1、壓力應激與慢性疲勞綜合征,吳震宇,壓力現代人健康第一殺手,壓力是如何傷害我們身體的？,43% 的成年人健康受到壓力的不利的影響。 所有去看心理醫(yī)生的辦公室工作者，2/3 是與壓力有關的癥狀。 壓力與六大導致死亡的疾病有關：心臟疾病、癌癥、肺部疾病、事故、肝硬化和自殺。 在全球范圍內，超過3/5 就診者的健康問題與壓力相關。,壓力危害人類健康的隱形殺手,壓力的來源,心理生理功能障礙,漢斯Selye博士在實驗大鼠上證實，當大鼠暴露于極端溫度、饑餓、噪音和天敵的威脅時，出現同樣的荷爾蒙反應。無論壓力源如何不同，但應激激素的轉變是完全一樣的。,當面對壓力時，我們身體將發(fā)生什么？,對壓力產生反應是動物本

2、能,動物在遇到危險和壓力的時候，會本能的進入“逃跑或戰(zhàn)斗”狀態(tài)，全身器官均處于應激狀態(tài)，腎上腺、甲狀腺、胰腺大量分泌激素，提升心率、血壓、血糖、能量，以幫助機體做好迎戰(zhàn)準備。 當斑馬從獅子的追逐中逃脫時，就算其中的成員受到獵殺，斑馬能很快恢復應激的自然狀態(tài)，并調節(jié)交感神經的興奮狀態(tài)，使其恢復平靜。而人類和普通動物不同，與人類疾病相關的刺激消失后，人類需要耗費相當長的時間才能恢復為初始狀態(tài)。,壓力荷爾蒙 (cortisol) 抗壓荷爾蒙 (DHEA),腎上腺素(epinephrine) 正腎上腺素(norepinephrine),丘腦,下視丘,腦下垂體,大腦皮質 (感覺到壓力),CRH,腎上腺皮

3、質,ACTH,腎上腺隨質,交 感 神 經,分泌,分泌,長期性,短期性,警訊期 (Alarm Phase) 戰(zhàn)斗或逃跑 (fight-flight-freeze) 抗性期 (Resistance Phase) 身體已習慣長期存在的壓力 匱乏期 (Exhaustion Phase) 身體功能的代償能力降低,壓力階段,A 警告期（急性應激）-生物本能,-該期是身體對應激的第一反應。身體識別出威脅，并準備處理它。要么逃走，要么戰(zhàn)斗。邊緣系統(tǒng)激活，再依次激活HPA軸和交感神經系統(tǒng)。該刺激釋放出主要的壓力激素（腎上腺素、去甲腎上腺炎和皮質醇），為身體提供即時能量。一旦應激消除，身體就需要休息，以保持正常的

4、反應能力，換句話說，為自己再次充電。典型的恢復期通常持續(xù)24到48個小時。警告期若有不適當的激素釋放，則視為功能障礙。警告期延長可能與體重減輕、胃潰瘍或免疫抑制等有關。,B. 抗拒期（慢性應激）,- 在此期間可感知的應激依然存在。人體依然對壓力作出反應，然而身體的癥狀體征通常不同于警告期。慢性應激可能導致體重增加、機會性感染、變態(tài)反應、關節(jié)炎、自身免疫性疾病、胰島素抵抗、高血壓和心血管病。,C. 衰竭期（倦怠期）,- 慢性應激將最后導致腎上腺疲勞，腎上腺疲勞導致腎上腺激素的生成不足。記住，一旦皮質醇的生成和分泌降低，所有其它的激素都會失衡。還要記住的是，腎上腺也會用孕烯醇酮合成DHEA，孕烯醇

5、酮是孕酮和皮質醇的前體。對皮質醇需求的增多將導致激素的產生從DHEA移開。DHEA是睪酮和雌激素的前體。DHEA參與人體發(fā)育、成長、免疫應答和心血管功能的維護。DHEA不足會導致疲勞、肌肉質量損失，從而導致肌肉無力、抑郁、免疫機能受損和性欲下降。,腎上腺功能耗竭的階段,Page 15,慢性壓力導致持續(xù)皮質醇高活性的后果,皮質醇升高，可導致孕激素、雌激素、DHEA、睪酮等的合成活性下降這種現象被稱為“皮質醇偷竊”（cortisol steal），也被稱為“孕烯醇酮失竊” 長期慢性壓力如同“端水杯”，雖然水杯不重，但是長時間端著水杯的手總是會受不了，慢性壓力亦如此。慢性壓力最終也可導致身體的崩潰。

6、,腎上腺疲勞與孕烯醇酮失竊,壓力損傷身體的根源,皮質醇 家族,DHEA 家族,內分泌具有等級次序,與生存有關的第一級：腎上腺、胰島 與生長發(fā)育有關的為第二級：甲狀腺、生長激素等 與生殖有關的為第三級：卵巢、睪丸等,腎上腺疲勞的三個階段,第一階段：- 特征是腦垂腺前葉輸出的ACTH增加、腎上腺皮質刺激增加、皮質醇分泌增加、以及孕烯醇酮失竊和DHEA減少的概率增加。在慢性應激反應狀態(tài)下，孕烯醇酮皮質醇、DHEA和其它激素的共同前體在其余的甾體激素被消耗的條件下，被優(yōu)先轉用于皮質醇的生產。通常在第一階段，皮質醇增加而DHEA及其代謝產物減少，或者發(fā)生尤其是在睪酮和雌激素之間失衡。,皮質醇升高，DHE

7、A輕度下降 焦慮癥，情緒波動，抑郁癥,第二階段：- 腎上腺疲勞的特征是皮質醇分泌由增加變?yōu)闇p少。這一階段的特征是，ACTH保持在高水平，造成：腎上腺皮質刺激；皮質醇總量正常，但皮質醇水平在清晨、中午或下午偏低或正常低限，午夜正常；孕烯醇酮失竊的概率增加；DHEA進一步減少。這是個過渡階段，雖然ACTH刺激在這一階段依然很高甚至還會增加，但腎上腺由于持續(xù)的過度刺激而疲勞，從而導致腎上腺分泌的皮質醇下降。,腎上腺疲勞的三個階段,腎上腺皮質功能不全 低皮質醇和低DHEA 抑郁癥和疲勞,第三階段：- 是腎上腺疲勞的晚期，特征是皮質醇分泌總量減少。本期的特征是ACTH保持在高水平，造成：腎上腺皮質刺激，

8、皮質醇分泌總量偏低，夜間皮質醇水平偏低的概率增加，孕烯醇酮失竊，更有甚者DHEA減少。腎上腺現已疲勞，即使有超強的刺激（高ACTH），也會繼續(xù)喪失其產生足夠皮質醇的能力。最終導致下丘腦垂體腎上腺軸（HPAA）的崩潰，神經-內分泌反饋回路無力將系統(tǒng)調回穩(wěn)態(tài)。,腎上腺疲勞的三個階段,腎上腺皮質功能衰竭 低皮質醇和低DHEA 無法恢復的疲勞、猝死,孕烯醇酮失竊,皮 質 醇 (壓力指數),長期壓力,DHEA (抗壓指數),糖皮質類 (分解性),負,性腺 (合成性),正,分解性 / 合成性,膽固醇制造,對健康 不利,皮質醇/DHEA的生理作用,壓力激素/抗壓激素平衡對健康極其重要,皮質醇的作用,對碳水化

9、合物代謝的影響 -刺激糖原異生（氨基酸轉化為葡萄糖），提供逃避傷害所需的能量 -升高血糖濃度（“腎上腺糖尿病”），導致血漿胰島素增加 - 當腎上腺耗竭階段，血糖平衡會出現問題 對蛋白質脂肪代謝的影響 - 皮質醇過剩導致蛋白質合成減少和分解增加 - 皮質醇為肌體提供氨基酸和脂肪合成其所需的各種物質 - 肝臟的和血漿的蛋白質增加，肌肉萎縮,皮質醇的作用,抗炎作用 皮質醇穩(wěn)定溶酶體膜，從而減少蛋白水解酶的釋放。 降低毛細血管的通透性 減少向受影響的區(qū)域遷移的白細胞 免疫抑制 高皮質醇的人免疫力非常弱，皮質醇抑制大多數免疫細胞（尤其是白細胞） 皮質醇抑制免疫系統(tǒng)對外來攻擊的反應 血管收縮 皮質醇收縮中

10、動脈 低皮質醇（腎上腺衰竭）有低血壓 高皮質醇通過鈣鎂調節(jié)導致血壓升高,脫氫表雄酮（DHEA）的作用,DHEA是睪酮和雌激素的前體，因此DHEA影響其它激素的濃度 DHEA參與發(fā)育、成長、免疫反應（免疫調節(jié)）和心血管功能。DHEA是人體內含量最多的類固醇激素。業(yè)已證明，在經過酶轉化為雄激素或雌激素后，DHEA能通過雄激素受體和/或雌激素受體發(fā)揮許多作用 DHEA對雄激素受體和雌激素受體也有直接影響。DHEA受體在人類肌肉細胞中也已經發(fā)現。,皮質醇/DHEA比值失調影響碳水化合物、蛋白質、脂肪代謝 皮質醇/DHEA比值失調影響神經、肌肉、骨骼系統(tǒng)健康 皮質醇/DHEA比值失調影響內分泌網絡正常運

11、行 皮質醇/DHEA比值失調影響體內鈉、鉀、鎂、鈣等電解質代謝平衡 皮質醇/DHEA比值失調影響胃腸、生殖、睡眠、情緒的整體健康狀態(tài),皮質醇和DHEA的比值對健康意義重大,皮質醇和DHEA的生理功能,當皮質醇與DHEA的比值保持適當的平衡時，腎上腺功能狀態(tài)最佳。如果皮質醇水平上升而DHEA過低，我們就考慮處于慢性應激反應狀態(tài)。當發(fā)生這種情況時，我們就即將（或已經）失去調節(jié)全身功能的能力，踏上了激素機能、免疫機能和代謝機能的崩潰之路。 例如，如果夜晚的皮質醇水平過高，而不是進行必要的休息和恢復，以保持最佳的身心康復，那么身體將會處于分解代謝狀態(tài)（過高的夜間皮質醇水平將抑制身體所需的生長激素的釋放

12、，結果導致無法修復組織和重塑形體）。皮質醇水平過高對大腦功能、記憶功能、學習能力和情緒也有負面影響。如果這種狀態(tài)持續(xù)發(fā)展，相關癥狀就會浮現。,皮質醇和DHEA的生理功能,健康活力的重要表現是生理機能保持平衡，在這方面的作用沒有誰比皮質醇更突出了。毫不夸張地說，皮質醇分泌過多會燒壞身體，而分泌不足則會讓身體內部尤其是細胞水平的機構運作不良。 在由垂體釋放的ACTH的作用下，腎上腺皮質既分泌皮質醇也分泌DHEA。ACTH對腎上腺的作用就像一根鞭子。在許多方面，它就像騎師駕馬揚鞭，督促馬兒跑得更快些。如果騎師忽視了馬兒處于疲勞狀態(tài)的各種蛛絲馬跡，而繼續(xù)鞭打它，那么馬會一直跑下去，直到筋疲力盡，乃至死

13、亡。,皮質醇和DHEA的生理功能,我們都曾注意到有些人的臀部、大腿或腰部脂肪過多，但他們卻并沒有特別超重。實際上，除外那些“問題”區(qū)域，這些人甚至算得上苗條。這種難看的脂肪堆積，不僅僅使他們在公共場合穿泳衣感到不自在，還是腎上腺功能紊亂和激素失衡特別是皮質醇/DHEA的比值升高的警示信號。,向心性肥胖的原因：皮質醇促進脂肪分解，抑制脂肪合成四肢(對皮質醇敏感)脂肪分解，皮下脂肪減少，加之肌肉萎縮四肢瘦細；皮質醇抑制葡萄糖利用，促進糖異生使血糖增高胰島素分泌增加促進脂肪合成面部和軀干(對胰島素敏感)脂肪合成占優(yōu)，形成肥胖,皮質醇/DHEA的比值升高還會干擾作為人體第一道免疫防線的粘膜表層的完整性

14、。該粘膜屏障主要受腎上腺特別是皮質醇和DHEA的調控。皮質醇和DHEA調節(jié)我們全身的特異免疫細胞（immunocytes）又稱漿細胞的生成和更新，漿細胞產生保障我們分泌抗體。第一道防御性抗體是分泌型免疫球蛋白A（sIgA）。當皮質醇增多而DHEA減少時，這些黏膜免疫細胞就會受到抑制，損害我們的一線免疫防線，導致sIgA分泌減少。,皮質醇和DHEA的生理功能,皮質醇和DHEA的生理功能,一個人處于慢性應激狀態(tài)（皮質醇/DHEA比值偏高）的時間越久，其一線免疫防御越受損越嚴重，罹患感染和食物過敏的風險也就越大。最終，這會導致癌癥、心血管疾病，以及自身免疫性疾病、各種退行性疾病和衰老加速。 當處于慢

15、性應激反應狀態(tài)時，由于長期的激素系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)和代謝系統(tǒng)的崩潰，會導致慢性退行性疾病像多米諾骨牌一樣地連環(huán)發(fā)生，從而讓虛弱的身體恢復到健康狀態(tài)的可能性也就越來越小，最終身體的所有機能都受到損害。,壓力應激全流程,腎上腺疲勞的癥狀和指標,腎上腺疲勞可以明確診斷,高皮質醇的癥狀體征 減肥困難 頻繁患感冒 頻繁感染 皮質醇分泌不足的癥狀體征 炎性疾病 自身免疫性疾病 變態(tài)反應性疾病,與腎上腺功能紊亂相關的主要表現,體重持續(xù)增加而難以降低，尤其是腰部 頻繁流感或其他呼吸系統(tǒng)疾病，而且比平時持續(xù)更長時間 在壓力下可能發(fā)顫 性欲下降 從平躺位起身容易頭暈眼花 記憶力下降 早晨和下午35點易疲勞 進食后會有

16、一個短暫的時間感覺很好 晚上910點經常疲倦，但拒絕休息 上午需要咖啡或興奮劑才能持續(xù)工作 喜歡咸的、高脂肪、高蛋白食物 婦女經前期綜合征嚴重，經期量大時間長,腎上腺疲勞的癥狀,腎上腺疲勞的癥狀,焦慮 （極度）疲勞 （激素失衡導致的）抑郁 失眠（當腎上腺疲勞時，人體會產生腎上腺素，以期彌補過低的皮質醇，而腎上腺素會導致失眠） 渾身酸痛 藥物敏感性增強 “新”過敏反應 對感染的敏感度增強 胃腸道機能障礙 內臟脂肪增加 渴望咸食物和糖果 生殖激素失衡的癥狀 甲狀腺功能紊亂（增加的皮質醇水平阻止了T4向T3的外周轉化）,腎上腺疲勞的癥狀,上背部頸部疼痛而無明顯原因 壓力減輕后感覺更好，如同度假 早晨

17、起床困難 頭暈眼花 食物過敏或吸入性過敏 處理應激能力降低 皮膚干而薄 低血糖 體溫偏低 神經緊張 心慌 不明原因脫發(fā) 便秘和腹瀉交替 消化不良,皮質醇檢測方法比較,皮質醇檢測方法比較,DHEA-S平均值（2個樣本的平均值）,DHEA是睪酮和雌性激素的主要前體。在各種DHEA中，比較活躍的是DHEA-S，DHEA的硫酸鹽，它能更可靠地衡量DHEA的水平。我們最常使用兩個時間段的DHEA-S，分別在下午12-1點和下午4-5點之間采樣的，取它們的平均值。 正常的DHEA-S水平是2.0-10.0 ng/ml，理想值是7.0-8.0 ng/ml。DHEA是許多生理過程的重要調節(jié)劑。它促進蛋白質組織

18、，特別是肌肉的生長和修復，并作為皮質醇的拮抗劑，中和皮質醇過剩的許多不良影響。如果對皮質醇的過度需求的階段期過長，則DHEA水平下降，并從此將無力中和皮質醇過剩的消極影響。 DHEA水平低下是潛在的腎上腺疲勞的早期預警。,皮質醇與DHEA的比值正常為5:1-6:1,唾液皮質醇總量（4個檢測值）除以DHEA總值，從而得到該比值。,與腎上腺功能紊亂相關的主要血液檢測模式,腎上腺機能減退 -鉀增加 -鈉正常到減少 -氯化物正常到減少 -葡萄糖減少 -腎素增加（血漿腎素）（患有阿狄森病的患者血鈉過少，這是腎素生產的強烈刺激物。 -醛固酮減少,腎上腺機能亢進 -鉀減少 -鈉正常到增加 -氯化物正常到增加

19、 -腎素減少（血漿腎素） -醛固酮增加,應激的標志物,分泌型IgA -sIgA構成了胃腸道系統(tǒng)的免疫屏障。慢性應激能降低該免疫球蛋白的產生量，因此sIgA能充當應激的生物標志物。將sIgA檢測作為慢性應激的功能損害的生物標志物，極大地加強了應激激素的解讀，因為皮質醇的單點升高可能僅是正常的臨時應激反應。 抗麥膠蛋白抗體 -慢性應激可引起谷蛋白過敏癥，而谷蛋白過敏癥可導致腎上腺應激。IgA類抗麥膠蛋白抗體檢測為隱性乳糜瀉和谷蛋白過敏癥提供了免疫組織化學的標志物。,慢性疲勞綜合征發(fā)展階段,如何判斷處于哪個階段,腎上腺疲勞第一階段,明顯的特征 垂體前葉分泌ACTH增加 腎上腺皮質刺激增加 皮質醇分泌

20、增加 孕烯醇酮失竊可能性增加 DHEA可能性升高或降低 腎上腺疲勞第一階段的定義是，對腎上腺的刺激長期增加，引起皮質醇分泌長期增加，通常DHEA也會相應地長期減少。 在下丘腦-垂體-腎上腺控制循環(huán)中（HPA軸），垂體分泌ACTH的增加刺激腎上腺。皮質醇的水平通過HPA負反饋調節(jié)。對更多皮質醇的持續(xù)需求，促使垂體繼續(xù)釋放ACTH，但是腎上腺最終可能難以滿足需求。這種困難在腎上腺疲勞的第一階段就已經開始。,最終，其它途徑必須作出彌補，促進產生足夠的皮質醇。這樣的彌補一種通常稱為孕烯醇酮“失竊”或分流，這在上文已有討論。 正如我們前面了解的，DHEA及其代謝產物包括睪酮和雌性激素會減少。孕酮保持正常

21、水平或下降，皮質醇增加。因此，皮質醇水平在第一階段的整體上升，是腎上腺分泌的皮質醇增加和孕烯醇酮失竊的共同結果。 此時性功能表現起伏大，有時亢奮，壓力增大又會低性欲,腎上腺疲勞第一階段,游離皮質醇節(jié)律,DHEA 脫氫表雄酮 合計值4正常成人（男/女）：3-10ng/ml,代償反應的后期可能會從“A2”進展到“A5”，這種過程叫做“應激適應”。DHEA的分泌從高降到正常然后到低，同時皮質醇也會有相同的過程。 如果應激持續(xù)時間長，兩種激素產生就會落入標記為“C”的區(qū)段。阿狄森氏病患者的腎上腺無法產生應激激素，其值陷入“C”區(qū)段。 DHEA升高而皮質醇正常或低（“B”型）的很少見，它們受遺傳控制，這

22、些個體應避免從事高壓力的職業(yè)。,代償后期及轉歸,腎上腺疲勞第二階段,明顯的特征 垂體前葉分泌ACTH升高 腎上腺皮質刺激增加 皮質醇分泌總量正常 皮質醇水平在早晨、中午或下午偏低或處于臨界低限 皮質醇水平在夜間正常 孕烯醇酮失竊可能性增加 DHEA可能性或高或低,腎上腺疲勞第二階段是過渡階段，非常容易引起誤解。不要誤以為第二階段代表正常，它實際上表示皮質醇的產量從超過正常水平持續(xù)下降到低于正常水平，雖然ACTH刺激依然很高甚至還會上升。由于腎上腺對長時間的ACTH刺激反應減小，因此皮質醇分泌從增加到減少是一個漸進的過程。 任何一天或幾天的上午、中午或下午，皮質醇值偏低或處于臨界低限，但是夜間皮

23、質醇水平通常正常。皮質醇分泌減少是腎上腺疲勞中間階段的標志。在過渡階段，4次皮質醇檢測的總水平是正常的，這又一次容易引起誤解。 從DHEA/性激素途徑到孕酮/皮質醇途徑的孕烯醇酮失竊可幫助將皮質醇水平整體維持在正常水平，但會繼續(xù)損害DHEA。DHEA通常保持偏低或處于臨界低限水平。,腎上腺疲勞第二階段,檢測時特征,DHEA 脫氫表雄酮：合計值3正常成人（男/女）：3-10ng/ml,腎上腺疲勞第三階段,垂體前葉分泌ACTH升高 腎上腺皮質刺激升高 皮質醇分泌總量降低 皮質醇水平在夜間可能高也可能低 孕烯醇酮失竊可能性增加 DHEA可能性或高或低,第三階段是腎上腺疲勞的終末期。其標志特征是：腎上

24、腺衰竭，無法分泌足夠的皮質醇，因此皮質醇達不到起碼的正常水平，不足以響應持續(xù)增加的ACTH刺激。4個時間段的皮質醇的總水平低于正常，DHEA通常偏低或處于臨界低限。 通過內源性的和/或外源性的應激，內分泌和自主調節(jié)途徑受到復雜的刺激物的調節(jié)，作出超越其正常生理范圍的響應。這種調節(jié)最終會導致腎上腺無力產生刺激所需的皮質醇量。結果是，下丘腦垂體腎上腺（HPA）軸“崩潰”，這種崩潰導致內分泌反饋回路不能自行讓系統(tǒng)恢復體內平衡。,腎上腺疲勞第三階段,在這種情況下，通常午夜皮質醇減少，這是腎上腺疲勞晚期第三階段的標志。在此階段，通常會出現大量表面上毫無關聯的癥狀；這種情況反映出功能的紊亂是全面而普遍的。

25、 還可能引發(fā)其它激素系統(tǒng)的嚴重失調。亞臨床癥狀很常見，顯示出嚴重腎上腺疲勞的隱秘性。腎上腺衰竭是一種自然的后遺癥，心血管衰竭是一種高發(fā)癥。,腎上腺疲勞第三階段,檢測特征（70歲，男）,DHEA 脫氫表雄酮：合計值5正常成人（男/女）：3-10ng/ml,腎上腺疲勞的解決方案,盡早干預，防患未然,腎上腺功能恢復基礎方案,1. 壓力源移除： 2. 睡眠： 3. 避免咖啡或含咖啡因的飲料： 4. 控制血糖： 5. 避免或至少減少看電視和電腦： 7. 最少的概念（注意力）轉移： 8. 營養(yǎng)補充： 9. 不要不吃早餐： 10. 無糖： 12：平衡碳水化合物、蛋白質和脂肪,皮質醇處方方案 DHEA方案 孕

26、烯醇酮方案 甘草方案,治療方案,一 皮質醇處方方案：,皮質醇增強生理水平的處方劑量如下： 早晨劑量 10 to 15 mg 這個劑量應該在6AM to 7AM服用，伴一片面包或土司及一大杯水。 中午劑量 7.5 10 mg 這個劑量應該在10AM to 11AM服用，伴一片面包或土司及一大杯水。 下午劑量 5 mg or less 這個劑量應該在3PM to 4PM服用，伴一片面包或土司及一大杯水。 注意：皮質醇與/或甘草處方不應該使用在傍晚低濃度皮質醇的時候。,二 DHEA方案指南,推薦的每天最大劑量不應超過20毫克。典型的劑量是早餐后3-7滴和晚餐后3-7滴。 女性 Week 1: 只在上午給5滴 Week 2: 此后，每天兩次，每次使用