1、矮小癥的診斷和治療,指在相似環(huán)境下同種族、同性別、同年齡患者身高低于正常人群平均身高2個標準差（-2 SD）或第3百分位以下。 身高線性生長損害，導(dǎo)致生理、精神心理 和社交困難。 大多數(shù)身材矮小系正常生理變異而非病理 性。為作出正確診斷，需做臨床觀察和相 關(guān)實驗室檢查。,身材矮小定義,矮小癥的診斷：,目測（身高、比例、面容） 病史（父母身高、家譜） 查體（身高、上下部量、第二性征）和測智力 是否屬于身材矮小（生長速度、個人需求、目的） 做判斷（排除或是否繼續(xù)？）,需作進一步檢查的指征,身高明顯低于正常兒童平均身高-2 SD以上。 身高增長速率在第25百分位（按骨齡）以下： 2歲以下，每年生長速

2、率 7 cm； 3歲至青春期開始，每年生長速率 5 cm； 青春期，每年生長速率 6 cm。 有慢性疾病史（肝、腎疾?。?。 有明顯畸形綜合征。 父母明顯對患兒的身高擔(dān)憂，要求進一步檢查,實驗室相關(guān)檢查,左腕關(guān)節(jié)正位（手掌全部）X線檢查 頭顱CT或核磁檢查（垂體） 甲功五項 雙側(cè)腎上腺超聲或CT檢查 生長激素檢測和激發(fā)試驗及其它 （必要時染色體檢查）,實驗室相關(guān)檢查,骨齡（BA） 指骨骼年齡，即骨骼發(fā)育的鈣化成熟度，以X線片顯示兒童某部位（左手腕，嬰兒早期拍膝及髖關(guān)節(jié)）骨骼的骨鈣化情況（骨化中心出現(xiàn)時間、順序、數(shù)目、大?。⒐菈K的發(fā)育（大小、外形、關(guān)節(jié)面出現(xiàn)等）及骨骼或骨干的愈合過程來表示。,實

3、驗室相關(guān)檢查,骨齡成熟度分： 早熟：骨齡比生活年齡大1歲以上； 晚熟：骨齡比生活年齡小1歲以上； 正常：骨齡與生活年齡相差不超過1歲,腕骨骨化中心出現(xiàn)大體順序,實驗室相關(guān)檢查,骨齡的判定：,Greulich-Pyle圖譜法（GP法）男，11,實驗室相關(guān)檢查,頭顱CT或核磁檢查 部位（垂體及顱腦） 判斷是否存在垂體病變（炎癥、占位、大小、缺如）,實驗室相關(guān)檢查,甲功五項 T3、T4、TSH、FT3、FT4,實驗室相關(guān)檢查,雙側(cè)腎上腺超聲或CT檢查 除外腎上腺占位病變,實驗室相關(guān)檢查,生長激素檢測 生長激素的檢測方法有兩大類 生理性激發(fā)試驗：運動、睡眠 藥物激發(fā)試驗：藥物,生長激素篩查,運動試驗跑

4、樓梯運動5分鐘,心率達 150次/分,然后正常步行10分鐘,運動前 和運動后靜脈采血，陽性率30左右 深睡眠試驗夜間睡眠后60120分 鐘內(nèi)靜脈采血，陽性率30左右,藥物生長激素激發(fā)試驗,要求：至少做2種藥物激發(fā)試驗 原理：藥物激發(fā)內(nèi)源性生長激素分泌,激發(fā) 后測血清生長激素 常用激發(fā)藥物：陽性率70%左右 口服 左旋多巴(10mg/kg) 靜注 胰島素( 0.05-0.1IU/kg) 精氨酸(0.5/kg),生長激素激發(fā)試驗,判解 GH峰值10 ng/mL，排除GHD 510 ng/mL，部分性GHD 5 ng/mL，完全性GHD,垂體侏儒癥診斷（GHD),（1）身高低于同年齡同性別正常兒童第

5、3百分位下； （2）生長速率4 cm/年； （3）骨齡落后實際年齡2歲以上； （4）體形勻稱、面容幼稚（呈娃娃臉）； （5）智力正常； （6）男孩陰莖較小，多數(shù)有青春發(fā)育期延遲； （7）兩種藥物激發(fā)試驗均不正常，激發(fā)峰5g/L 為完全性生長激素缺乏，峰值在510 g/L 為部分性缺乏 （8）血清胰島素樣生長因子-1（IGF） 0.5U/ml； （9）排除其他原因所致矮身材,矮小癥的治療,基因重組人生長激素 (rhGH),人生長激素的分子結(jié)構(gòu),人生長激素（ human growth hormone，hGH） * 由191個氨基酸組成的單一肽鏈 * 固定位點上含有兩對二硫鍵,形成 特定的空間構(gòu)象

6、生物活性,人生長激素的分子結(jié)構(gòu),圖 人生長激素分子的結(jié)構(gòu)示意圖,藥用人生長激素發(fā)展史,第一代 hGH 第二代 rhGH 第三代 rhGH 第四代 rhGH 第五代 rhGH,20 世紀 50-70 年代 80 年代早期 80 年代中期 80 年代晚期 90 年代,人垂體源性hGH 大腸桿菌包涵體基因表達rhGH 普通大腸桿菌基因表達 rhGH 哺乳動物細胞基因表達 rhGH 大腸桿菌分泌型基因表達 rhGH,藥用人生長激素發(fā)展史,1956年 從人垂體中分離和提純生長激素 1958-1985年 美國至少有8000名兒童接受這種生 長激 素治療 1985年 人生長激素人工合成成功 并大量應(yīng)用于臨床

7、矮身材的治療 1985年至今逾20萬矮小兒童接受治療,FDA批準生長激素適應(yīng)癥,1985 兒童生長激素缺乏(垂體侏儒癥)（GHD） 1993 慢性腎功能不全腎移植前 1996 Turner綜合征 1997 成人GHD 2001 宮內(nèi)發(fā)育遲緩(IUGR) 2003 特發(fā)性矮身材（ISS）,rhGH在其他方面的應(yīng)用,性早熟 軟骨發(fā)育不全 低磷抗D性佝僂病 先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥進入到真性性早熟,矮小癥的治療：,垂體侏儒癥(GHD) 兒童矮小癥中最常見 生長激素(GH)是人體生長不可缺乏的成分,它主要通過刺激肝臟分泌類胰島素刺激因子,作用于骨和軟骨引起身高增長,同時能夠促進人體蛋白質(zhì)合成,促進脂肪分

8、解,調(diào)節(jié)體內(nèi)水鹽平衡,以保證人體生長的需要。,用法,睡前30分鐘，皮下注射，劑量0.10.15Iu/kg/ 第一年身高增1012cm,以后逐漸減慢,不得6cm/年 治療中每36月測一次胰島素樣生長因子（IGF-1)和胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白-3（IGFBP-3） 如發(fā)現(xiàn)IGF-1和IGFBP-3減低或身高未達到應(yīng)有的增長時,說明治療效果已不能適應(yīng)需要,應(yīng)增加劑量 意義：觀察治療效果和用藥指導(dǎo) GHD治療至青春期年齡 青春期用量增為0.2U/kg.d,2020/8/27,27,可編輯,GHD治療效果,療效 第1、2年身高增長率 1012cm/年 第3年至以后 78cm/年 終身高 終身高SDS在

9、-1-2之間 未治療SDS在-4-6之間 換算成身高增加值即為2030cm,生長激素缺乏癥(GHD),處于青春期的矮身材GHD 方案 大劑量GH 0.150.20 IU/kg/d,2000年美國FDA批準Nutropin用于青春期GHD患者的劑量為 0.70 mg/kg/week（0.30 IU/kg/d）,Turner綜合征的治療,TS是人類最常見的性染色體畸變，又稱原 發(fā)性卵巢發(fā)育不全癥，核型45 X0,46 Xi等 臨床主要特征是： 身材明顯矮小 特殊體型（頸蹼、后發(fā)際低、通貫掌） 智力基本正常 性發(fā)育呈幼稚型或原發(fā)性閉經(jīng) 無卵巢或子宮或索狀卵巢 成年身高常不足150cm（140.07.

10、9）,Turner綜合征的治療,開始治療的最佳年齡為9歲左右 只有當(dāng)身高的增長超過骨骼成熟的速度時，最終身高才能得以改善 單獨應(yīng)用r-hGH治療 劑量：1.0-1.3IU/kg/W (0.15-0.2IU/kg.d ) 每晚睡前 皮下注射,Turner綜合征的治療,12歲可采用r-hGH與同化激素（氧甲氫龍） 聯(lián)合治療劑量：0.0625mg/kg.d 青春發(fā)育期增加r-hGH劑量 停止治療指征： BA14歲 r-hGH治療時生長速度2.0cm/年,特發(fā)性矮小癥（ISS）,指一種目前暫時未被認知的原因所引起的 生長紊亂而導(dǎo)致的身材矮小，其生長速度 顯示不太可能達到正常成人身高（2SDS以上） 排

11、除其他病因：慢性系統(tǒng)性疾病、骨骼 疾病、內(nèi)分泌疾病、染色體等已知病因。,ISS的診斷標準,出生H、W正常，身材比例正常 無慢性器質(zhì)性疾病 無心理和嚴重情感障礙，攝食正常 身高2.25SDS GV接近正?；蛏月?兩項GH激發(fā)試驗：GH峰值10ng/ml 染色體正常 骨齡正常,特發(fā)性矮小癥（ISS）,rhGH劑量：0.150.2u/kg/d 每晚或隔日睡前皮下注射 療程：至少6個月，最好能達到2年 停止治療指征: 生長速度1.5cm/yr,宮內(nèi)發(fā)育遲緩（IUGR）,宮內(nèi)發(fā)育遲緩（IUGR）是指出生體重在同胎齡平均體重第10百分位以下（包括足月小樣兒：足月體重小于2500g） 我國足月SGA發(fā)生率為

12、2.65.4，高原地區(qū)SGA發(fā)生率12.5 約8590SGA嬰兒出生2個月即出現(xiàn)追趕性生長，6個月時達最大增長，多數(shù)在生后2年中可以達到正常 約有1015的IUGR兒童缺乏追趕性生長，在4歲時身高仍低于第3百分位,宮內(nèi)發(fā)育遲緩（IUGR）的治療,睡前30分鐘，皮下注射，劑量0.15Iu/kg/，或1.01.2Iu/kg/w 2歲后開始 追趕上正常同齡兒后停用,性早熟（Precocious Puberty）,診斷標準 1 女孩8歲前，開始出現(xiàn)第二性征，10歲前月經(jīng)初潮 男孩9歲前開始出現(xiàn)第二性征的發(fā)育 生長加速：生長速率6cm/年 性激素或促性腺激素水平進入青春期水平 LHRH興奮實驗：劑量每次

13、100ug/最大量100ug/。刺激后LH，F(xiàn)SH明顯增高，LH峰值與基礎(chǔ)值之比3，LH/FSH1。,性早熟診斷標準,骨齡提前2歲以上 盆腔B超：子宮增大，卵巢容積1ml，卵泡0.4cm，數(shù)量4個 以上5項中至少3項符合標準 6 CT或MRI檢查：除外腦部占位性病變 除外腎上腺皮質(zhì)病變 7 血清，尿液激素檢測：T3，T4，TSH，17a-OHP，17KS等,性早熟治療,治療目的： 1.改善患兒成年期的最終身高 2.抑制或減緩過早開始的性發(fā)育 3.恢復(fù)患兒應(yīng)有的心理 4.預(yù)防初潮早現(xiàn)或暫時終止月經(jīng) GH劑量：0.6u/kg.week （0.2iu/kg/d),影響rhGH療效的因素,個體差異 治

14、療開始年齡 治療開始越早效果越好 GH劑量和療程 療效具有劑量依賴性，大劑量GH更能促進身高的增加 遺傳靶身高 性發(fā)育開始時身高SDS 第1年身高增長率,治療后隨訪,每3個月隨訪一次 身高、體重；計算身高SDS、身高增長率SDS 調(diào)整劑量 注射技巧、依從性 密切觀察治療者是否出現(xiàn)副反應(yīng) 骨齡 除非是對一些發(fā)育已到晚期的患者，否則骨齡的檢測并非必需 IGF-I和IGFBP-3 每年測定一次，并保持在同年齡同性別兒童正常水平 甲狀腺功能和空腹血糖 治療開始后第3、6、12個月時檢測，此后每年檢查一次,GH治療的不良反應(yīng)及禁忌癥,1、對垂體-甲狀腺軸功能影響 約30%左右有亞臨床甲減表現(xiàn) 血清T4水平降低 不伴T3和TSH濃度改變 無甲狀腺功能低減的臨床表現(xiàn) 需及時補充甲狀腺激素,2、rhGH抗體 國外資料： rhGH抗體產(chǎn)生在5%-30%，不影響患者 身高的增長 國內(nèi)觀察資料： 治療3-6個月時約有1/3左右患者產(chǎn)生 rhGH抗體，但未影響療效,3、特發(fā)性顱內(nèi)高壓 椐美國國家生長協(xié)會資料：有20例（1994.6前） 可能是由于rhGH迅速糾正了GHD而造成的腦脊液轉(zhuǎn)移所致 出現(xiàn)頭痛應(yīng)予注意，癥狀輕者可繼續(xù)應(yīng)用，同時給予乙酰唑胺緩解，并監(jiān)測視野和眼底變化,4、糖尿病的發(fā)生是否增高？ 非GHD患者采用GH治療時有高胰島素血癥 發(fā)生，尚無糖尿病發(fā)病率增加的證據(jù)