inhalation)氣體和揮發(fā)性藥物（全麻藥）直接進入肺泡，吸收迅速。肺泡表面積大（100-200m2）。血流量大(肺毛細血管面積80 m2)。(5)經(jīng)皮給藥 (transdermal)（二）分布 (distribution)1.概念：藥物從血循到達作用、儲存、代謝、排泄等部位。2.影響因素：脂溶度。局部pH和藥物離解度。毛細血管通透性。組織通透性。轉(zhuǎn)運蛋白量。血流量和組織大小。血漿蛋白和組織結(jié)合。血漿蛋白結(jié)合(plasma protein binding)D+P-DPDP/PT=D/(KD+D)影響因素：可逆性（reversible equilibrium），結(jié)合量與

5、D、PT和KD有關(guān)?？娠柡托裕╯aturable）。DP不能通過細胞膜。非特異性和競爭性 (nonspecific & competitive)。血腦屏障 (blood-brain barrier, BBB)特點：大分子、脂溶度低、DP不能通過。有中樞作用的藥物脂溶度一定高。也有載體轉(zhuǎn)運，如葡萄糖可通過?？勺儯貉装Y時，通透性，大劑量青霉素有效。胎盤屏障（placental barrier）特點：胎毛細血管內(nèi)皮對藥物轉(zhuǎn)運的選擇性。脂溶度、分子大小是主要影響因素 (1000 不能)。母血pH =7.44; 胎血pH=7.30。弱堿性藥物在胎血內(nèi)易離解。胎盤有代謝（如氧化）藥物的功能。轉(zhuǎn)運方式和其它

6、細胞相同：簡單擴散。大多數(shù)藥物均能進入胎兒。（三）代謝（生物轉(zhuǎn)化, metabolism, biotransformation）：步驟：分兩步反應(yīng)I期反應(yīng)（Phase I）：氧化、還原、水解引入或脫去基團(-OH、-CH3、-NH2、-SH)。II期反應(yīng)（Phase II）：內(nèi)源性葡萄糖苷酸、硫酸、醋酸等與藥物或I期反應(yīng)的代謝物結(jié)合生成極性很高的代謝產(chǎn)物。藥物氧化代謝(oxidation):主要是由細胞色素P450單氧化酶系代謝。（四）排泄 (excretion)：途徑：腎臟（主要），消化道，肺，皮膚，唾液，乳汁等。三、房室模型1.概念：視身體為一系統(tǒng)，按動力學(xué)特點分若干房室；為假設(shè)空間，與解

7、剖部位或生理功能無關(guān)；轉(zhuǎn)運速率相同的部位均視為同一房室；因藥物可進、出房室，故稱開放性房室系統(tǒng)；開放性一室模型和開放性二室模型為常見。2.分類：一房室模型：體內(nèi)藥物瞬時在各部位達到平衡，即給藥后血液中依度和全身各組織器官部位濃度迅即達到平衡。二房室模型：藥物在某些部位的藥物濃度和血液中的濃度迅速達平衡，而在另一些部位中的轉(zhuǎn)運有一速率過程，但彼此近似，前者被歸并為中央室，后者則歸并成為外周室。三房室模型：轉(zhuǎn)運到外周室的速率過程有較明顯快慢之分。3.影響房室模型判斷的因素：用藥途徑：如茶堿口服為一室；靜注為二室。藥物吸收速率：如藥物分布迅速，則口服后吸收過程中即包含分布過程，無分布相可見。采血總時

8、程：間隔時間不當(dāng)可遺漏房室。采血點的數(shù)量和分布。分析方法的敏感性。二室模型計算公式：C=Ae-a t+Beb t C: t 時血漿藥物濃度;a: 分布速率常數(shù);b: 消除速率常數(shù);B b相外延至縱軸的截距;A 實測濃度和b相各相應(yīng) t 時濃度之差形成的直線在縱軸上的截距;e: 自然對數(shù)之底2.718。四、藥物消除動力學(xué)分類：一級消除動力學(xué)(first order elimination kinetics)：n=1dC/dt=-kC，轉(zhuǎn)運（消除）速度與濃度差成正比。零級消除動力學(xué)(zero order elimination kinetics):n=0dC/dt=k，藥物達一定濃度，機體消除能力

9、達最大后的消除動力學(xué);因消除能力飽和，單位時間消除藥量不變，消除速度不再與藥物濃度有關(guān)。五、體內(nèi)藥物的藥量-時間關(guān)系1.概念：一次給藥：峰濃度（Cmax）：一次給藥后的最高濃度，此時吸收和消除達平衡。達峰時間（Tmax）：給藥后達峰濃度的時間,多為2（1-3）hrs。曲線下面積（AUC）:藥-時曲線下所覆蓋的面積，其單位為：ngh/mL ，反映藥物體內(nèi)總量。多次給藥：穩(wěn)態(tài)血藥濃度 (steady-state concentration)：按照一級動力學(xué)規(guī)律消除的藥物，其體內(nèi)藥物總量隨著不斷給藥而逐步增多，直至從體內(nèi)消除的藥物量和進入體內(nèi)的藥物量相等時，體內(nèi)藥物總量不再增加而達到穩(wěn)定狀態(tài)，此時的

10、血漿藥物濃度稱為穩(wěn)態(tài)血藥濃度。六、藥物代謝動力學(xué)重要參數(shù)1.消除半衰期（half-life, T1/2）:血漿藥物濃度消除一半所需時間。一級消除動力學(xué) T1/2 = 0.693/k，T1/2與濃度無關(guān)，為恒定值。零級消除動力學(xué) T1/2 = 0.5 C0/k。2.清除率 (clearance):單位時間內(nèi)多少容積血漿中的藥物被清除，反映肝腎功能。單位：L/h或ml/min。CL=CL腎臟CL肝臟CL其它;計算公式： CL = D/AUC。3.表觀分布容積(volume of distribution):體內(nèi)藥物總量和血漿藥物濃度之比,VdDC,Vd非體內(nèi)生理空間。意義：推測藥物在體內(nèi)的分布范圍

11、，計算用藥劑量：Vd=D/C。4.生物利用度(Bioavailability)：藥物到達全身血循環(huán)內(nèi)的相對量和速度。絕對生物利用度：F=(AUC血管外/AUC血管內(nèi))100%。相對生物利用度：F=(AUC受試制劑 AUC標準制劑)100%。七、藥物劑量的設(shè)計和優(yōu)化1.靶濃度(target concentration)。2.維持量(maintenance dose)。3.負荷量（loading dose）:首次劑量加大，然后再給予維持劑量，使穩(wěn)態(tài)治療濃度提前產(chǎn)生。4.個體化治療(individualized treatment)。八、思考題1.試述k,T1/2,Vd及Css的意義。2.試述藥代動力學(xué)在臨床用藥方面的重要性。九、參考文獻1.金有豫主編.藥理學(xué)（五年制教材），第五版，北京：人民衛(wèi)生出版社，20012.楊世杰主編.藥理學(xué)（七年制教材），第五版，北京：人民衛(wèi)生出版社，20013.Shargel L,Yu ABC.1993.Applied biopharmacokinetics.3rd ed.East Norwalk:Appleton & Lange4