1、阿帕替尼治療胃癌的臨床應(yīng)用專家共識解讀,csco抗腫瘤藥物安全管理專家委員會,提綱,contents,阿帕替尼專家共識解讀,背景與概述 阿帕替尼治療晚期胃癌的研究 阿帕替尼治療胃癌安全性管理建議 總結(jié),指導(dǎo)臨床有效、安全的應(yīng)用阿帕替尼,阿帕替尼治療胃癌的臨床應(yīng)用專家共識 中國臨床腫瘤學(xué)會抗腫瘤藥物安全管理專家委員會*,【摘 要】 甲磷酸阿帕替尼片是口服小分子抗血管生成抑制劑新藥，主要通過高度選擇性地抑制血管內(nèi)皮生長因子受體-2（vegfr-2）酪氨酸激酶的活性，阻斷血管內(nèi)皮生長因子（vegf）與其受體結(jié)合后的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，從而強(qiáng)效抑制腫瘤血管生成，發(fā)揮抗腫瘤作用。上市前的一系列臨床研究表明阿帕

2、替尼具有一定的客觀有效性和明顯的生產(chǎn)獲益，嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生率低，患者耐受性良好，已于2014年10月17日經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局（cfda）批準(zhǔn)作為國家1.1類新藥上市，用于晚期胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌三線及三線以上治療。為了更好地指導(dǎo)臨床上合理、有效地應(yīng)用阿帕替尼，中國臨床腫瘤學(xué)會（csco）抗腫瘤藥物安全管理專家委員會組織了相關(guān)領(lǐng)域的多學(xué)科專家學(xué)者，根據(jù)阿帕替尼上市前、后的國內(nèi)用藥情況，參考其他抗血管生成抑制劑的使用經(jīng)驗，共同討論，多次修改，最終形成了本共識，以供臨床醫(yī)師參考。 【關(guān)鍵詞】 阿帕替尼； 晚期胃癌； 靶向治療； 合理應(yīng)用； 安全管理,*秦叔逵，李 進(jìn) 執(zhí)筆,胃癌是全球性常見

3、腫瘤,ca cancer j clin最新發(fā)表的2012年癌癥統(tǒng)計報告,胃癌： 2012年全球新發(fā)95.2萬例 東亞地區(qū)最多見,男 女,torre la, et al. ca cancer j clin, 2015, 65(2):87-108.,globocan 2012 (iarc ferlay j, et al. globocan 2012 v1.0, cancer incidence and mortality worldwide: iarc cancerbase no. 11 internet.lyon, france: international agency for researc

4、h on cancer; 2013. available from:http:/globocan.iarc.fr, accessed on day/month/year,中國是胃癌發(fā)病率最高的國家之一 全球每年新增952,000病例 其中，亞洲占73.5%，而中國占47% 中國的胃癌具有三大特點(diǎn)：“晚，難，差” 好發(fā)部位： 胃竇部是最常見的發(fā)病部位 胃食管結(jié)合部有升高的趨勢,中國胃癌高發(fā)難治,胃癌發(fā)病率和死亡率均高,全球：發(fā)病率第6位 死亡率第4位,我國：發(fā)病率第2位 死亡率第3位,聚焦中國,形勢嚴(yán)峻,1. who. health statistics and information syst

5、ems: who mortality database. 2. 2015 年中國腫瘤登記年報.,胃癌的5年生存率,胃癌的分期與預(yù)后,nccn指南:二線治療后缺乏有效藥物,nccn clinical practice guidelines in oncology: gastric cancer (version 2.2015).,治療現(xiàn)狀 盡管已有多種化療藥物可用于晚期胃癌一線或二線治療， 但二線治療失敗后，缺乏有效的的治療藥物和方案,理應(yīng)為全球多貢獻(xiàn)，引領(lǐng)胃癌治療的發(fā)展,生存愿望強(qiáng)烈，體質(zhì)能接受進(jìn)一步的治療，迫切需要新的方法和藥物,胃癌二線治療失敗后的抉擇,1. 中國早期胃癌篩查及內(nèi)鏡診治共識

6、意見 2. 胃癌診療規(guī)范(2011年版),沒有陽性數(shù)據(jù),臨床需求沒 有滿足,仍在試驗階段,新的重要選擇,her2,egfr,mtor,c-met,vegfr,抗vegf/vegfr治療： 雷莫蘆單抗ramucirumab 阿帕替尼apatinib,抗her-2治療： 曲妥珠單抗trastuzumab,抗腫瘤血管生成是胃癌靶向治療重要策略,提綱,contents,阿帕替尼專家共識解讀,背景與概述 阿帕替尼治療晚期胃癌的研究 阿帕替尼治療胃癌安全性管理建議 總結(jié),甲磺酸阿帕替尼（apatinib,艾坦）,系列臨床研究業(yè)已充分證明： 阿帕替尼用于國人晚期胃癌三線及三線 以上治療是有效和安全的。,ii

7、期研究,iii期研究,新一代的小分子vegfr-2酪氨酸激酶高效抑制劑 2014年11月獲得cfda批準(zhǔn)作為1.1類新藥上市,阿帕替尼的作用機(jī)制,同期研發(fā)的針對vegfr-2的大/小分子血管生成抑制劑,阿帕替尼治療胃癌的ii期臨床研究,二線及以上化療失敗后的晚期胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌患者 (n=141),b：阿帕替尼 850mg po qd,c：阿帕替尼 425 mg po bid,a：安慰劑 po qd,r,推薦阿帕替尼期臨床研究劑量為： 850 mg qd,6.38,3.7,13.0,3.2,1.4,orr(%),mpfs(月),主要終點(diǎn)指標(biāo)：pfs 次要終點(diǎn)指標(biāo)：dcr、orr、os、q

8、ol和安全性,全分析集（fas）,li j, et al. j clin oncol, 2013, 31(26):3219-3225.,0,主要終點(diǎn)：os 次要終點(diǎn)：pfs，orr，dcr，qol；安全性,阿帕替尼治療胃癌的iii期臨床研究,疾病進(jìn)展或,二線及以上化療失敗后的晚期胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌患者 (n=273),阿帕替尼850mg qd,安慰劑850mg qd,隨訪至死亡,r,全分析集（fas）數(shù)據(jù),符合終止標(biāo)準(zhǔn),qin sk. j clin oncol, 2014, 32(15 suppl): a4003.,阿帕替尼ii/iii期臨床研究安全性小結(jié),期和期臨床研究中： 不良事件（a

9、e）的類型和發(fā)生率基本一致； 與已上市的其他同類藥物相類似，未出現(xiàn)非預(yù)期的ae。 常見的ae，包括： 白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少、血小板下降； 高血壓、蛋白尿、手足皮膚反應(yīng)、乏力、食欲減退和腹瀉。 可以預(yù)期、可以控制和可以逆轉(zhuǎn)： 多數(shù)不良反應(yīng)通過劑量下調(diào)、暫停給藥及對癥處理，可以控制和逆轉(zhuǎn)。,提綱,contents,阿帕替尼專家共識解讀,背景與概述 阿帕替尼治療晚期胃癌的研究 阿帕替尼治療胃癌安全性管理建議 總結(jié),阿帕替尼治療晚期胃癌推薦劑量用法,注意事項： 認(rèn)真閱讀說明書，重視患者教育，履行全面告知。,甲磺酸阿帕替尼片說明書,阿帕替尼治療規(guī)范劑量調(diào)整,850mg qd,如果劑量調(diào)整至250m

10、g后患者仍不能耐受， 則應(yīng)暫?；蚪K止用,體力狀態(tài)評分ecog2、四線化療以后、胃部原發(fā)癌灶沒有切除、骨髓功能儲備差以及年老體弱或瘦小的女性患者，可以先從500 mg qd開始服藥，12 周后再酌情增加劑量。,500 mg 起,1-2周后,個體化采用起始劑量,考慮安全性和依從性，符合以下條件者，推薦使用低劑量起始,不良反應(yīng)概述,阿帕替尼治療胃癌與藥物相關(guān)的常見不良反應(yīng)（發(fā)生率）包括：血液學(xué)毒性和非血液學(xué)毒性。多數(shù)不良反應(yīng)均可通過暫停給藥、下調(diào)劑量及支持對癥處理得以控制和逆轉(zhuǎn)。 血液學(xué)毒性（白細(xì)胞減少、粒細(xì)胞減少、血小板減少等） 非血液學(xué)毒性（ 高血壓、蛋白尿、手足皮膚反應(yīng)、乏力、食欲減退和腹瀉）

11、 專家共識建議：按劑量調(diào)整原則暫停藥物或調(diào)整劑量,注：a第1次劑量調(diào)整為750mg qd，第2次劑量調(diào)整為500mg qd；如果劑量調(diào)整至250mg后，患者仍不能耐受，則應(yīng)暫?；蚪K止用藥。,一般不良反應(yīng),乏力： 乏力常常與腫瘤的疾病本身以及腫瘤的治療相關(guān)。 阿帕替尼ii/期臨床研究中，乏力的發(fā)生率為17.94，其中34級乏力的發(fā)生率為2.69。 對于12級乏力，無需劑量調(diào)整；34級乏力，則需進(jìn)行積極對癥處理和劑量調(diào)整。,kollmannsberger c, et al. can urol assoc j. 2007, 1(2 suppl):s41-s54.,一般不良反應(yīng),腹瀉： 通常腹瀉發(fā)生比

12、較早，服藥后數(shù)日即可發(fā)生。 阿帕替尼ii/期臨床研究中，腹瀉的發(fā)生率為10.31，其中34級腹瀉發(fā)生率為1.35。 對于12級腹瀉，一般無需調(diào)整劑量；其中2 級腹瀉時，可酌情給予洛哌丁胺、復(fù)方地芬諾酯（苯乙哌啶）、胃腸道黏膜保護(hù)劑（如八面蒙脫石散）及黃連素等治療。對于34級腹瀉，應(yīng)該積極止瀉和支持對癥治療，注意補(bǔ)充水和電解質(zhì)，維持水電平衡和防止酸堿紊亂，并補(bǔ)足營養(yǎng)；及時停用阿帕替尼，直至腹瀉明顯減輕或停止；再恢復(fù)用藥時需要適當(dāng)降低阿帕替尼的劑量。,kollmannsberger c, et al. can urol assoc j. 2007, 1(2 suppl):s41-s54.,特別關(guān)注

13、的不良反應(yīng),高血壓,蛋白尿,手足皮膚反應(yīng),出血,高血壓是抗血管生成藥物的常見不良反應(yīng),“,”,.,高血壓,高血壓是腫瘤抗血管生成藥物， 特別是vegf/vegfrr抑制劑最常見的不良反應(yīng)之一， 可以引起繼發(fā)性高血壓或使原有的高血壓病情加重。,1. mariette h, et al. j hypertens, 2009, 27(12):2297-2309. 2. rini bi. clin adv hematol oncol, 2010, 8(6):415-416. 3. kostas n, et al. bio drugs, 2011,25(3):159-169.,阿帕替尼相關(guān)高血壓的發(fā)生情

14、況,血壓升高大多出現(xiàn)在阿帕替尼服藥后2周左右，多數(shù)為輕至中度增高，一 般通過應(yīng)用降壓藥可使血壓得到良好 原有高血壓病患者血壓控制不佳(150/100mmhg)，或有高血壓合并血栓病史，需長期服用抗凝藥物的患者應(yīng)慎用阿帕替尼。,高血壓,導(dǎo)致高血壓的可能因素,抗血管生成抑制劑導(dǎo)致高血壓的具體機(jī)制尚不明確 晚期腫瘤患者心理、精神壓力增加，也是發(fā)生高血壓的不良因素,高血壓,1. roodhart jm, et al. curr clin pharmacol, 2008, 3(2):132-143. 2. eremina v, et al. n engl j med, 2008,358(11):1129

15、-1136. 3. lankhorst s, et al. antioxid redox signal, 2014, 20(1):135-145.,美國nci推薦：監(jiān)測血壓應(yīng)該貫穿vegf/vegfr 抑制劑治療全過程,明確基線血壓,治療前,保持血壓穩(wěn)定和盡可能140/90mmhg 治療初期的2周內(nèi)，每日監(jiān)測血壓,治療中,高血壓患者: 給予阿帕替尼前，預(yù)先控制血壓 (140/90mmhg) ； 血壓正常患者:不推薦預(yù)防性降壓治療,高血壓,1. maitland ml, et al. j natl cancer inst, 2010, 102(9):596-604. 2. ivanyi p, e

16、t al. dtsch arztebl int, 2008, 105(13):232-237. 3. larochelle p, et al. curr oncol, 2012, 19(4):202-208. 4. cohen rb, et al.invest new drugs, 2012, 30(5):2066-2079.,阿帕替尼相關(guān)高血壓的防治建議,高血壓分級標(biāo)準(zhǔn)(nci-ctc ae 4.0)和防治建議,高血壓,降壓藥的選擇,遵循中國高血壓防治指南2010，并且參考患者的心血管事件風(fēng)險,a,b,合并有蛋白尿的患者，一般推薦使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（acei）及血管緊張素受體拮抗劑（

17、arb）,c,阿帕替尼主要由肝臟cyp3a4酶進(jìn)行代謝，非二氫吡啶類鈣通道阻滯劑（如維拉帕米和地爾硫卓）能抑制cyp3a4系統(tǒng)，因此不建議采用該類藥物控制血壓,高血壓,1. 中國高血壓防治指南2010 2. 老年高血壓的診斷與治療中國專家共識(2011版) 3. mariette h, et al. j hypertens, 2009, 27(12):2297-2309.,阿帕替尼相關(guān)蛋白尿的發(fā)生情況,蛋白尿一般在阿帕替尼服藥后周左右發(fā)生，通常無癥狀，系可逆性 通過暫停給藥或劑量下調(diào)而緩解，無嚴(yán)重的腎臟損傷發(fā)生，一般無需特殊處理,蛋白尿,抗血管生成抑制劑誘發(fā)蛋白尿的機(jī)制,腎小球濾液中蛋白質(zhì)，超

18、過腎小管重吸收能力； 腎小管上皮細(xì)胞的蛋白水解酶,eremina v, et al. nephron physiol, 2007, 106(2):32-37.,蛋白尿,腎功能不全患者使用阿帕替尼需謹(jǐn)慎并密切監(jiān)測,蛋白尿,美國慢性腎功能不全（ckd）分期,腎功能不全的患者，服用阿帕替尼時需謹(jǐn)慎和密切監(jiān)測； 腎功能不全期或以上患者，慎用阿帕替尼； 定期檢查患者的尿常規(guī)，動態(tài)監(jiān)測血壓、腎功能和蛋白尿 最初2個月內(nèi)每2周檢查1次尿常規(guī)和/或24小時尿蛋白定量 之后每4周檢查1 次； 發(fā)生蛋白尿時，要及時就醫(yī)。,national kidney foundation. am j kidney dis, 2

19、002, 39 (2 suppl 1):1-266.,阿帕替尼相關(guān)蛋白尿的防治建議,蛋白尿,蛋白尿分級標(biāo)準(zhǔn)(ci-ctc ae 4.0)和防治建議,基于acei及arb類藥物可以降低腎小管內(nèi)壓力，進(jìn)而減輕蛋白尿，降低可能的心臟不良事件，可酌情使用,手足皮膚反應(yīng)是靶向藥物最常見的皮膚毒性之一,阿帕替尼/期臨床研究中hfsr的發(fā)生率,hfsr,阿帕替尼引起的hfsr的特征: 發(fā)生率與同類藥物相似； 多在服藥后23周發(fā)生，通常為輕中度； 支持對癥治療?？蓽p輕或緩解。,1.mclellan b, et al. dermatol ther, 2011, 24(4):396-400.,2.qin sk.

20、j clin oncol, 2014, 32(15 suppl): a4003.,防治建議： 教育患者在服用阿帕替尼期間應(yīng)該避免手掌和足底的機(jī)械性損傷和摩擦。手足都應(yīng)避免接觸高熱和直接日曬，使用保濕、含有羊毛脂或尿素成分的護(hù)膚品來保護(hù)皮膚；避免進(jìn)食辛辣、刺激性食物。 如發(fā)生中度的hfsr，可以采取一些必要的支持對癥治療，包括加強(qiáng)皮膚護(hù)理，保持皮膚清潔濕潤，避免繼發(fā)感染、壓力或摩擦，使用溫和的潤膚霜或潤滑劑；可局部外用去角質(zhì)化的藥物，如含尿素軟膏或尿素霜、5%水楊酸制劑和皮質(zhì)類固醇成分的乳液或潤滑劑等，必要時采取硫酸鎂溶于溫水中，浸泡患處皮膚；局部使用抗真菌或抗生素治療；適當(dāng)服用b 族維生素（b

21、1、b6 和核黃素）以及塞來昔布等。 如果有過度角化，足部皮膚持續(xù)增厚或起繭，可請足療師幫助修剪治療，防止繼續(xù)加重；且足療后立即使用保濕軟膏。,阿帕替尼相關(guān)hfsr 防治建議(1),hfsr,1. porta c, et al. clin exp med, 2007, 7(4):127-134. 2. manchen e, et al. j support oncol, 2011, 9(1):13-23.,阿帕替尼相關(guān)hfsr 防治建議(2),hfsr,手足皮膚反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)(ci-ctc ae 4.0)和防治建議,阿帕替尼未明顯增加出血傾向,*一般在服藥后第1周期內(nèi)發(fā)生,出血,抗血管生成藥物可能引起出血的機(jī)制,抗血管生成藥物,出血,mariette h, et al. j hypertens, 2009, 27(12):2297-2309.,01,02,03,04,胃部存在活動性消化潰瘍病灶， 且大便潛血（）者,對于大便潛血（），且原發(fā)性胃腫瘤病灶未能進(jìn)行手術(shù)切除的，建議進(jìn)行胃鏡檢查，若為潰瘍型胃癌，且經(jīng)治醫(yī)師認(rèn)為有可能引起瘤灶出血者,凝血功能異常， 具有出血傾向者,阿帕替尼相關(guān)出血的防治建議(