1、膽堿受體激動(dòng)藥和膽堿酯酶抑制劑,-擬膽堿藥,直接作用（受體） 膽堿受體激動(dòng)藥,間接作用 抗AchE藥,M、N激動(dòng)藥 Ach M 激動(dòng)藥 毛果蕓香堿 N 激動(dòng)藥 煙堿 易逆性 新斯的明 難逆性 有機(jī)磷酸酯,乙酰膽堿(acetylcholine, Ach),化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定，遇水易分解 在體內(nèi)可被AchE迅速水解 作用選擇性差，無(wú)藥用價(jià)值, 僅作為藥理學(xué)研究的工具藥。,血管擴(kuò)張：小劑量 ，使全身血管擴(kuò)張，包括肺血管和冠狀血管 心抑制： 較大劑量，使心率 傳導(dǎo) 心肌收縮力 心房不應(yīng)期,藥理作用,1、M樣作用,平滑肌: （+）支氣管 支氣管痙攣 （+）胃腸道 胃腸蠕動(dòng) （+）泌尿道 膀胱排空 眼： （+

2、）瞳孔括約肌 瞳孔縮小 （+）睫狀肌 調(diào)節(jié)痙攣 腺體：分泌增加,M樣作用,2. N樣作用 劑量較大 全部交感、副交感、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)興奮 腎上腺髓質(zhì) 分泌腎上腺素 胃腸道平滑?。?），膀胱逼尿肌（+） 腺體 骨骼?。?） 肌肉收縮 心血管（+） BP,表現(xiàn),M受體激動(dòng)藥 毛果蕓香堿（匹魯卡品）,選擇性激動(dòng)mAchR，產(chǎn)生M樣作用，對(duì)眼、腺體作用最明顯。,（一）作用與應(yīng)用 毛果蕓香堿選擇性激動(dòng)M受體，對(duì)眼和腺體的作用強(qiáng) 1.縮瞳 激動(dòng)瞳孔括約肌M受體，使瞳孔括約肌收縮，瞳孔縮小,輻射?。ㄈゼ啄I上腺素能神經(jīng)支配）,環(huán)狀?。憠A能神經(jīng)支配）,一、毛果蕓香堿,（一）作用與應(yīng)用 2.降低眼壓 瞳孔括約肌收縮，

3、虹膜向中心拉緊而根部變薄，虹膜前房角擴(kuò)大，房水回流通暢，眼內(nèi)壓下降。用于治療青光眼、降低眼壓緩解癥狀?？膳c其他藥物合用治療,一、毛果蕓香堿,（一）作用與應(yīng)用 3.調(diào)節(jié)痙攣 激動(dòng)睫狀肌M受體，使睫狀肌向瞳孔中心方向收縮，睫狀小帶松弛，晶狀體由于自身彈性而變凸、屈光度增加，從而遠(yuǎn)距離的物體不能成像在視網(wǎng)膜上，導(dǎo)致近視狀態(tài)，稱(chēng)為調(diào)節(jié)痙攣,一、毛果蕓香堿,鞏膜,虹膜,懸韌帶,睫狀肌,M膽堿受體激動(dòng)藥,M膽堿受體阻斷藥,M膽堿受體激動(dòng)藥和阻斷藥對(duì)眼的作用,臨床應(yīng)用,1.青光眼 閉角型效果好，開(kāi)角型也可用 2.虹膜炎 與擴(kuò)瞳藥交替應(yīng)用，防止虹膜與晶狀體粘連 3.解救阿托品中毒,眼內(nèi)壓、頭痛、視力減退、失明

4、,阿托品,（二）不良反應(yīng) 1.滴眼液濃度過(guò)高可引起眼痛；滴眼吸收入血后可引起全身不良反應(yīng)：流涎、多汗、惡心、嘔吐、視力模糊、頭痛、支氣管痙攣和呼吸困難等 2.用藥后會(huì)出現(xiàn)視物模糊（近視）及瞳孔縮小引起暗適應(yīng)困難，應(yīng)避免進(jìn)行精細(xì)操作工作或從事照明不好的危險(xiǎn)職業(yè) 3.滴眼時(shí)用手指壓迫內(nèi)眥12分鐘，避免藥液經(jīng)鼻淚管流入鼻腔而吸收中毒,一、毛果蕓香堿,1.滴眼液通常滴入下方結(jié)膜囊內(nèi)，每次只需滴一滴眼藥即可。滴藥后按壓淚囊部可以減少藥物從淚道的排泄作用，增加眼部吸收和減少全身不良反應(yīng) 2.滴藥時(shí)不可距眼太近，以離眼瞼23cm的距離最為適宜，勿使滴管口碰及眼瞼或睫毛，以免污染 3.般先滴右眼后左眼，如左眼

5、病較輕先左后右，以免交叉感染。如數(shù)種藥品同用須稍有間歇 4.如滴眼劑與眼膏劑同時(shí)用，應(yīng)先滴藥水后涂眼膏,二、滴眼劑使用注意事項(xiàng),煙堿為N膽堿受體激動(dòng)劑的代表藥。,煙堿尼古丁，由煙草中提取,作用： N樣作用，具毒理學(xué)意義。,又稱(chēng)抗膽堿酯酶藥，通過(guò)抑制膽堿酯酶, 使ACh水解減少, 產(chǎn)生M樣作用和N樣作用。,一、易逆性膽堿酯酶抑制劑,二、難逆性膽堿酯酶抑制劑,新斯的明,毒扁豆堿,有機(jī)磷酸酯類(lèi),膽堿酯酶抑制藥,新斯的明,藥動(dòng)學(xué) 1. 本品具有季胺基團(tuán)，不通過(guò)血腦屏障，無(wú)中樞作用；不透過(guò)角膜，對(duì)眼睛無(wú)明顯作用。 2. 口服吸收差，口服劑量比皮下注射劑量大10倍以上。臨床可采用皮下或肌肉注射，靜脈注射有

6、一定危險(xiǎn)性。注射后510min起作用，維持24h。,藥理作用 與AChE的結(jié)合，抑制AChE活性，使Ach水解減少，突觸間隙中ACh積聚，表現(xiàn)出M樣和N樣作用。 1 對(duì)骨骼肌興奮作用強(qiáng)大： (1)抑制 AChE的活性，使Ach水解減少； (2)對(duì)骨骼肌運(yùn)動(dòng)終板上的N2受體有直接興奮作用 (3)促進(jìn)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)末梢釋放ACh 。 2 對(duì)平滑肌的作用：對(duì)胃腸道和膀胱平滑肌的興奮作用較強(qiáng) ，對(duì)心血管、腺體、眼和支氣管平滑肌的作用較弱 。,自身免疫性疾病。骨骼肌出現(xiàn)進(jìn)行性肌無(wú)力，眼瞼下垂，肢體無(wú)力，咀嚼和吞咽困難，嚴(yán)重者可致呼吸困難。血清中存在抗ACh受體的抗體，影響結(jié)合，誘導(dǎo)受體解體，數(shù)目減少。,臨床應(yīng)

7、用,用于非去極化型骨骼肌松弛藥如筒箭毒堿。 禁用于去極化型骨骼肌松弛藥如琥珀膽堿過(guò)量的解毒。,1、重癥肌無(wú)力： （首選藥）,2、手術(shù)后腹氣脹和尿潴留, 、肌松藥過(guò)量中毒：,、陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速：,過(guò)量可產(chǎn)生惡心、嘔吐、腹痛、心動(dòng)過(guò)速、肌肉顫動(dòng)和“膽堿能危象”等，其中M樣作用可用阿托品對(duì)抗。,不良反應(yīng),禁用于機(jī)械性腸梗阻、尿路梗阻和支氣管哮喘息者。,反復(fù)大量使用新斯的明，使骨骼肌興奮過(guò)度轉(zhuǎn)入抑制，反使肌無(wú)力癥狀加劇,毒扁豆堿,系叔胺類(lèi)藥物, 易通過(guò)血腦屏障, 選擇性作用差, 毒性大。故主要用于青光眼和中藥麻醉的催醒劑。毒扁豆堿對(duì)眼睛作用比毛果蕓香堿強(qiáng)而持久。 水溶液不穩(wěn)定, 見(jiàn)光易氧化成紅色,

8、 療效減弱, 刺激性增大。,毒扁豆堿與毛果蕓香堿治療青光眼的區(qū)別,毛果蕓香堿,毒扁豆堿,作用： 作用機(jī)理 用途 起效 作用維持 刺激性 濃度 性質(zhì) 不良反應(yīng),降低眼內(nèi)壓 (+)瞳孔括約肌MR 直接作用 青光眼 30-40min 4-8 h 弱 12% 穩(wěn)定 調(diào)節(jié)痙攣,降低眼內(nèi)壓 (-) AChE 間接作用 青光眼 5 min 1-2天 強(qiáng) 0.05% 不穩(wěn)定，易分解， 避光保存 調(diào)節(jié)痙攣,難逆性抗膽堿酯酶藥 有機(jī)磷酸酯類(lèi),與AchE 結(jié)合更牢固 使AchE 失去水解Ach的能力，導(dǎo)致Ach大量堆積，引起一系列中毒癥狀,有機(jī)磷酸酯類(lèi)分子中磷原子與膽堿酯酶絲氨酸的羥基以共價(jià)鍵牢固結(jié)合，生成難以水解

9、的磷?；憠A酯酶 磷?；疉chE 隨時(shí)間的推移，可生成更穩(wěn)定的單烷氧基磷?；疉chE， 即“老化”,1.中毒機(jī)制,2.中毒途徑和體內(nèi)過(guò)程 胃腸道 非職業(yè)性 呼吸道 皮膚、粘膜 3.急性中毒 輕：以M癥狀為主 根據(jù)中毒癥狀分 中：M、N癥狀 重：除M、N癥狀，CNS癥狀,職業(yè)性,（1）M樣癥狀 眼：瞳孔縮小 腺體：流涎、大汗淋漓，嚴(yán)重口吐白沫。 平滑?。汉粑蜡d攣 呼吸困難 胃腸道（+） 腹痛、腹瀉 膀胱逼尿?。?） 尿失禁,（2）N樣癥狀 所有交感、副交感神經(jīng)節(jié)的N1受體、運(yùn)動(dòng)終板的N2受體均被激動(dòng),心血管興奮，BP,M樣作用,肌肉震顫,（3）中樞癥狀 可使腦內(nèi)Ach含量影響中樞神經(jīng) 表現(xiàn)先興

10、奮（煩躁不安、譫語(yǔ)、抽搐）后抑制（昏迷）呼吸、循環(huán)衰竭,作用 中毒表現(xiàn),虹膜括約肌、睫狀肌收縮瞳孔縮小、視物不清 腺體分泌增加流淚、大汗、肺羅音 呼吸道平滑肌收縮胸悶、呼吸困難 胃腸道平滑肌收縮惡心、嘔吐、腹瀉 膀胱括約肌松弛小便失禁 心臟抑制心率慢、心動(dòng)過(guò)緩 血管擴(kuò)張BP下降 激動(dòng)骨骼肌N2受體肌肉震顫 激動(dòng)N1受體心率快，BP升高 中樞膽堿受體先激動(dòng)后抑制煩躁不安、昏迷、BP,M、N樣 癥狀,M樣癥狀,M、N樣 癥狀 CNS癥狀,4.急性中毒的解救原則 （1）切斷毒源 清洗皮膚、 洗胃、導(dǎo)瀉 （2）解毒藥 M癥狀：須及早足量反復(fù)注射阿托品，對(duì)抗M癥狀，消除呼吸道阻塞癥狀，消除部分中樞癥狀，不能對(duì)抗N樣癥狀（不能消除肌顫）。單獨(dú)用阿托品可用于輕度中毒。 N癥狀/CNS癥狀：阿托品需與膽堿酯酶復(fù)活藥合用,膽堿酯酶復(fù)活藥,使已被有機(jī)磷酸酯類(lèi)抑制的AchE 恢復(fù)活性的藥物。 常用的有氯解磷定和碘解磷定。,1.解毒機(jī)制 （1）PAM-Cl +磷?；疉chE AchE + 磷酰化PAM-Cl （2） PAM-C