1、統(tǒng)計研究設(shè)計,調(diào)查研究,實驗研究,臨床試驗,動物實驗,1,實驗研究設(shè)計,張菊英,2,主要內(nèi)容,實驗研究設(shè)計的原則 實驗研究設(shè)計的內(nèi)容 常用的設(shè)計類型 臨床試驗設(shè)計,3,統(tǒng)計研究設(shè)計,根據(jù)對研究對象是否進行干預(yù)分為： 調(diào)查研究：客觀地反映事物的實際情況，未加任何 干預(yù)措施。 實驗研究 ：根據(jù)研究目的主動加以干預(yù)措施，控制 非試驗因素的干擾，回答研究假設(shè)所提出的問 題。,4,實驗研究設(shè)計,根據(jù)研究對象不同又可分為 動物實驗研究(animal experiment design) 以實驗動物和實驗樣品為對象 臨床試驗(clinical trial design) 以患者為對象 現(xiàn)場試驗(field

2、trial) 以自然人群為對象,5,實驗設(shè)計的基本原則,6,貫徹三原則是控制誤差和偏倚的重要措施 對照原則 隨機化原則 重復(fù)原則,7,設(shè)立對照,控制實驗中其它非實驗影響因素和偏倚不可缺少的重要手段。 根據(jù)研究目的設(shè)立恰當(dāng)?shù)膶φ?安慰劑對照 空白對照 實驗對照 標準對照 自身對照,8,實例,1976年某單位報告果膠驅(qū)鉛的療效觀察。30名鉛中毒工人脫離現(xiàn)場后住院治療，治療鉛測得尿鉛均數(shù)為0.116mg/L，血鉛均數(shù)為1.81mg/L。服用果膠20天后再測，尿鉛均數(shù)降為0.087mg/L，血鉛均數(shù)降為0.73mg/L。說明果膠有較好的驅(qū)鉛作用。,9,實例,“樟柳堿治療偏頭痛型血管性頭痛的療效觀察”對

3、4種類型、病程從0.532年不等的80例患者，在頭痛各期均只給樟柳堿治療，但給藥途徑和劑量不同。治療發(fā)作期的63例患者中，顯效42例、有效16例、無效5例；間歇期的35例患者種，顯效19例、有效16例。對連續(xù)用藥832天的24例患者隨訪，隨訪時間0.51年者6例，11.5年者18例。結(jié)果：顯效10例、有效12例、無效2例。據(jù)此認為“樟柳堿不僅對偏頭痛各期均有效，且遠期效果也較滿意?！?10,隨機化原則,是指采用隨機的方式，使每個受試對象均有同等的機會被抽取或分配到實驗組和對照組 目的: 隨機納入，減少偏倚干擾，排除分配誤差，保 證可比性 方法: 根據(jù)不同試驗的要求，可采用隨機數(shù)字表、計 算機隨

4、機、配對隨機、分層隨機、區(qū)組隨機,11,隨機化(Randomization),隨機抽樣 隨機分配 實驗順序隨機,二者區(qū)別與聯(lián)系,12,重復(fù)原則,指在相同實驗條件下進行多次實驗或觀察 廣義來講,重復(fù)主要包括以下兩方面: 對多個受試對象進行實驗 對同一受試對象進行重復(fù)觀測,13,均衡的原則,對非試驗因素的條件加以控制，使試驗組的非處理因素和對照組的非處理因素均衡一致 應(yīng)盡量設(shè)立同期對照(concurrent control)或平行對照(parallel control),14,1. 交叉均衡,例 某醫(yī)生欲觀察某中藥對慢性支氣管炎的預(yù)防效果，設(shè)計時在城市某工廠選擇工人100名服用該中草藥，在農(nóng)村選擇

5、某鄉(xiāng)農(nóng)民100名作對照，不服用此藥。結(jié)果是城市慢性支氣管炎患者明顯較少，而農(nóng)村慢性支氣管炎患者增加，由此得出該中草藥有防治慢性支氣管炎的作用。,15,修改,將城市100名工人分成兩組：50名服用中草藥，50名不服用 將農(nóng)村100名農(nóng)民分成兩組：50名服用中草藥，50名不服用,16,2.分層均衡,欲進行4種處理后受試者皮膚溫度變化的比較,17,修改后,18,實驗設(shè)計的基本內(nèi)容,19,實驗設(shè)計的基本內(nèi)容,建立研究假設(shè) 明確受試對象的范圍和數(shù)量 確立處理因素 明確觀察指標 確定實驗設(shè)計的類型 控制誤差和偏倚,20,建立研究假設(shè),21,根據(jù)研究目的確定研究假設(shè): 主要問題(primary questi

6、on) 一項研究所要解決的問題，也就是實驗的目的 次要問題 (secondary question) 用于補充說明及完善研究問題,22,主要問題 塞克硝唑膠囊治療牙周炎是否有效及安全性如何 ？ 次要問題 對于不同年齡段患者的療效是否不同 ？ 受試對象的依從性如何？,現(xiàn)以塞克硝唑膠囊治療牙周炎為例,23,明確受試對象范圍和數(shù)量,24,規(guī)定適宜進入試驗的研究對象的標準,納入標準(inclusion criteria) 排除標準(exclusion criteria),25,受試對象應(yīng)滿足的兩個基本條件,對處理因素敏感 反應(yīng)必須穩(wěn)定 其次,為使研究結(jié)果具有普遍性和推廣價值,須保證受試對象的同質(zhì)性(h

7、omogeneity)和代表性。,26,應(yīng)注意納入那些對處理因素的效應(yīng)反映靈敏的患者，排除無反應(yīng)對象的干擾; 應(yīng)排除可能受到處理措施損害的特殊人群; 納入標準和排除標準應(yīng)當(dāng)用條文明確規(guī)定，成為書面形式，并讓所有參與研究的醫(yī)務(wù)工作者都知道，以便認真執(zhí)行。,確定選入標準應(yīng)注意的問題,27,實例,28,29,剔 除 標 準,在試驗開始或進行過程中，若發(fā)現(xiàn)不適合納入標準或應(yīng)當(dāng)排除的病例，則應(yīng)剔除，否則將會影響今后的統(tǒng)計分析，實際上是排除標準的完善與補充。 如在試驗開始后發(fā)現(xiàn)化驗結(jié)果、某種特殊檢查結(jié)果不符合納入標準等。,30,明確受試對象的數(shù)量,就是估計樣本含量，一般根據(jù)主要觀測指標來確定 樣本含量過小

8、，統(tǒng)計推斷效能低 樣本含量過大，增加研究成本,31,確立處理因素,32,處理因素又稱受試因素，是研究者根據(jù)研究目的而施加給受試對象的特定實驗措施 (如試驗中給予的某種試驗藥物，實行某種手術(shù)等) 非處理因素，如:混雜因素(confounder),33,分清處理因素和非處理因素 處理因素應(yīng)當(dāng)標準化：使處理因素在整個試驗過程中應(yīng)始終如一，保持不變,確定處理因素時應(yīng)當(dāng)注意以下幾點,34,明確觀察指標,35,指標的選擇應(yīng)當(dāng)注意以下幾點,客觀性較強 準確度和精密度 靈敏度和特異度,36,控制誤差和偏倚,37,任何實驗研究結(jié)果均可能受兩種因素的影響 真正由于處理因素作用的影響 各種誤差和偏倚(bias) 的

9、干擾,38,誤差（error）,概念： 試驗中的原始數(shù)據(jù)與真實值之差,39,誤差的分類,非隨機誤差 隨機誤差,40,非隨機誤差,非隨機誤差又可分為兩種： 非系統(tǒng)誤差：在試驗過程中研究者由于偶然的失 誤造成的誤差，這種誤差亦稱為過失誤差 系統(tǒng)誤差：系統(tǒng)誤差的值是恒定不變的，或者是 按一定的規(guī)律變化,41,隨機誤差,概念：是無規(guī)律性、不恒定的隨機性變化的誤差，亦稱偶然誤差，抽樣誤差就是其中的一種隨機誤差不可避免可為正或負，無一定規(guī)律性 有些隨機誤差可能被認識而加以控制,42,偏倚(bias),概念：偏倚是指在臨床試驗中由于某些非試驗因素的干擾所形成的系統(tǒng)誤差，并歪曲了處理因素的真實效果 偏倚是一種

10、系統(tǒng)誤差 偏倚只能進行控制而不可能完全避免,43,實驗中可能出現(xiàn)的偏倚,根據(jù)偏倚所來源的實驗階段,可將其分為： 選擇性偏倚(selection bias) 測量性偏倚(measurement bias) 混雜性偏倚(confounding bias),44,選擇性偏倚,概念：由于納入觀察對象的方法不正確 而產(chǎn)生的偏倚。 防止選擇性偏倚的措施： 正確擬定觀察對象的納入和排除標準 采用分層分配的方法 正確設(shè)立對照 貫徹隨機化原則,45,測量性偏倚,概念： 在實驗過程中對研究對象進行觀察或測量時產(chǎn)生的偏倚 。,46,常見的測量性偏倚,占染(contamination) 干擾 (co-interven

11、tion) 依從(compliance)和非依從(noncompliance) 失訪(lost to follow-up) 檢查和診斷結(jié)果的不一致(disagreement) 觀察記錄的失誤,47,防止測量偏倚的措施,盲法(blind method) 簽定臨床試驗合同 檢查試驗對象的依從性 注意醫(yī)德 定期檢查研究記錄 評價判斷的一致性,48,混雜性偏倚 (confounding bias),在數(shù)據(jù)分析階段，由于某些非試驗因素與試驗因素同時并存影響到實驗結(jié)果，這種由非處理因素造成的偏倚，即混雜偏倚，簡稱混雜,49,防止混雜偏倚的措施,分層 貫徹隨機化原則 配伍組設(shè)計 標準化法 Mantel-Ha

12、enszel卡方檢驗 協(xié)方差分析,50,常用的設(shè)計方法,51,常用的實驗設(shè)計類型,完全隨機設(shè)計(completely randomized design) 配對設(shè)計(paired design) 隨機區(qū)組設(shè)計(randomized block design) 交叉設(shè)計(cross-over design) 析因設(shè)計(factorial design) 序貫試驗(sequential trial),52,完全隨機設(shè)計,平衡設(shè)計(balanced design) 非平衡設(shè)計(unbalanced design),53,完全隨機設(shè)計方案示意圖,54,完全隨機化分組三大步驟,編號 取隨機數(shù) 確定組別,

13、55,隨機分配表,必須利用隨機化的工具 隨機分配表 利用計算機軟件產(chǎn)生隨機分配表：最常用也符合要求的理想方法,56,例將體重相近的15只雌性小白鼠隨機等分到A、B、C三組。,先將小白鼠按體重從115編號 再從隨機數(shù)字表(附表1)中任一行,如第20行最左端開始橫向連續(xù)取15個兩位數(shù)字 按隨機數(shù)從小到大的順序編序號,如果隨機數(shù)相同,則先出現(xiàn)的為小 事先設(shè)定規(guī)則:序號15對應(yīng)的小白鼠分為A組,序號610對應(yīng)的小白鼠分為B組,序號1115對應(yīng)的小白鼠分為C組,57,分組結(jié)果:第1,3,10,12,15號小白鼠分到A組;第2,4,9,13,14號小白鼠分到B組;第5,6,7,8,11號小白鼠分到C組。,

14、58,配對設(shè)計(paired design ),將受試對象按一定條件配成對子，再將每對中的兩個受試對象隨機分配到兩個不同的處理組. 配對的因素應(yīng)為可能影響實驗結(jié)果的主要混雜因素。,59,配對設(shè)計的應(yīng)用,將兩個條件相同或相近的受試對象配成對子,兩個體分別隨機接受兩種不同的處理 同一受試對象的兩個部分配成對子,分別隨機接受兩種不同的處理 同一受試對象接受兩種不同的處理 自身前后配對，即將同一受試對象，接受某種處理之前和接受該處理之后視為配對,60,例 將符合實驗要求的14只小鼠,按照月齡和體重相近的原則配成7對,試進行隨機化分組.,先將7對小鼠按體重從小到大的順序編號。再從隨機數(shù)字表(附表1)中任

15、一行，如第11行最左端開始橫向連續(xù)取14個兩位數(shù)字。事先規(guī)定，每一對中，隨機數(shù)較小者序號為1，對應(yīng)于A組，隨機數(shù)較大者序號為2，對應(yīng)于B組。分配結(jié)果如下,61,62,隨機區(qū)組設(shè)計(randomized block design),亦稱配伍組設(shè)計。通常做法是將受試對象按性質(zhì)(如動物的性別、體重，患者的性別、年齡、病情等非處理因素)相同或相近分為b個區(qū)組(或稱配伍組)，然后將每個區(qū)組中的k個受試對象隨機分配到k個處理組。,63,可見，隨機區(qū)組設(shè)計實際上是配對設(shè)計的擴展，配對設(shè)計中每對是兩個受試對象，而隨機區(qū)組設(shè)計中每個區(qū)組是兩個以上的受試對象 設(shè)計時應(yīng)遵循“區(qū)組內(nèi)差別越小越好，區(qū)組間差別越大越好”

16、的原則,64,例16只大鼠，根據(jù)分層因素將其分為4個區(qū)組，每組4只大鼠，分別接受A、B、C、D四種處理。,先將16只大鼠按某種順序編號。再從隨機數(shù)字表(附表1)中任一行，如第36行最左端開始橫向連續(xù)取16個兩位數(shù)字。 再將每一區(qū)組內(nèi)的四個隨機數(shù)字由小到大排序。 事先規(guī)定，序號1, 2, 3, 4分別對應(yīng)于A，B，C，D四個處理組。,65,由下表可知，對于區(qū)組1，編號為1.1, 1.2, 1.3, 1.4號的大鼠分別對應(yīng)于A、D、B、C四個處理組，余類推。,隨機區(qū)組設(shè)計的16只大鼠隨機分組的結(jié)果,66,交叉設(shè)計(cross-over design),交叉設(shè)計是一種特殊的自身對照設(shè)計。它按事先設(shè)計

17、好的實驗次序，在各個時期對受試對象先后實施各種處理，以比較處理組間的差異。,67,交義設(shè)計的方法,首先將條件相近的觀察對象配對，再隨機分配決定其中之一先采用處理方式A或B；另一對象則先用B再用A。結(jié)果使一半對象先接受A，再接受B；另一半則相反；兩種處理方式交叉進行。,68,69,交叉設(shè)計的基本前提是各種處理方式不能相互影響，即受試對象在接受第二種處理時，不能有前一種處理的剩余效應(yīng)(carry-over effects)。,70,交叉設(shè)計的優(yōu)點,節(jié)約樣本含量 能夠控制個體差異和時間差異對處理因素的影響，故效率較高 在臨床試驗中，每個受試對象均接受了各種處理(如試驗藥和對照藥)，因此均等地考慮了每

18、個患者的利益,71,交叉設(shè)計的缺點,每個處理的持續(xù)時間不能太長 當(dāng)受試對象的狀態(tài)發(fā)生根本變化時，如死亡、治愈等，后一階段的處理將無法進行 受試對象一旦在某一階段退出試驗，就會造成該階段及其以后的數(shù)據(jù)缺失，增加統(tǒng)計分析的困難,72,交叉設(shè)計的注意事項,盡可能采用盲法，以提高受試對象的依從性，避免偏倚 不宜用于具有自愈傾向或病程較短的疾病研究 在觀察過程中，應(yīng)盡量保持條件的可比性,73,析因設(shè)計,在實驗研究中，許多實驗因素之間往往是相互影響的，有時當(dāng)一種因素的質(zhì)或量發(fā)生改變時，另一種因素的效應(yīng)也隨之發(fā)生改變，此時析因設(shè)計(factorial design)是一種十分有用的設(shè)計。 不僅可以檢驗兩因素

19、各水平之間的差異，還可以檢驗兩因素間的交互作用。 若兩因素間存在交互作用，甲因素的水平改變時，乙因素的效應(yīng)也相應(yīng)有所改變。,74,例 為探討貝那普利聯(lián)合應(yīng)用氯沙坦是否可預(yù)防環(huán)孢素A的慢性腎毒性，兩種藥物的單獨效應(yīng)如何，何者為優(yōu)，它們之間有無交互作用。,75,將60只SD大鼠皮下注射環(huán)孢素A，然后隨機分為4組，分別接受以下四種處理方式： 貝那普利和氯沙坦灌胃 氯沙坦灌胃 貝那普利灌胃 生理鹽水灌胃,76,60只SD大鼠按照下表的方式分配,77,22析因設(shè)計模式,78,若兩種處理因素?zé)o交互作用，兩藥的治療效果相互獨立，則在采用貝那普利和氯沙坦的聯(lián)合方案時，不會影響各自的療效 若兩者有交互作用，兩藥

20、并用將會比單獨使用時的療效更好或更差,79,析因設(shè)計的優(yōu)缺點,優(yōu)點在于其全面、高效性 其缺點為工作量較大，析因設(shè)計的處理數(shù)(各水平的組合數(shù))等于各因素水平數(shù)的乘積,80,案例分析,81,案例3-1,“硝普鈉、多巴胺、多巴酚丁胺聯(lián)合治療難治性心力衰竭”對59例難治性心力衰竭按血壓高低分為A、B組，在原始治療基礎(chǔ)上，給予硝普鈉、多巴胺、多巴酚丁胺聯(lián)合治療。結(jié)果：A組有效率為86.7%，B組有效率為65.5%，A組有效率顯著優(yōu)于B組(P0.05)。據(jù)此認為“硝普鈉、多巴胺、多巴酚丁胺聯(lián)合治療難治性心力衰竭有良好的效果，治療中觀察到血壓高的心衰比血壓低或正常的心衰控制效果好”。 問題： （1）該研究是

21、否設(shè)立了對照組？若有，為何種對照？ （2）采用該試驗設(shè)計能否達到研究目的？,82,案例3-2,“消潰止痛湯治療消化性潰瘍療效觀察”一文，作者擬對病例進行隨機分組，“兩組病例的選擇采用雙盲法，每3位患者中前2位為治療組病例。后1位為對照組病例”。治療組：用消潰止痛湯；對照組：服用雷尼替丁膠囊。結(jié)論：治療組療效明顯優(yōu)于對照組。 問題： （1）該研究的分組是否貫徹了隨機化原則？ （2）該研究能否實現(xiàn)雙盲？試述其原因。,83,案例3-3,“中西醫(yī)結(jié)合治療急性支氣管肺炎31例療效觀察”一文，觀察病例62例，隨機分為2組。對照組31例，采用西藥常規(guī)治療，根據(jù)病情選用藥物；治療組31例，在對照組治療基礎(chǔ)上，加中藥達原飲加減方治療。結(jié)果：治愈率治療組為87.1%，對照組為64.5%，差異有顯著性(P0.05)結(jié)論：中西醫(yī)結(jié)合治療急性支氣管肺炎療效確切。 問題： （1）該設(shè)計有無對照？如有，屬何種類型？ （2）該設(shè)計的治療組與對照組的設(shè)置有無不 妥？若有，存在的主