1、從循證醫(yī)學(xué)看ARB 北 京 安 貞 醫(yī) 院 吳 學(xué) 思 教授 2005年3月20日,ARB 的共同特點(diǎn) 耐受性與安慰劑類似 長(zhǎng)效降壓作用 獨(dú)立于降壓外的靶器官保護(hù)作用,所有的ARB都相同嗎？ 不是,所有的ARB研制出來都是相同的嗎？ 不是,所有ARB的療效都相同嗎？,我們不知道,究竟由什么來決定,希望擁有由臨床試驗(yàn)證實(shí)療效的ARB及其對(duì)高血壓、心肌梗死后和心力衰竭患者的有效劑量的證據(jù),這樣的ARB是存在的,是否已有臨床試驗(yàn) 證實(shí)不同ARB對(duì)臨床相關(guān)終點(diǎn)的療效不同？,最好的選擇 通常由證據(jù)的完成開始,臨床用藥中藥物分類的使用,藥物類效應(yīng)作為注冊(cè)的概念多于科學(xué)概念 同類藥物可以有共同的作用機(jī)制或?qū)?/p>

2、軟終點(diǎn)的相同作 用，但是通常表現(xiàn)截然不同的安全性及對(duì)硬終點(diǎn)的影 響（阻滯劑中的心得寧, 他汀中的西立伐他汀, 鈣拮 抗劑中的米貝拉地爾, 抗心律失常藥中的氟卡尼）。 因此，從科學(xué)的角度出發(fā)，同類藥物之間是不可以互 相替代的。,藥物分類和循證醫(yī)學(xué),醫(yī)學(xué)實(shí)踐應(yīng)基于臨床證據(jù)而不是主觀臆斷 藥物的臨床益處應(yīng)該權(quán)衡藥物作用的利弊來決定 如對(duì)不同抗高血壓藥物的比較，應(yīng)基于臨床結(jié)果和 安全性，因?yàn)閱渭兘祲翰皇墙】狄嫣幍某浞种笜?biāo)。,同類藥物中藥物選擇的關(guān)鍵,同類藥物通常很少互相比較。 因此，藥物類別的似是而非的論點(diǎn)使我們無法用 A類證據(jù)回答一種藥物的益處是否可以推及到同 類其它藥物的問題。,通常影響同一類別藥

3、物選擇的參數(shù),使用替代終點(diǎn)的失敗,不同的ARB對(duì)受體的選擇性不同,AT1/AT2選擇性比值,纈沙坦,氯沙坦,伊貝沙坦,坎地沙坦,替米沙坦,0,5,000,10,000,15,000,20,000,25,000,30,000,纈沙坦對(duì) AT1受體的選擇性比其它ARB藥物高3倍以上,血管緊張素 I,血管緊張素 （肝）,血管緊張素 II,ACE- 抑制劑,ARB AT1 受體拮抗劑,腎素 抑制劑,緩激肽,肽,糜酶,局部Ang II 的合成不依賴于 ACE,Adapted from: de Gasparo et al. Pharmacol Rev. 2000; 52: 415,血管緊張素（Ang ）生

4、成的旁路,ACE,激肽酶 II,血管收縮 血管增生 醛固酮分泌 心肌細(xì)胞增生 交感張力增加 炎癥 氧化應(yīng)激,血管舒張 抗增殖作用 凋亡,血管緊張素 II,AT1 和 AT2 受體的不同作用,de Gasparo et al. Pharmacol Rev. 2000; 52: 415,現(xiàn)已上市的 ARB,商品名 生物利用度 食物 T1/2 蛋白 藥物 效應(yīng) (h) 結(jié)合率(%) 氯沙坦科素亞33無299 (代謝產(chǎn)物: E-3174)999 纈沙坦 代文 25 50% 695 伊貝沙坦安博維 60 無1590 坎地沙坦必洛斯 40無 (代謝產(chǎn)物: CV-11974) 999 替米沙坦美卡素 502

5、0% 1399 依普沙坦Teveten 1325% 998 奧美沙坦 Benicar 50 13 99,固定劑量 劑量 受體 每日 HCTZ 藥物 生產(chǎn)商 (mg) 抑制一次 聯(lián)合用藥 氯沙坦MSD25, 50, 100競(jìng)爭(zhēng)性 + 海捷亞 不可超越* 纈沙坦 Novartis 80, 160競(jìng)爭(zhēng)性 代文 HCT 伊貝沙坦Sanofi 150, 300不可超越 安博諾 坎地沙坦Takeda 4, 8, 16, 32不可超越* + 替米沙坦B.I. 20, 40, 80不可超越 + 依普沙坦Solvay 600, 800 競(jìng)爭(zhēng)性 奧美沙坦 Sankyo 40, 80 不可超越 競(jìng)爭(zhēng)性,*母體藥的活

6、性代謝產(chǎn)物 是不可超越的受體抑制劑.,現(xiàn)已上市的 ARB,氯沙坦 纈沙坦 厄貝沙坦 坎地沙坦 替米沙坦 依普沙坦 奧美沙坦 高血壓 LIFE VALUE SCOPE AMISH 心衰 ELITE ValHeft CHARM i-PRESERVE 心梗 OPTIMAL VALIANT HEAAL 腎病 RENAAL MARVAL PRIME 糖尿病 NAVIGATOR CV高危 ONTARGET,ARB已完成的臨床試驗(yàn),心肌梗死,左心室重構(gòu),危險(xiǎn)因素 高脂血癥 高血壓 糖尿病 吸煙 肥胖 胰島素抵抗,動(dòng)脈粥樣硬化 和左心室肥厚,內(nèi)皮功能障礙 微血管疾病,冠脈疾病,心力衰竭,死亡,終末期微血管疾病

7、 和心臟病,OPTIMAAL VALIANT,RENAAL IDNT IRMA-2 MARVAL ABCD-2V,Elite II Val-HeFT CHARM HEAAL I-PRESERVE,NAVIGATOR,ARB在心血管事件鏈中的作用,LIFE SCOPE VALUE ONTARGET TRANSCEND,ARB 在高血壓患者臨床試驗(yàn)中的終點(diǎn),*其它抗高血壓藥包括 ACEI, AII 拮抗劑, 受體阻滯劑. Dahlf B et al Am J Hypertens 1997;10:705713.,日 14,日 7,日 1,月 1,月 2,月 4,月 6,年 1,年 1.5,年 2,年

8、 2.5,年 3,年 3.5,年 4,年 5,逐步加藥至達(dá)目標(biāo)血壓: 140 / 90 mmHg,安慰劑,氯沙坦 50 mg,阿替洛爾 50 mg,氯沙坦 50 mg + HCTZ 12.5 mg,氯沙坦 100 mg + HCTZ 12.5 mg,氯沙坦 100 mg + HCTZ 12.5-25 mg + 其它*,阿替洛爾 l 50 mg + HCTZ 12.5 mg,阿替洛爾 100 mg + HCTZ 12.5 mg,阿替洛爾 100 mg + HCTZ 12.5-25 mg + 其它*,LIFE （氯沙坦治療高血壓使終點(diǎn)減少的研究）,與以阿替洛爾為基礎(chǔ)的治療相比，以氯沙坦為基礎(chǔ)的抗高

9、血壓治療具有以下優(yōu)點(diǎn): 使心血管發(fā)病率和死亡率降低 (13%) 使卒中風(fēng)險(xiǎn)降低 (25%) 使新發(fā)糖尿病降低 (25%) 耐受性更好，因不良反應(yīng)停藥率更低 “在血壓降低程度相同的前提下”,LIFE: 總結(jié),LIFE 遺留的待進(jìn)一步探討的問題,缺乏其它優(yōu)于阿替洛爾的心臟保護(hù)作用依據(jù) 是類效應(yīng)還是個(gè)體特征? 腦卒中率降低的機(jī)制 氯沙坦的保護(hù)效應(yīng)還是阿替洛爾的有害作用？ 新發(fā)糖尿病率 由于ARB治療而降低還是因受體阻滯劑的不利 作用而增加？ VALUE試驗(yàn)將提供答案,從,到,VALUE: 方案 選擇性加量至目標(biāo) BP (140/90 mmHg),月0.501234 6 *72,A 10 mg +HC

10、TZ 25 mg,A 5 mg,A 10 mg +HCTZ 12.5 mg,A 10 mg,V 80 mg,V 160 mg,V 160 mg +HCTZ 12.5 mg,V 160 mg +HCTZ 25 mg,以氨氯地平 為基礎(chǔ)治療組,V 160 mg +HCTZ 25 mg + 自由加藥,A 10 mg +HCTZ 25 mg +自由加藥,以纈沙坦為 基礎(chǔ)治療組,篩選,隨機(jī)分組,治療末校正期,由既往 治療轉(zhuǎn)入(92%),*患者每6個(gè)月隨訪一次，共672個(gè)月.,Julius S et al. Lancet. June 2004;363.,V纈沙坦；A氨氯地平；HCTZ氫氯噻嗪,VALUE

11、與LIFE的比較,比較對(duì)象纈沙坦 HCTZ 其它 氨氯地平 HCTZ 其它 終點(diǎn)心源性病死率和發(fā)病率 患者15,314 高危高血壓患者 年齡50 歲 % 大于70歲的 比例 43% 女性比例 (n; %)6,497; 42.4% 事件發(fā)生1450 ( = 0.15, P = 0.90) 隨訪4 到 6 年,Kjeldsen SE, Julius S et al. Blood Press.2001;10:83-91. Dahlf B et al. Lancet. 2002;359:995-1003. Dahlf B et al. Am J Hypertens. 1997;16:705-13.,氯

12、沙坦 HCTZ 其它 阿替洛爾 HCTZ 其它 心血管性病死率和發(fā)病率 9,193 高血壓合并左心室肥厚者 55 80 歲 39% 4,963; 54% 1040 經(jīng)過至少4年 ( = 0.15, P = 0.80) 4 年,VALUE LIFE,與LIFE和其它許多試驗(yàn)不同，VALUE試驗(yàn)中無洗脫期,VALUE: 患者高危特征,病人比例(%),相關(guān)危險(xiǎn)因子,相關(guān)疾病因子,33.3,22.5,31.6,24.0,12.2,3.6,45.8,19.8,13.9,6.1,病人比例 (%),試驗(yàn)出版物 基線血壓最終血壓 HOTLancet 1998175 / 105142 / 83 CAPPPLan

13、cet 1999161 / 99150 / 90 STOP-2Lancet 1999194 / 98159 / 81 ALLHATJAMA 2000145 / 83136 / 76 NORDILLancet 2000173 / 106151 / 88 INSIGHTLancet 2000173 / 99138 / 82 LIFELancet 2002174 / 98145 / 81 VALUEAm J Hypertens154 / 88138 / 79,VALUE 是迄今為止大型高血壓試驗(yàn)中血壓控制最好的實(shí)驗(yàn)之一,Adapted from S. Kjeldsen 2000 and update

14、d April 2002.,VALUE: 主要終點(diǎn) 心源性終點(diǎn),Julius S et al. Lancet. June 2004;363.,氨氯地平血壓控制比纈沙坦更好 盡管血壓有差異, 卻未發(fā)現(xiàn)預(yù)計(jì)的主要終點(diǎn)差異 氨氯地平組腦卒中和非致死性心肌梗死非顯著性減少 纈沙坦組心力衰竭非顯著性減少 纈沙坦組新發(fā)糖尿病率顯著性降低,初次發(fā)生事件的病人比例 (%),時(shí)間 (月),纈沙坦,氨氯地平,HR = 1.03; 95% CI = 0.941.14; P = 0.49,14 12 10 8 6 4 2 0,7596,7649,7486,7485,7444,7444,7312,7312,7176,7

15、169,6874,6852,7033,7012,6702,6671,6100,6072,3823,3860,1511,1513,6534,6498,VALUE: 心力衰竭（HF）,0612182430364248546066,9 8 7 6 5 4 3 2 1 0,纈沙坦為基礎(chǔ)治療組,氨氯地平為基礎(chǔ)治療組,HR = 0.89; 95% CI = 0.77-1.03; P = 0.12,因HF住院治療或因 HF死亡,時(shí)間 (月),首次發(fā)生事件的患者比例(%),危險(xiǎn)人數(shù),纈沙坦,氨氯地平,Julius S et al. Lancet. 2004;363:2022-2031.,VALUE: 新發(fā)糖尿

16、病發(fā)生率,治療組新發(fā)糖尿病患者 (%),0,2,4,6,8,10,12,14,纈沙坦為基礎(chǔ)治療組 (n = 5254）,氨氯地平為基礎(chǔ)治療組 (n = 5168）,13.1%,16.4%,纈沙坦組危險(xiǎn)下降 23%,16,18,P 0.0001,Julius S et al. Lancet. 2004;363:2022-2031.,高血壓研究中的新發(fā)糖尿病,ACEI, ARB 與傳統(tǒng)用藥相比,LIFE * CAPPP NS * ALLHAT *,CCB與傳統(tǒng)用藥相比,NORDIL NS INSIGHT 0.023 ALLHAT NS * INVEST 0.004,CCB 與 ARB相比,VALU

17、E *,0.5 1 2,對(duì)新型降壓藥有利,對(duì)傳統(tǒng)降壓藥有利,(* p=0.001),Adapted from Opie LH. J Hypertension 2004;22;1453,100,90,80,70,60,50,40,30,無事件生存率 (%),發(fā)生事件時(shí)間 (年),0,3,6,9,12,15,Verdecchia P et al. Hypertension. 2004;43:963969.,無糖尿病,新發(fā)糖尿病,既往患糖尿病,新發(fā)或既往患糖尿病患者的心血管事件發(fā)生率約比無糖尿病患者高3倍,新發(fā)糖尿病患者心血管事件危險(xiǎn)與已知糖尿病患者相同,25 20 15 10 5 0,25 20

18、15 10 5 0,纈沙坦增加高血壓患者的胰島素敏感性*,空腹胰島素水平（IU/mL）,HDMA-IR,血壓正常者（n20）,高血壓患者治療前（ n 20）,高血壓患者治療后（ n 20）,*研究組中所有患者接受纈沙坦80 mg每日治療,與高血壓治療前相比，P0.001,HDMA-IR=穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估的胰島素抵抗水平,8.7,19.6,9.8,1.9,4.4,2.2,Top C et al. J Irt Med Res. 2002;30:15-20.,0.6,0.8,1.0,1.2,1.4,對(duì)纈沙坦有利,對(duì)氨氯地平有利,VALUE: 5006 對(duì)患者的中值配對(duì)分析,危險(xiǎn)比 (95% CI),P,

19、0.90 (0.791.03),0.111,1.02 (0.811.28),0.899,0.96 (0.841.10),0.566,0.97 (0.801.19),0.791,0.81 (0.660.99)*,0.040,*P 0.05.,Weber MA et al. Lancet. 2004;363:204749.,復(fù)合心臟事件,腦卒中,死亡,心肌梗死,心力衰竭,主要復(fù)合終點(diǎn)* 亞洲人群 心肌梗死 亞洲人群 充血性心力衰竭 亞洲人群 卒中 亞洲人群 總死亡率 亞洲人群 心源性死亡率 亞洲人群,對(duì)纈沙坦有利,對(duì)氨氯地平有利,危險(xiǎn)比,0.25,0.5,1,2,4,總體 (n=15,245) v

20、s 亞洲人群 (n=441),* 心源性發(fā)病率和死亡率 + P0.05，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 # 具有臨界統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P=0.054),+,#,亞洲人群 = 在亞洲隨機(jī)入組的患者 (中國(guó)和印尼) 98.5% 為東方人; 1.5% 為黑種人或白種人; 65% 為女性,VALUE Asia 的初步結(jié)果,亞洲患者降壓療效較優(yōu)于非亞洲人群。 初步結(jié)果顯示，與全球結(jié)果相比，亞洲 人群看來從以纈沙坦為基礎(chǔ)的治療方案 中獲益更多。,VALUE 試驗(yàn)亞洲人群結(jié)果提示：,SCOPE,4964 隨機(jī)人群,2477 坎地沙坦組,2477 對(duì)照組,2477 例可進(jìn)行意向性分析,2460例可進(jìn)行意向性分析,排除 13 例因

21、研究點(diǎn)的不規(guī)則性14 例因無研究用藥發(fā)放,6 例失訪76 例撤出知情同意書,2例失訪106例撤出知情同意書,首發(fā)主要心血管事件, 意向治療人群,(心血管原因死亡, 非致死性心肌梗死, 非致死性卒中),坎地沙坦組,對(duì)照組,(n),(n),2477,2460,2454,2423,2371,2333,2262,2230,1587,1542,406,401,坎地沙坦,對(duì)照,0,2,4,6,8,10,12,14,16,0,6,12,18,24,30,36,42,48,54,60,月,患者比例 (%),風(fēng)險(xiǎn)降低 = 10.9%,p = 0.19,血壓降低差異3.2 / 1.6 mmHg,心血管事件和總死亡

22、率,0.5,1.0,2.0,相對(duì)風(fēng)險(xiǎn),主要心血管事件238266 心血管原因死亡141150 非致死性心肌梗死5447 非致死性卒中6893 所有心肌梗死7063 致死性心肌梗死1818 所有卒中89115 致死性卒中2426 總死亡率255264,事件數(shù),坎地沙坦組,對(duì)照組,對(duì)坎地沙坦 有利,對(duì)對(duì)照 有利,-0.8,-0.7,-0.6,-0.5,-0.4,-0.3,-0.2,-0.1,0,基線MMSE 28,坎地沙坦n=1419,對(duì)照n=1399,P0.20,MMSE 評(píng)分的變化 (校正后),基線 MMSE 28,坎地沙坦n=998,對(duì)照n=1010,P0.04,MMS 評(píng)分的變化(意向治療

23、人群),MMSE：簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查量表,ARB 在心衰患者臨床試驗(yàn)中的終點(diǎn),治療藥物和 患者 入選NYHA 試驗(yàn) 加量情況 (mg) 人群年齡(歲)分級(jí)LVEF ELITE II氯沙坦 12.52550 QD未用過ACEI者 60IIIV 0.40 (3,152)卡托普利 12.52550 TID Val-HeFT纈沙坦 4080160 BID 多數(shù)為已用 ACEI 60IIIV 0.40 (5,200)安慰劑 (常規(guī)治療, ACEI)治療者 CHARM-I坎地沙坦 4832 + ACEI QDACEI 治療者; 18 IIIV 0.40 (2,300) 安慰劑 (常規(guī)治療, ACEI)左心室

24、收縮功能 降低者 CHARM-II 坎地沙坦 4832 QD不能耐受ACEI 者: 18 IIIV 0.40 (1,700) 安慰劑 (常規(guī)治療) 左心室收縮功能 降低者 CHARM-III 坎地沙坦 4832 QD無 ACEI 治療; 18 IIIV 0.40 (2,500) 安慰劑 (常規(guī)治療)左心室收縮功能 保留者,ELITE II:,Pitt B, et al. Lancet. 2000;355:1582-1587.,試驗(yàn)?zāi)康? 氯沙坦優(yōu)于卡托普利 主要終點(diǎn): 所有原因死亡率 次要終點(diǎn): 猝死; 所有原因和因CHF住院率 隨機(jī)分組: 3152 例 ACE-I 受益患者 65 歲, NY

25、HA II - IV, EF 40 %氯沙坦; 50 mg qd (n = 1578) 卡托普利; 50 mg tid (n = 1574) 隨訪: 直到 510 例死亡,Val-HeFT: 研究回顧,5010例患者 18 歲; EF 40%; NYHA IIIV,利尿劑 (85%), 地高辛 (67%), -阻滯劑 (35%) ACE 抑制劑 ( 93%),纈沙坦40 mg bid 調(diào)整至160 mg bid,隨機(jī)分組,接受基礎(chǔ)治療,安慰劑,Val-HeFT: 所有原因病死率與病殘率聯(lián)合終點(diǎn),Cohn JN. Circulation. 2000;102:2672-2676.,0,65,70,

26、75,80,85,90,95,纈沙坦,安慰劑,100,p=0.009,月,無事件概率 (%),危險(xiǎn)下降13.3%,Val-HeFT: 因心力衰竭住院*,0,65,70,75,80,85,90,95,100,p0.00001,月,無事件概率,危險(xiǎn)下降27.5%,*First hospitalization. Cohn JN. Circulation. 2000;102:2672-2676.,纈沙坦,安慰劑,所有原因病死率和病殘率聯(lián)合終點(diǎn),未接受ACEI基礎(chǔ)治療亞組,p0.00002,月,無事件生存率,危險(xiǎn)下降 49 %,Maggioni AP, Anand IS et al. JACC,2002

27、),纈沙坦 n = 185,安慰劑 n = 181,50,100,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,生存率 (%),60,70,80,90,隨機(jī)分組后 (月),危險(xiǎn)下降 41 % P = 0.017,所有原因死亡率,未接受ACEI基礎(chǔ)治療亞組,Maggioni AP, Anand IS et al. JACC,2002),纈沙坦 n = 185,安慰劑 n = 181,CHARM聯(lián)合用藥組,CHARM 心功能良好組,CHARM試驗(yàn)（坎地沙坦治療心衰對(duì)病死率和病殘率降低的研究）,3 組試驗(yàn)比較坎地沙坦與安慰劑對(duì)有癥狀的心衰患者的作用,CHARM 替代治療組,n=2028

28、LVEF 40% 不能耐受ACEI,n=2548 LVEF 40%ACEI治療組,n=3025 LVEF 40%服用/未用ACEI治療,全部試驗(yàn)的主要終點(diǎn): 所有原因死亡,每個(gè)試驗(yàn)的主要終點(diǎn): 心血管死亡或因慢性心衰住院,HF, heart failure; LVEF, left ventricular ejection fraction. Pfeffer MA et al. Lancet. 2003;362:759-766.,CHARM試驗(yàn),危險(xiǎn)例數(shù),坎地沙坦,安慰劑,223/702 260/574 232/643 251/633 483/1276,對(duì)安慰劑有利,0.6,0.8,1.0,1.

29、2,對(duì)坎地沙坦有利,274/711 264/561 275/648 263/624 538/1272,坎地沙坦,安慰劑,交叉治療的p值,0.14,0.26,阻滯劑 是 不,推薦劑量的ACEI 是 不,所有患者,HR, 危險(xiǎn)比 McMurray JJV et al. Lancet. 2003;362:767-771.,CHARM聯(lián)合組 基礎(chǔ)治療后的主要終點(diǎn),HR,ARB 在心肌梗死后患者臨床試驗(yàn)中的終點(diǎn),治療和 患者 試驗(yàn) 藥物劑量 (mg) 年齡 (歲) 入選標(biāo)準(zhǔn) OPTIMAAL氯沙坦 12.52550 QD 50AMI 且EF 40% (N = 5,000)卡托普利12.52550 TID

30、或前壁 Q波心肌梗死 VALIANT纈沙坦 4080160 BID 50AMI 且EF 40% (N = 14,500) 卡托普利 12.52550 TID,AMI = 急性心肌梗死; EF = 射血分?jǐn)?shù),OPTIMAAL氯沙坦與卡托普利對(duì)心梗后高?；颊忒熜У谋容^,5,477 例 (平均年齡 67.4歲)急性心梗和心衰或EF下降患者 接受氯沙坦 50 mg qd或者卡托普利 50 mg tid; 利于卡托普利組總死亡率無顯著差異; 次級(jí)和三級(jí)終點(diǎn)無顯著差異(心源性猝死或復(fù)蘇停搏, 致死性或非致 死性心梗以及住院率); 卡托普利可明顯降低CV死亡率，差別顯著(P = 0.032); 氯沙坦因較好

31、的耐受性，中止用藥率較低(P 0.0001); ACEIs仍然是心梗后的一線治療用藥。,Dickstein K et al. for the OPTIMAAL Study Group. Lancet. 2002;360:752760.,死亡率,氯沙坦,卡托普利,比數(shù)比 P 值,成功復(fù)蘇的心臟驟停 + 猝死,心肌梗死,卒中,心血管原因死亡,499,447,1.13 (0.99-1.28),P = 0.069,239,203,1.19 (0.99-1.34),P = 0.073,384,379,1.03 (0.89-1.18),P = 0.72,140,132,1.07 (0.84-1.36),P

32、 = 0.587,420,363,1.17 (1.01-1.34),P = 0.032,(n),(n),Dickstein K et al. Lancet. 2002;360:752-60.,OPTIMAAL: 結(jié)果,VALIANT: 研究目的,纈沙坦是否優(yōu)于卡托普利?,確定是否可以更加 改善已接受證實(shí)劑量ACEI的心梗后患者的狀況,Pfeffer MA et al. Am Heart J. 2000;140:727734.,纈沙坦與卡托普利聯(lián)用是否優(yōu)于卡托普利單用?,纈沙坦是否與卡托普利等效 (優(yōu)于安慰劑)?,如果不,主要終點(diǎn):總病死率 次級(jí)終點(diǎn):心血管死亡 其他終點(diǎn):安全性與耐受性,試驗(yàn)設(shè)

33、計(jì) (14,703 例患者),事件驅(qū)動(dòng) (2,700 例死亡),Pfeffer MA et al. Am Heart J. 2000;140:727734.,卡托普利 50 mg tid (n 4,900),纈沙坦 160 mg bid (n 4,900),卡托普利 50 mg tid + 纈沙坦 80 mg bid (n 4,900),急性心肌梗死(0.510天)符合SAVE、AIRE或者TRACE研究的入選標(biāo)準(zhǔn) (具備心力衰竭的臨床/放射影象學(xué)證據(jù)和/或左室收縮功能障礙),VALIANT纈沙坦與卡托普利對(duì)急性心梗療效的比較,代文可降低心肌梗死高危患者死亡率達(dá)25%,死亡率危險(xiǎn)比,利于有效藥

34、物,利于安慰劑,Pfeffer, McMurray, Velazquez, et al. N Engl J Med 2003;349,0.5,1,2,三項(xiàng)研究的聯(lián)合死亡率,(歸因分析),纈沙坦可保留 卡托普利99.6%的生存利益,25%,0,0.05,0.1,0.15,0.2,0.25,0.3,0,6,12,18,24,30,36,事件概率,纈沙坦490944644272400726481437357,月,纈沙坦 vs. 卡托普利: HR = 1.00; P = 0.982,纈沙坦 + 卡托普利 vs. 卡托普利: HR = 0.98; P = 0.726,卡托普利49094428424140

35、1826351432364,纈沙坦 + 卡托普利488544144265399426481435382,總死亡率,Pfeffer, McMurray, Velazquez, et al. N Engl J Med 2003;349:18931906,0.8,1,1.2,危險(xiǎn)比 (97.5%可信區(qū)間),1.13,P值 (非劣效性),0.002,方案治療患者群體(n = 14,285),0.004,意向治療患者群體(n = 14,703),非劣效性成立,纈沙坦優(yōu)于卡托普利,卡托普利優(yōu)于纈沙坦,非劣效性不成立,非劣效性 檢驗(yàn)界值,總死亡率,Pfeffer, McMurray, Velazquez,

36、et al. N Engl J Med 2003;349:18931906,針對(duì)合并心力衰竭和/或左室功能障礙的心肌梗死患者: 纈沙坦與證實(shí)劑量的卡托普利可同樣有效地降低下列事件的發(fā)生危險(xiǎn): 死亡 心血管死亡、非致死性心肌梗死、心衰住院 纈沙坦與證實(shí)劑量的卡托普利聯(lián)合用藥未能進(jìn)一步降低死亡率,同時(shí)可 能增加不良反應(yīng)。 臨床意義: VALIANT研究首次證實(shí)，ARB(纈沙坦)對(duì)心肌梗死后高危患者的治療 作用與ACEI相當(dāng)，且副作用較小。,VALIANT研究總結(jié),Pfeffer, McMurray, Velazquez, et al. N Engl J Med 2003;349:18931906,

37、Http:/,ARB可以增加心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)嗎？ 爭(zhēng)議和事實(shí),時(shí)間(月),危險(xiǎn)人數(shù),纈沙坦,氨氯地平,7596,7649,7497,7499,7458,7458,7332,7319,7205,7177,6905,6853,7065,7016,6727,6680,6141,6078,3840,3864,1532,1520,6562,6504,初發(fā)事件病人比例 (%),7 6 5 4 3 2 1 0,主要證據(jù)：VALUE試驗(yàn)心肌梗死結(jié)果,0612182430364248546066,纈沙坦為基礎(chǔ)治療組,氨氯地平為基礎(chǔ)治療組,HR = 1.19; 95% CI = 1.02-1.38; P = 0.02

38、,Julius S et al. Lancet. June 2004;363.,文中還列舉了,CHARM替代試驗(yàn)：Candesartan比安慰劑顯著降低血壓，但心肌梗死增加36%。 SCOPE試驗(yàn)：與安慰劑相比，Cardesartan使致命性和非致命性心肌梗死增加10%。 LIFE試驗(yàn)，氯沙坦組比阿替洛爾組減小脈壓更好（相差1.7mmHg），但ARB未減少心肌梗死。 RENAAL試驗(yàn)顯示，在糖尿病腎病患者，氯沙坦有腎保護(hù)作用，但未降低心血管死亡率，而30%的患者死于心血管事件。,文中臨床試驗(yàn)的對(duì)照組并非都是安慰劑 VALUE 中 纈沙坦組 vs. 氨氯地平組 LIFE 氯沙坦組 vs. 阿替洛

39、爾組,選擇性地引用一個(gè)試驗(yàn)的部分結(jié)果 CHARM 三個(gè)子試驗(yàn)及總體結(jié)果中，僅引用 CHARM Alternative 組結(jié)果,選擇性地引用部分實(shí)驗(yàn)，而忽略其他重要實(shí)驗(yàn) 選擇性地忽略了VALIANT, OPTIMAAL及Val-HeFT 等重要實(shí)驗(yàn),對(duì)于 Verma 和 Strauss 分析的幾點(diǎn)質(zhì)疑,VALUE:特定時(shí)間段心肌梗死結(jié)果和收縮壓差值,Julius S et al. Lancet. June 2004;363.,1.0,2.0,0.5,心肌梗死 比數(shù)比和 95% CIs, SBP,(mmHg),1.4,1.6,1.8,2.0,3.8,1.7,2.2,2.3,4.0,0.25,364

40、8,2436,1224,612,03,36,利于氨氯地平,利于纈沙坦,(月),整個(gè)研究,研究結(jié)束,時(shí)間段,VALUE: 致死和非致死性心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)比,Julius S et al. Lancet. June 2004;363.,對(duì)纈沙坦有利,對(duì)氨氯地平有利,危險(xiǎn)比 纈沙坦/氨氯地平,致死性和非致死性 致死性 非致死性,0.5,1,2,心肌梗死,復(fù)合心臟事件,腦卒中,死亡,心肌梗死,心力衰竭,0.6,0.8,1.0,1.2,1.4,對(duì)纈沙坦有利,對(duì)氨氯地平有利,VALUE: 用連續(xù)中值配對(duì)的5006對(duì)（N10012）接受纈沙坦或氨氯地平為基礎(chǔ)治療患者的主要研究終點(diǎn),危險(xiǎn)比 (95% CI),P

41、,0.90 (0.791.03),0.111,1.02 (0.811.28),0.899,0.96 (0.841.10),0.566,0.97 (0.801.19),0.791,0.81 (0.660.99)*,0.040,*P 0.05.,Weber MA et al. Lancet. 2004;363:204749.,中值配對(duì)分析調(diào)整血壓不同的因素， 纈沙坦組與氨氯地平組心梗發(fā)生率類似,文中臨床試驗(yàn)的對(duì)照組并非都是安慰劑 VALUE 中 纈沙坦組 vs. 氨氯地平組 LIFE 氯沙坦組 vs. 阿替洛爾組,選擇性地引用一個(gè)試驗(yàn)的部分結(jié)果 CHARM 三個(gè)子試驗(yàn)及總體結(jié)果中，僅引用 CHAR

42、M Alternative 組結(jié)果,選擇性地引用部分實(shí)驗(yàn)，而忽略其他重要實(shí)驗(yàn) 選擇性地忽略了VALIANT, OPTIMAAL及Val-HeFT 等重要實(shí)驗(yàn),對(duì)于 Verma 和 Strauss 分析的幾點(diǎn)質(zhì)疑,CHARM試驗(yàn)實(shí)際上是由三部分組成,危險(xiǎn)例數(shù),坎地沙坦,安慰劑,HF, 心力衰竭; LVEF, 左心室射血分?jǐn)?shù). Pfeffer MA et al. Lancet. 2003;362:759-766.,CHARM-替代組試驗(yàn)的主要終點(diǎn)：CV 死亡或 CHF住院,0,1,2,3,年,0,10,20,30,40,50,安慰劑,坎地沙坦,%,危險(xiǎn)比0.77 (95% CI 0.67-0.89

43、), p=0.0004校正后危險(xiǎn)比0.70, p0.0001,危險(xiǎn)人數(shù) 坎地沙坦 1013 929 831 434 122 安慰劑 1015 887 798 427 126,3.5,406 (40.0%),334 (33.0%),CHARM替代試驗(yàn)的次要終點(diǎn),心血管死亡 219 252 因慢性心衰住院 207 286 心血管死亡,因慢性 353 420 心衰住院, 心肌梗死 心血管死亡,因慢性心衰 369 432 住院, 心肌梗死，卒中 心血管死亡,因慢性心衰住院, 396 456 心肌梗死，卒中，血運(yùn)重建,坎地沙坦,安慰劑,坎地沙坦更優(yōu),危險(xiǎn)比,安慰劑更優(yōu),0.6,0.8,1.0,1.2,1

44、.4,P值,0.072,0.0001,0.0007,0.001,0.002,0.85,0.68,0.78,0.80,0.81,選擇性地引用一個(gè)試驗(yàn)的部分結(jié)果,心肌梗死發(fā)生率 坎地沙坦安慰劑 P值 CHARM Overall176/3803190/3796 P=0.33 CHARM Alternative CHARM Added44/1276 69/1272 P=0.012 CHARM Preserved57/1514 73/1509 P=0.15,對(duì)于 Verma 和 Strauss 分析的幾點(diǎn)質(zhì)疑,文中臨床試驗(yàn)的對(duì)照組并非都是安慰劑 VALUE 中 纈沙坦組 vs. 氨氯地平組 LIFE 氯

45、沙坦組 vs. 阿替洛爾組,選擇性地引用一個(gè)試驗(yàn)的部分結(jié)果 CHARM 三個(gè)子試驗(yàn)及總體結(jié)果中，僅引用 CHARM Alternative 組結(jié)果,選擇性地引用部分實(shí)驗(yàn)，而忽略其他重要實(shí)驗(yàn) 選擇性地忽略了VALIANT, OPTIMAAL及Val-HeFT 等重要實(shí)驗(yàn),主要終點(diǎn):總病死率 次級(jí)終點(diǎn):心血管死亡 其他終點(diǎn):安全性與耐受性,試驗(yàn)設(shè)計(jì) (14,703 例患者),事件驅(qū)動(dòng) (2,700 例死亡),Pfeffer MA et al. Am Heart J. 2000;140:727734.,卡托普利 50 mg tid (n 4,900),纈沙坦 160 mg bid (n 4,900)

46、,卡托普利 50 mg tid + 纈沙坦 80 mg bid (n 4,900),急性心肌梗死(0.510天)符合SAVE、AIRE或者TRACE研究的入選標(biāo)準(zhǔn) (具備心力衰竭的臨床/放射影象學(xué)證據(jù)和/或左室收縮功能障礙),VALIANT纈沙坦與卡托普利對(duì)急性心梗療效的比較,代文可降低心肌梗死高?；颊咚劳雎蔬_(dá)25%,死亡率危險(xiǎn)比,利于有效藥物,利于安慰劑,Pfeffer, McMurray, Velazquez, et al. N Engl J Med 2003;349,0.5,1,2,三項(xiàng)研究的聯(lián)合死亡率,(歸因分析),纈沙坦可保留 卡托普利99.6%的生存利益,25%,Val-HeFT:

47、 所有原因病死率與病殘率聯(lián)合終點(diǎn),Cohn JN. Circulation. 2000;102:2672-2676.,0,65,70,75,80,85,90,95,纈沙坦,安慰劑,100,p=0.009,月,無事件概率 (%),危險(xiǎn)下降13.3%,0.5 1.0 2.0,ARB為基礎(chǔ)的治療與對(duì)照治療比較,試驗(yàn),事件/ 參與者,平均血壓差異 （mmHg）,相對(duì)風(fēng)險(xiǎn) （95CI）,P,卒中,冠心病,心力衰竭,主要心血管事件,心血管原因死亡,總死亡率,對(duì)ARB有利,對(duì)對(duì)照有利,相對(duì)風(fēng)險(xiǎn),396/8412 500/8379 -2/-1 4 435/8412 450/8379 -2/-1 302/593

48、5 359/5919 -2/-1 1135/8412 1268/8379 -2/-1 4 491/8412 511/8379 -2/-1 4 887/8412 943/8379 -2/-1,0.79(0.69-0.90) 0.46 0.96(0.85-1.09) 0.43 0.84(0.72-0.97) 0.26 0.90(0.83-0.96) 0.78 0.96(0.85-1.08) 0.34 0.94(0.86-1.02) 0.59,BP Lowering Treatment Tnalists Collaboration Lancet. 2003;362:1527-1535.,抗高血壓治療

49、 對(duì)354個(gè)試驗(yàn)的薈萃 分析不同劑量治療的血壓變化與安慰劑比較 半量 標(biāo)準(zhǔn)用量 加倍用量 噻嗪 7.4/3.7 8.8/4.4 10.3/5.0 阻滯劑 7.4/5.6 9.2/6.7 11.1/7.8 CCB 5.9/3.9 8.8/5.9 11.7/7.9 ACEI 6.9/3.7 8.5/4.7 10.0/5.7 ARB 7.8/4.5 10.3/5.7 12.3/6.5,Wald NJ et al. BMJ. 2003,326:1419.,纈沙坦降壓更平穩(wěn)的ARB,P0.001 vs. 氯沙坦和替米沙坦； *P0.01 vs. 氯沙坦和替米沙坦,代文、氯沙坦和替米沙坦治療2周和4周后， 收縮壓（SBP）和舒張壓(DBP)的平滑指數(shù)（SI）,代文組SBP和DBP的平滑指數(shù)，在2周和4周時(shí)均顯著高于氯沙坦和替米沙坦,Fogari R, et al. Current Therapeutic Resea