1、抗精神病藥物的聯(lián)合應(yīng)用,安徽中醫(yī)藥大學(xué)神經(jīng)病學(xué)研究所 王共強,1,抗精神病藥（Antipsychotic drugs）,又稱強安定藥或神經(jīng)阻滯劑（Neuroleptic）。是一組用于治療精神分裂癥及其它精神病性精神障礙的藥物。 在通常的治療劑量并不影響患者的智力和意識，卻能有效地控制患者的精神運動興奮、幻覺、妄想、敵對情緒、思維障礙和異常行為等精神癥狀。,2,3,Meta分析結(jié)果（SGA vs. FGA）,Leucht et al. (1999) Schizophrenia Research; 35: 5168, Geddes (2000) BMJ;321:13716, Leucht (200

2、2) Am J Psychiatry; 159:180190. Davis (2003) Arch Gen Psychiatry; 60: 553-564 Second-generation versus first-generation antipsychotic drugs for schizophrenia : a meta-analysis Lancet 2009 Volume 373, issue 9657, pages 31-41,4,第二代抗精神病藥物總體療效比較,氨磺必利：等效于奧氮平、利培酮、齊拉西酮 阿立哌唑：劣效于奧氮平（2個） ；等效于利培酮（2個） 氯氮平：優(yōu)效于佐替

3、平；等效于奧氮平、喹硫平、利培酮、齊拉西酮 奧氮平：優(yōu)效于阿立哌唑，喹硫平，利培酮，齊拉西酮；等效于氯氮平，氨磺必利 喹硫平：劣效于奧氮平、利培酮；等效于氯氮平、齊拉西酮 利培酮：優(yōu)效于喹硫平、齊拉西酮；劣效于奧氮平；等效于氨磺必利、阿立哌唑、氯氮平、舍吲哚 舍吲哚：等效于利培酮 齊拉西酮：劣效于奧氮平、利培酮；等效于氨磺必利、氯氮平、喹硫平 佐替平：劣效于氯氮平,Second-generation versus first-generation antipsychotic drugs for schizophrenia : a meta-analysis Lancet 2009 Volume

4、 373, issue 9657, pages 31-41,5,副作用比較,與氟哌啶醇（甚至 7.5mg/d）相比，二代抗精神病藥物（SGA）很少發(fā)生EPS副反應(yīng)；與低效價一代抗精神病藥物（ FGA ）相比，僅有某些SGA藥物被證實很少導(dǎo)致EPS副反應(yīng)（氯氮平、奧氮平、利培酮）；除阿立哌唑和齊拉西酮外，SGA藥物較氟哌啶醇更多引起體重增加，但并不比低效價FGA藥物多 ；SGA藥物各自的鎮(zhèn)靜作用亦不同（氯氮平、喹硫平、佐替平強于氟哌啶醇；阿立哌唑則弱于）。,Second-generation versus first-generation antipsychotic drugs for schi

5、zophrenia : a meta-analysis Lancet 2009 Volume 373, issue 9657, pages 31-41,6,SGAs在很多方面療效、副作用、藥理作用(如氨磺必利不是5-羥色胺受體阻斷劑)、費用等存在差別，其實并不構(gòu)成一個同質(zhì)性類別； FGAs亦然。 因此“第一代”、“第二代”的不恰當(dāng)分類令人困惑，應(yīng)該被舍棄 。,Second-generation versus first-generation antipsychotic drugs for schizophrenia : a meta-analysis Lancet 2009 Volume 37

6、3, issue 9657, pages 31-41,7,抗精神病藥應(yīng)用的原則,早期識別，緩慢加減劑量 盡可能單一用藥 考慮年齡因素與軀體疾病 系統(tǒng)用藥：足劑量、足療程 個體化,8,抗精神病藥物單一使用比聯(lián)合用藥更有效。 該文章指出，“與繼續(xù)服用兩種抗精神病藥物相比，終止其中一種藥物后，達(dá)到停藥的可能性更大且更迅速”，無疑為國內(nèi)治療提供了一個可靠的依據(jù)。 Effectiveness of switching from antipsychotic polypharmacy to monotherapy.Am J Psychiatry 2011 Jul;168(7):702-8 PMID:2153

7、6693,9,指南聯(lián)合用藥指征,明確寫明抗精神病藥以單一用藥為原則，如果已達(dá)治療劑量仍無效者，考慮換藥，仍以單一治療為主，這也是多數(shù)專家和同道的共同看法，是應(yīng)該遵守的。,10,指南聯(lián)合用藥指征,但對符合標(biāo)準(zhǔn)的難治性病例，或在難治性病例中，過去用藥僅有部分療效而不能滿意，既不能完全解決問題而又當(dāng)珍惜，則可考慮加用另一種藥物聯(lián)合治療。,11,一、2種抗精神病藥聯(lián)合,12,低效價與高效價,低效價抗精神病藥是指治療量100mg/d的抗精神病藥（如氯丙嗪、氯氮平、硫必利、喹硫平等） 高效價抗精神病藥是指治療量100mg/d的抗精神病藥（如氟哌啶醇、奮乃靜、利培酮齊拉西酮、阿立哌唑等）。,13,2種抗精神

8、病藥聯(lián)合原則,一般主張低效價與高效價抗精神病藥聯(lián)合。 不主張高效價與高效價抗精神病藥聯(lián)合。 不主張低效價與低效價抗精神病藥聯(lián)合。,14,15,16,聯(lián)合應(yīng)用的藥理機制,低效價藥物阻斷多巴胺D2受體較弱，故需要較高治療劑量，通常肝損害和骨髓抑制較重，“三抗”（抗1、抗膽堿、抗H1 受體）效應(yīng)較強，故鎮(zhèn)靜和心血管不良反應(yīng)較重。,17,聯(lián)合應(yīng)用的藥理機制,高效價抗精神病藥阻斷D2受體較強，故錐體外系反應(yīng)和高催乳素血癥較重，“三抗”效應(yīng)較弱，故鎮(zhèn)靜和心血管不良反應(yīng)較輕，需要治療劑量較低，故肝損害（利培酮例外）和骨髓抑制效應(yīng)不明顯。 故當(dāng)?shù)托r與高效價藥物聯(lián)合時，抗精神病療效相加，不良反應(yīng)分擔(dān)，患者容易

9、耐受。,18,可以聯(lián)合的種類,可與氯丙嗪、氯氮平、奎硫平和氯普噻噸低效價抗精神病藥合用的高效價抗精神病藥有奮乃靜、氟哌啶醇、五氟利多、氟奮乃靜癸酸酯、利培酮、奧氮平、阿立哌唑、齊拉西酮等,19,聯(lián)合注意事項,氯丙嗪、氯氮平和利培酮都可能對肝功能有損害。 氯丙嗪、氯氮平和奧氮平致鎮(zhèn)靜、體重增加、高血脂的作用較強，合用時應(yīng)加注意。,20,聯(lián)合注意事項,氯氮平或奎硫平與高效價藥物可分別用到或接近用到治療量上限。 氯丙嗪的情況不同，它在中、高劑量時錐體外系反應(yīng)較明顯，故與高效價藥物只能分別用到中等劑量。,21,2種藥物常用的聯(lián)合選擇,22,奮乃靜聯(lián)合喹硫平,一位男性患者服奮乃靜12mg，每日2次，苯海

10、索2mg，每日2次，幻聽明顯減少，但已出現(xiàn)不可耐受的錐體外系反應(yīng)，奮乃靜減至810mg，每日2次，直至錐體外系反應(yīng)剛剛消失，同時加用奎硫平，漸增至150200mg/d，既消除幻聽，又不引起錐體外系反應(yīng)。,23,氯氮平聯(lián)合阿立哌唑,一位患者服氯氮平300mg/d，幻覺妄想緩解，但思睡，缺乏活力，不想出門，這時可將氯氮平遞次減至250200mg/d，同時漸加阿立哌唑至510mg/d，以圖既不引起陽性癥狀復(fù)燃，又能減輕思睡，增加活力。,24,利培酮聯(lián)合喹硫平,一位患者服利培酮4mg/d，引起閉經(jīng)，可將利培酮漸減至23mg/d，奎硫平漸加至50100mg/d，閉經(jīng)消失，癥狀未惡化。,25,氯氮平聯(lián)合奧

11、氮平,對興奮、攻擊的精神分裂癥患者來說，這種藥物聯(lián)合是強強聯(lián)合， 但這2種藥物的鎮(zhèn)靜、體重增加、高血脂和高血糖效應(yīng)較重，短期聯(lián)合問題不大，長期聯(lián)合這些問題突出，故穩(wěn)定1個月以后酌情減藥，不宜長期使用。,26,利培酮聯(lián)合舒必利,舒必利是多巴胺D2/D3受體選擇性阻斷劑，治療量較大，是因為它不易穿過血腦屏障，而它并沒有低效價藥物的“三抗”效應(yīng)，故還是高效價藥物的特征多，歸為高效價藥物處理。 利培酮和舒必利均無鎮(zhèn)靜性，均改善陰性癥狀和認(rèn)知障礙，對有陰性癥狀和認(rèn)知障礙的年輕患者，可選用這種藥物聯(lián)合。 但這2種藥物導(dǎo)致高催乳素血癥均最重，很容易引起女性閉經(jīng)，故年輕女性應(yīng)避免這種聯(lián)合。,27,阿立哌唑聯(lián)合

12、利培酮,利培酮引起高催乳素血癥很重，而阿立哌唑不引起高催乳素血癥，甚至降低催乳素。 二者聯(lián)合既可強化改善陰性癥狀，又可降低高催乳素血癥風(fēng)險。,28,氯氮平聯(lián)合奎硫平,當(dāng)患者服氯氮平療效好，但流涎或鎮(zhèn)靜不良反應(yīng)較大時，可部分換成奎硫平，以奎硫平75mg換氯氮平50mg，這樣雖有擔(dān)心復(fù)燃的顧慮，但肯定能減輕流涎或鎮(zhèn)靜的不良反應(yīng)。,29,阿立哌唑聯(lián)合氟奮乃靜癸酸酯,盡管單用阿立哌唑的靜坐不能效應(yīng)不像宣傳的那樣輕，但在用氟奮乃靜癸酸酯這種多巴胺D2受體阻斷劑的背景下，阿立哌唑發(fā)揮D2受體部分激動劑效應(yīng)，可能減輕氟奮乃靜癸酸酯的錐體外系反應(yīng)，故可以聯(lián)用。 以氟奮乃靜癸酸酯抗陽性癥狀，以阿立哌唑抗陰性癥狀

13、和認(rèn)知癥狀。同理，阿立哌唑聯(lián)合其他高效抗精神病藥也無多大顧慮。,30,不主張聯(lián)合的種類,奮乃靜、氟哌啶醇、三氟啦嗪和五氟利多相互之間聯(lián)合，以及各自與氟奮乃靜癸酸酯、利培酮等聯(lián)合。,31,高效價與高效價抗精神病藥不主張聯(lián)合,高效價藥物阻斷多巴胺D2受體強，2種高效價藥物聯(lián)合療效相加，錐體外系反應(yīng)和高催乳素血癥也相加，當(dāng)2種藥物都用到足量時，患者不能耐受。,32,低效價與低效價抗精神病藥不主張聯(lián)合,為什么不贊成聯(lián)合：低效價藥物的“三抗”效應(yīng)強，故鎮(zhèn)靜和心血管效應(yīng)強，治療量高，故肝損害和骨髓抑制重，當(dāng)?shù)托r與低效價藥物聯(lián)合時，療效相加，不良反應(yīng)也相加，患者不能耐受。 如氯丙嗪、氯氮平、氯普噻噸和奎硫

14、平等相互之間的聯(lián)合。,33,不贊成不是杜絕使用,如果氯丙嗪、氯普噻噸或奎硫平能部分代替氯氮平，降低氯氮平用量，不致復(fù)燃，又能減輕不良反應(yīng)，那是贊成聯(lián)用的，2種藥物各不要超過治療量的半量。 所謂不贊成，是指不要將這2種低效價藥物都用到或接近用到治療量上限，以免不良反應(yīng)不能承受。,34,3種抗精神病藥聯(lián)合,35,何時3種藥物聯(lián)合,當(dāng)2種抗精神病藥聯(lián)合時，第2種藥物加上去無明顯改善，再換用另一種抗精神病藥聯(lián)合。如果部分有效，又不能增量，或已出現(xiàn)不良反應(yīng)不得不減量，這時可聯(lián)合第3種抗精神病藥，以期進(jìn)一步改善。,36,3種藥物聯(lián)合的顧慮,當(dāng)聯(lián)合第3種抗精神病藥時，醫(yī)生心里會有些壓力，一是離單一用藥原則過

15、遠(yuǎn)，恐同行議論其用藥過雜，二是3種藥物聯(lián)合擔(dān)心引起嚴(yán)重不良反應(yīng)，如惡性綜合征。但當(dāng)患者確實難治時，這也是一種不得已的用法。,37,2種高效價藥物加1種低效價藥物,主要是擔(dān)心錐體外系反應(yīng)加重，阿立哌唑或奧氮平加1 種高效價藥物加1 種低效價藥物，可能是良好選擇；因為阿立哌唑或奧氮平雖系高效價藥物，但錐體外系反應(yīng)都較輕。,38,2種低效價藥物加1種高效價藥物,2種低效價藥物聯(lián)合要考慮“三抗”、肝功能損害和骨髓抑制不良反應(yīng)的相加，這時鎮(zhèn)靜效應(yīng)已放在次要地位。 難治性患者多有沖動和攻擊，鎮(zhèn)靜對之有益。鎮(zhèn)靜導(dǎo)致思睡，急性期睡眠稍多不必處理。每天睡眠超過14h，才應(yīng)減藥；每天睡眠12h，可以等一等；每天睡

16、眠10h，就是理想狀態(tài)。待到恢復(fù)期才考慮將每天睡眠調(diào)整到810h。,39,當(dāng)3種藥物聯(lián)用時，已是難治性，多數(shù)已用氯氮平，奎硫平聯(lián)合氯氮平雖比氯丙嗪聯(lián)合氯氮平安全，但對難治性患者治療力度往往有限，3/10患者反而會因此而加重激越和沖動癥狀。,40,氯氮平加奧氮平加氟奮乃靜癸酸酯對幻覺妄想和沖動攻擊是強強聯(lián)合。 有證據(jù)表明，所有抗精神病藥的效果以氯氮平最好，奧氮平次之，其他抗精神病藥效果不分伯仲。而氟奮乃靜癸酸酯作為長效藥物，可對付快代謝者。,41,關(guān)于氯氮平,一旦氯氮平，永遠(yuǎn)氯氮平（難換藥）。 氯氮平可以打江山，但是不適合保江山。 副作用大，病人對藥物依從性差。 建議短期、小劑量使用。,42,陰

17、性癥狀患者,陰性癥狀患者一般用不到3種藥物聯(lián)合。 陰性癥狀為主的難治性患者，抗精神病藥聯(lián)合不會超過2種，多選非鎮(zhèn)靜性抗精神病藥，如阿立哌唑聯(lián)合利培酮，無效，改阿立哌唑聯(lián)合舒必利，無效，則考慮用有去甲腎上腺素能的抗抑郁藥強化，不會使用第3種抗精神病藥聯(lián)合。,43,關(guān)注聯(lián)合用藥不良反應(yīng),當(dāng)前我國使用抗精神病藥以單一用藥為主，聯(lián)合用藥方式發(fā)生不良反應(yīng)的風(fēng)險更高，應(yīng)當(dāng)掌握聯(lián)合用藥的適應(yīng)證；聯(lián)合用藥方式受到多種因素的影響。 聯(lián)合用藥組震顫、靜坐不能、嗜睡、便秘、流涎、口干、體位性低血壓、體質(zhì)量改變、肝功能變化等不良反應(yīng)的發(fā)生比例顯著高于單一用藥組。,我國十省市抗精神病藥聯(lián)合用藥情況調(diào)查及其影響因素分析

18、中華精神科雜志2012年45卷04期207-212頁,44,45,參考文獻(xiàn),Leucht et al. (1999) Schizophrenia Research; 35: 5168, Geddes (2000) BMJ;321:13716, Leucht (2002) Am J Psychiatry; 159:180190. Davis (2003) Arch Gen Psychiatry; 60: 553-564 Second-generation versus first-generation antipsychotic drugs for schizophrenia : a meta-analysis Lancet 2009 Volume 3