1、中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南（2015年修訂）,李嫻 2016.5,1,內(nèi)容,背景 臨床表現(xiàn) 診斷標(biāo)準(zhǔn)、分型、分期 鑒別診斷 療效評判 治療與監(jiān)測 隨訪監(jiān)測,2,2020/8/27,背景,多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是漿細(xì)胞惡性增殖性疾病，是第2常見的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，特征是單克隆漿細(xì)胞惡性增殖并分泌大量單克隆免疫球蛋白或其片段（M蛋白），多發(fā)于老年人，目前仍無法治愈。隨著新藥不斷問世及檢測手段的提高，MM的診斷、治療及療效標(biāo)準(zhǔn)不斷改進(jìn)和完善，因此每兩年一次的中國MM診治指南的更新對于提高我國MM的診治水平具有重要意義。,3,2020/8/27,臨床表現(xiàn),骨髓瘤相關(guān)器官功

2、能損害 “CRAB”癥狀 C血鈣增高 R腎功能損害（輕鏈管型腎病，蛋白尿，肌酐清除率下降） A貧血（常為單純正細(xì)胞正色素性貧血，少數(shù)伴白細(xì)胞、血小板減少） B骨?。ü峭?、局部腫塊、病理性骨折） 其他免疫力下降、高粘滯血癥、淀粉樣病變等,4,2020/8/27,診斷標(biāo)準(zhǔn),活動性（有癥狀）多發(fā)性骨髓瘤 無癥狀骨髓瘤（冒煙型骨髓瘤）,5,2020/8/27,活動性（有癥狀）多發(fā)性骨髓瘤診斷標(biāo)準(zhǔn) （需滿足第1條及第2條，加上第3條中任何一項） 1.骨髓單克隆漿細(xì)胞比例10%和/或組織活檢證明有漿細(xì)胞瘤 2.血清和/或尿出現(xiàn)單克隆M蛋白a 3.骨髓瘤引起的相關(guān)表現(xiàn) （1）靶器官損害表現(xiàn)（CRAB）b C

3、 校正血清鈣2.75mmol/Lc R 腎功能損害（肌酐清除率40ml/min或肌酐177umol/L） A 貧血（Hb低于正常下限20g/L或小于100g/L） B 溶骨性破壞，通過影像學(xué)檢查（X線片、CT或PET-CT）顯示 1處或多處溶骨性病變,6,2020/8/27,（2）無靶器官損害表現(xiàn)，但出現(xiàn)以下1項或多項指標(biāo)異常（sLiM） S 骨髓單克隆漿細(xì)胞比例60%d Li 受累/非受累血清游離輕鏈比100e M MRI檢查出現(xiàn)1處5mm以上局灶性骨質(zhì)破壞 注：a無血、尿M蛋白量的限制，如未檢測出M蛋白（診斷不分泌型MM），則需骨髓瘤單克隆漿細(xì)胞30%或活檢為漿細(xì)胞瘤并需要免疫組化等證實或

4、輕鏈限制性表達(dá)；b其他類型的終末器官損害也偶有發(fā)生，且需要治療，若證實這些臟器的損害與骨髓瘤相關(guān)，可進(jìn)一步支持診斷和分類；c校正血清鈣（mmol/L）=血清總鈣（mmol/L）-0.025血清白蛋白濃度（g/L）+1.0（mmol/L），或校正血清鈣（mg/dL）=血清總鈣（mg/dL）-血清白蛋白濃度（g/L）+4.0（mg/dL）；d漿細(xì)胞克隆性可通過流式細(xì)胞學(xué)、免疫組化、免疫熒光的方法鑒定其輕鏈、限制性表達(dá)，骨髓漿細(xì)胞比例優(yōu)先于骨髓細(xì)胞涂片和骨髓活檢方法，在穿刺和活檢比例不一致時，選用漿細(xì)胞比例高的數(shù)值；e建議使用英國The Binding Site Group（Birmingham，U

5、K）的檢測技術(shù)，需要受累輕鏈數(shù)值至少100mg/L,7,2020/8/27,無癥狀骨髓瘤（冒煙型骨髓瘤）診斷標(biāo)準(zhǔn) （需滿足第3條，加上第1條和/或第2條） 1.血清單克隆M蛋白30g/L或24h尿輕鏈1g 2.骨髓單克隆漿細(xì)胞比例10%-60% 3.無相關(guān)器官及組織的損害（無SLiM、CRAB等終 末器官損害表現(xiàn)，包括溶骨改變）,8,2020/8/27,分型 根據(jù)免疫球蛋白類型：IgG型、IgA型、IgD型、IgM型、IgE型、輕鏈型、雙克隆型及不分泌型 根據(jù)輕鏈類型：型、型,9,2020/8/27,宿主因素 預(yù)后 MM腫瘤負(fù)荷 腫瘤生物學(xué)因素（疾病侵襲性 ） 宿主：年齡、體能狀態(tài)、治療相關(guān)因

6、素（序貫移植、藥物選擇、能否獲得CR等） MM腫瘤負(fù)荷：2-MG、血清鈣、肌酐、白蛋白水平、溶骨性病灶數(shù)量、漿細(xì)胞形態(tài)、循環(huán)漿細(xì)胞數(shù)量和骨髓漿細(xì)胞比例 腫瘤生物學(xué)因素：細(xì)胞遺傳學(xué)異常、M蛋白類別、LDH、CRP、漿細(xì)胞指數(shù)等 有研究者發(fā)現(xiàn)：PLT量、TPO濃度、MM骨髓微環(huán)境相關(guān)因子（如IL-33）可能與疾病分期及預(yù)后相關(guān),10,2020/8/27,分期 Durie-Salmon分期體系 分期 分期標(biāo)準(zhǔn) I期 滿足以下所有條件： 1.血紅蛋白100g/L；2.血清鈣2.65mmol/L (11.5mg/dL)；3.骨骼X平片：骨骼結(jié)構(gòu)正?；?骨型孤立性漿細(xì)胞瘤；4.血清骨髓瘤蛋白產(chǎn)生率 低：(

7、1)IgG50g/L;(2)IgA30g/L；(3)本周蛋白 4g/24h II期 不符合I期和III期的所有患者 III期 滿足以下一個或多個條件 1.血紅蛋白85g/L；2.血清鈣2.65mmol/L (11.5mg/dL)；3.骨骼檢查中溶骨病變大于3處；4.血清 骨髓瘤蛋白產(chǎn)生率高：(1)IgG70g/L;(2)IgA50g/L； (3)本周蛋白12g/24h 亞型 A亞型 腎功能正常肌酐清除率40ml/min或血清肌酐水平177umol/L（2.0mg/dl） B亞型 腎功能不全肌酐清除率40ml/min或血清肌酐水平177umol/L（2.0mg/dl）,11,2020/8/27,

8、1975年Durie和Salmon提出的基于腫瘤負(fù)荷的分期系統(tǒng) 不能判斷不分泌型和寡分泌型MM的預(yù)后 由于大劑量化療和新藥的應(yīng)用可明顯降低MM腫瘤負(fù)荷，使得D-S分期與MM患者生存期相關(guān)性較差,12,2020/8/27,國際分期體系（ISS）及修改的 國際分期體系（R-ISS） 分期 ISS的標(biāo)準(zhǔn) R-ISS的標(biāo)準(zhǔn) I期 2-MG3.5mg/L ISS I期和細(xì)胞遺傳學(xué)標(biāo)危 和白蛋白35g/L 患者同時LDH正常水平 II期 不符合I期和III期 不符合ISS I期和III期的所 所有患者 有患者 III期 2-MG5.5mg/L ISS III期同時細(xì)胞遺傳學(xué)高 ?；颊遖或LDH高于正常水平

9、 注：2-MG：2微球蛋白；a細(xì)胞遺傳學(xué)高危指間期熒光原位雜交檢出del(17p),t(4;14),t(14;16)， 標(biāo)危即未出現(xiàn)此類異常,13,2020/8/27,2005年提出的ISS分期比D-S分期簡單，可有效評估接受大劑量化療和新藥治療的MM患者預(yù)后 不能用于MM的診斷及MGUS和冒煙型MM的預(yù)后評估，僅適用于已確診的有癥狀患者的預(yù)后判斷 臨床上對于存在腎功能不全的患者，ISS無法區(qū)分2-MG增高是腫瘤負(fù)荷相關(guān)還是由腎功能損害引起 對于接受自體造血干細(xì)胞移植的患者，ISS也不能提示移植后的預(yù)后 ISS無法反應(yīng)腫瘤生物學(xué)行為的相關(guān)因素 R-ISS未納入宿主因素，如年齡、體能狀況及并發(fā)癥

10、等,14,2020/8/27,mSMART的危險分層 危險分層 分層標(biāo)準(zhǔn) 高危 FISH：del（17p），t（14；16），t（14；20） GEP：高危標(biāo)志 中危 FISH：t（4；14） 常規(guī)細(xì)胞遺傳學(xué)del（13） 亞二倍體 漿細(xì)胞3% 低危 包括所有其他及FISH：t（11；14），t（6；14） 注：mSMART：Mayo骨髓瘤分層及風(fēng)險調(diào)適治療；FISH：熒光原位雜交；GEP：基因表達(dá)譜,15,2020/8/27,國際骨髓瘤工作組（IMWG）的多發(fā)性 骨髓瘤危險分層 危險分層 分層標(biāo)準(zhǔn) 患者比例 中位總生存期 （%） （年） 低危 ISS I/II期，無t（4；14）、 20 1

11、0 17p13缺失和1q21擴(kuò)增， 年齡55歲 中危 所有不符合低危和高危者 60 7 高危 ISS II/III期和t（4；14）/ 20 2 17p13缺失 注：ISS：國際分期體系,16,2020/8/27,鑒別診斷,其他可以出現(xiàn)M蛋白的疾病 意義未明的單克隆丙種球蛋白病（MGUS） 華氏巨球蛋白血癥（WM） 冒煙型WM及IgM型MGUS AL型淀粉樣變性 孤立性漿細(xì)胞瘤（骨或骨外） POEMS綜合征 Castleman病 CLL 非霍奇金淋巴瘤（B細(xì)胞性） 重鏈病 漿細(xì)胞白血病,反應(yīng)性漿細(xì)胞增多癥（RP） 骨轉(zhuǎn)移性癌、骨結(jié)核的溶骨性病變 其他可以出現(xiàn)M蛋白的疾病,17,2020/8/2

12、7,療效評判標(biāo)準(zhǔn),完全緩解（CR） 嚴(yán)格意義的完全緩解（sCR） 免疫表型CR（ICR） 分子學(xué)CR（MCR） 部分緩解（PR） 非常好的PR（VGPR） 微小緩解（MR） 疾病穩(wěn)定（SD） 疾病進(jìn)展（PD）,治療期間需每隔30-60d進(jìn)行療效評估,18,2020/8/27,完全緩解（CR）：血清和尿免疫固定電泳陰性，軟組織漿細(xì)胞瘤消失，骨髓中漿細(xì)胞5%；對僅依靠血清游離輕鏈（FLC）水平作為可測量病變的患者，除滿足以上CR的標(biāo)準(zhǔn)外，還要求FLC的比率恢復(fù)正常（0.26-1.65）。以上指標(biāo)均需連續(xù)兩次評估。 嚴(yán)格意義的完全緩解（sCR）：滿足CR標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上要求FLC比率正常以及經(jīng)免疫組化或

13、2-4色的流式細(xì)胞術(shù)檢測證實骨髓中無克隆性漿細(xì)胞。以上指標(biāo)據(jù)需連續(xù)兩次評估。,19,2020/8/27,免疫表型CR（ICR）：滿足sCR標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上，要求經(jīng)多參數(shù)流式細(xì)胞術(shù)（至少4色）檢測106個骨髓細(xì)胞，證實無表型異常的漿細(xì)胞（克隆性）。 分子學(xué)CR（MCR）：滿足CR標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上要求等位基因特異性寡核苷酸雜交PCR（ASO-PCR）檢測陰性（敏感度為10-5）。,20,2020/8/27,部分緩解（PR）： （1）血清M蛋白減少50%，24h尿M蛋白減少90%或降至200mg /24h； （2）若血清和尿中M蛋白無法檢測，則要求受累與非受累FLC之間的差值縮小50%； （3）若血清和尿中M

14、蛋白以及血清FLC都不可測定，并且基線骨髓漿細(xì)胞比例30%時，則要求骨髓內(nèi)漿細(xì)胞數(shù)目減少50%； （4）除上述標(biāo)準(zhǔn)外，若基線存在軟組織漿細(xì)胞瘤，則要求漿細(xì)胞瘤縮小50%。以上指標(biāo)均需連續(xù)兩次評估。如做影像學(xué)檢查，則應(yīng)無新的骨質(zhì)病變或原有骨質(zhì)病變進(jìn)展的證據(jù)。,21,2020/8/27,非常好的PR（VGPR）：蛋白電泳檢測不到M蛋白，但血清和尿免疫固定電泳陽性；或血清M蛋白降低90%且尿M蛋白100mg/24h；在僅依靠血清FLC水平作為可測量病變的患者，除滿足以上VGPR的標(biāo)準(zhǔn)外，還要求受累和未受累FLC之間的差值縮小90%。以上指標(biāo)均需連續(xù)兩次評估。,22,2020/8/27,微小緩解（MR

15、）：血清M蛋白減少25%-49%，24h尿輕鏈減少50%-89%；若基線存在軟組織漿細(xì)胞瘤，則要求漿細(xì)胞瘤縮小25%-49%；溶骨性病變數(shù)量和大小沒有增加（可允許壓縮性骨折的發(fā)生）。 疾病穩(wěn)定（SD）：不符合CR、VGPR、PR及PD標(biāo)準(zhǔn)。如做影像學(xué)檢查，則應(yīng)無新的骨質(zhì)病變或原有骨質(zhì)病變進(jìn)展的證據(jù)。,23,2020/8/27,疾病進(jìn)展（PD）：診斷至少應(yīng)符合以下1項（以下數(shù)據(jù)均為與獲得的最低數(shù)值相比）： （1）血清M蛋白升高25%（升高絕對值須5g/L），若基線血清M蛋白50g/L，M蛋白增加10g/L即可； （2）尿M蛋白升高25%（升高絕對值須200mg/24h）； （3）若血清和尿M蛋白

16、無法檢出，則要求血清受累與非受累FLC之間的差值增加25%（增加絕對值須100mg/L）； （4）骨髓漿細(xì)胞比例升高25%（增加絕對值須10%）； （5）原有骨病變或軟組織漿細(xì)胞瘤增大25%，或出現(xiàn)新溶骨性病變或軟組織漿細(xì)胞瘤； （6）出現(xiàn)與漿細(xì)胞異常增殖相關(guān)的高鈣血癥（校正后血鈣2.8mmol/L或11.5mg/dL）。在開始新治療前必須進(jìn)行連續(xù)兩次療效評估。,24,2020/8/27,治療與監(jiān)測,治療原則 無癥狀骨髓瘤的治療 孤立性漿細(xì)胞瘤的治療 有癥狀骨髓瘤的治療（誘導(dǎo)治療+鞏固治療+維持治療）,25,2020/8/27,治療原則 1.有癥狀的MM： 采用系統(tǒng)治療，包括誘導(dǎo)、鞏固治療（含

17、干細(xì)胞移植）及維持治療，達(dá)到SD及以上療效時可用原方案繼續(xù)治療，直到獲得最大程度緩解； 不建議在治療有效患者變更治療方案； 未獲得MR的患者應(yīng)變更治療方案。 2.適合自體移植的患者： 盡量采用含新藥的誘導(dǎo)治療+干細(xì)胞移植； 誘導(dǎo)治療中避免使用干細(xì)胞毒性藥物（避免使用烷化劑以及亞硝脲類藥物，來那度胺使用不超過4個周期）。 3.適合臨床試驗的患者：可考慮進(jìn)入臨床試驗。,26,2020/8/27,無癥狀骨髓瘤的治療 不推薦治療，高?；颊呖筛鶕?jù)意愿進(jìn)行綜合考慮或進(jìn)入臨床試驗 孤立性漿細(xì)胞瘤,骨型：對受累野放療（45Gy或更大劑量）,骨外型：先對受累野放療（45Gy或更大劑量） ，必要時手術(shù)治療,疾病發(fā)展為MM者，按MM治療,27,2020/8/27,有癥狀骨髓瘤的治療 （1）誘導(dǎo)治療 決定是否行造血干細(xì)胞移植,年齡（原則上65歲）,28,2020/8/27,移植候選患者誘導(dǎo)治療方案 硼替佐米/地塞米松（VD） 來那度胺/地塞米松（RD） 硼替佐米/阿霉素/地塞米松（PAD） 硼替佐米/環(huán)磷酰胺/地塞米松（VCD） 硼替佐米/沙利度胺/地塞米松（VTD） 沙利度胺/阿霉素/地塞米松