1、惡性腫瘤患者 血液學(xué)表現(xiàn),河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院 徐世榮 張學(xué)軍,第一類 腫瘤相關(guān)性貧血,1.慢性疾病貧血（ACD）,是非血液腫瘤疾病最常見類型，是腫瘤患者的早期表現(xiàn)，呈輕度或中等度貧血。 ACD系正細胞性、正色素性貧血，網(wǎng)織紅細胞（Ret）減少，骨髓貯鐵正?；蛟黾樱F利用障礙，血清鐵（SL）及總鐵結(jié)合率（TIBC）減低，血清鐵蛋白（SF）正?；蛟龈摺?1.慢性疾病貧血（ACD）,血清紅細胞生成素（EPO）水平減低 腫瘤壞死因子（TNF）、白細胞介素-1（IL-1）等負調(diào)控因子增加,EPO生成,血清EPO,RBC生成 影響鐵代謝,TNF IL-1 IFN,貧血,ACD的貧血機制,1.慢性疾病貧血

2、（ACD）,Glaspy等報道1047例腫瘤伴發(fā)ACD患者，應(yīng)用人類基因重組EPO（rHuEPO）治療，結(jié)果血紅蛋白（Hb）上升2.0g/dl者占54.4%，1.0g/dl者占75.1%，輸血量減少，治療后所有患者生活質(zhì)量和一般情況均明顯改善。,2.骨髓病性貧血（腫瘤骨髓浸潤）,可繼發(fā)于以下腫瘤性疾病等骨髓轉(zhuǎn)移 小細胞肺癌 乳腺癌 肝癌 前列腺癌 胃腸道腫瘤 淋巴瘤 神經(jīng)母細胞瘤,2.骨髓病性貧血（腫瘤骨髓浸潤）,臨床可有骨骼疼痛 中等度或重度貧血，Ret輕度增加，外周血涂片可見幼稚紅細胞和幼稚粒細胞，俗稱“幼紅-幼粒細胞性貧血”，白細胞（WBC）數(shù)正?；蛟黾?，血小板（BPC）數(shù)呈中等度或輕度

3、增高亦可減少，,2.骨髓病性貧血（腫瘤骨髓浸潤）,骨髓穿刺或活檢：可見成團或成簇的轉(zhuǎn)移瘤細胞，此種細胞形態(tài)特征雖依原發(fā)腫瘤而異，但通常具有細胞體積大，胞漿嗜堿性強，胞核大而圓，核仁清楚，成團聚集等特征，如并有骨髓纖維化更加重貧血。 主要治療原發(fā)病，亦可用rHuEPO治療 。,3、獲得性單純紅細胞再生 障礙性貧血（PRCA）,主要繼發(fā)于以下疾病 胸腺瘤 淋巴瘤 小細胞肺癌 慢性淋巴細胞白血?。–LL） 乳腺癌 胃癌,3、獲得性單純紅細胞再生 障礙性貧血（PRCA）,實驗室檢查 血常規(guī)除貧血外,白細胞及血小板數(shù)正常 骨髓象幼稚紅細胞顯著減少（5%） 血清存在抗EPO抗體,3、獲得性單純紅細胞再生

4、障礙性貧血（PRCA）,治療 治療原發(fā)病 應(yīng)用rHuEPO 腎上腺皮質(zhì)激素 環(huán)孢菌素A（CsA） 雄性激素,4、失血性貧血或營養(yǎng)性貧血,失血性貧血原因 胃腸道腫瘤的消化道出血 腎癌，膀胱癌的泌尿道出血 婦科惡性腫瘤的生殖道出血而致鐵缺乏。,4、失血性貧血或營養(yǎng)性貧血,原因 消化吸收障礙，攝入不足 惡病質(zhì)狀態(tài) 化療、放療反應(yīng) 使葉酸、維生素B12及鐵缺乏,4、失血性貧血或營養(yǎng)性貧血,實驗室檢查 小細胞低色素性貧血 SL降低，TIBC增加，SF增高 骨髓貯鐵減少 巨幼紅細胞貧血,4、失血性貧血或營養(yǎng)性貧血,治療 補充鐵劑 維生素B12 葉酸 輸濃縮紅細胞,5、治療相關(guān)性貧血,惡性腫瘤患者因化、放療

5、致使骨髓造血功能受抑制引起貧血。 貧血較粒細胞和血小板減少恢復(fù)慢，常呈慢性和持續(xù)性，有時出現(xiàn)大紅細胞性和骨髓紅系病態(tài)造血。 rHuEPO治療有效，可改善病人生活質(zhì)量 。,6、腫瘤相關(guān) 性溶血性貧血,（1）自身免疫性溶血性貧血 （ AIHA ）,溫抗體型AIHA病因 霍奇金氏病(HD) 非霍奇金氏淋巴瘤(NHL) CLL 血管免疫母細胞淋巴結(jié)病 多發(fā)性骨髓瘤（MM)，巨球蛋白血癥(WM) 卵巢癌,乳腺癌,肺癌,結(jié)腸癌,腎癌 Kaposi肉瘤,（1）自身免疫性溶血性貧血 （ AIHA ）,冷抗體型AIHA，即冷凝集素綜合征 （CAS）病因 HD，NHL，CLL，MM，WM 慢性粒細胞白血?。–ML

6、），類癌（Carcinoid Tumor） 腎上腺皮質(zhì)腫瘤等,（1）自身免疫性溶血性貧血 （ AIHA ）,溫抗體型AIHA實驗室檢查 直接抗人球蛋白試驗（DAT）陽性，主要抗體是IgG，其次是IgA、IgM。,（1）自身免疫性溶血性貧血 （ AIHA ）,冷抗體型AIHA實驗室檢查 冷凝集素（CA）陽性，4效價可高達1：1000，1：10000或更高，主要為IgM，可以是IgG，也可以是IgM和IgG混合性CA，其CA有抗紅細胞I或i。,（1）自身免疫性溶血性貧血 （ AIHA ）,我院曾見到一例62歲（女性）NHL伴發(fā)CAS患者，因面色蒼黃，乏力，發(fā)熱（38）半個月，重度貧血外貌，鞏膜輕度

7、黃染，頜下、頸部、腋下及腹股溝淋巴結(jié)腫大，有的融合，肝肋緣下4cm，脾大平臍，中等硬。實驗室檢查：Hb 45g/L, WBC 13.8109，BPC 210109 Ret 10，骨髓象示增生性貧血。,（1）自身免疫性溶血性貧血 （ AIHA ）,DAT（）。耳垂血RBC有自身凝集，多次配血未成。血庫報告：（1）患者血清凝集自身RBC；（2）患者RBC在鹽水中凝集；（3）RBC 223745鹽水中洗滌以后與抗A、抗B血 清凝集；（4）患者血清凝集O型RBC；（5）無法鑒定血型和配血。CA：4效價為 1：8089（正常4 1：32）。頸部淋巴結(jié)病理活檢提示NHL，胸片示兩肺點狀陰影。,（1）自身免

8、疫性溶血性貧血 （ AIHA ）,診斷為NHL肺部浸潤，繼發(fā)性CAS。用CHOP方案（長春新堿、環(huán)磷酰胺、阿霉素、潑尼松）2個療程，1個月以后病情好轉(zhuǎn)，體溫正常，全身淋巴結(jié)縮小，肝脾回縮，RBC自身凝集消失。CA效價4 1：32，復(fù)查血型為O型，Hb 100g/L , Ret降至1，住院1個月病情緩解出院。,（2）微血管病溶血性貧血 microangiopathic hemolytic anemia（）,詳見血栓性微血管疾病,（3）藥物誘發(fā)溶血性貧血,絲裂霉素C，順鉑，博萊霉素，長春新堿，長春花堿，氟脲嘧啶，環(huán)磷酰胺，阿霉素等可誘發(fā)MAHA。DDP、馬法蘭、甲氨喋呤、鬼臼噻吩甙等可以引起溫抗體

9、型AIHA，類似于大劑量青霉素半抗原型。6-磷酸葡萄糖脫氫酶缺陷患者，應(yīng)用ADR可出現(xiàn)類似氧化劑作用致溶血性貧血，停藥后可恢復(fù) 。,腫瘤相關(guān)性紅細胞增多癥,病因 腎癌 肝癌 小腦血管母細胞瘤 腫瘤切除后，紅細胞可以恢復(fù)正常。,腫瘤相關(guān)性紅細胞增多癥,國內(nèi)魏賢文等報道1例原發(fā)性肝癌患者伴發(fā)真性紅細胞增多癥（PV），行肝動脈內(nèi)灌注化療藥物及栓塞治療，隨著癌腫組織的縮小，血常規(guī)恢復(fù)正常,第三類 腫瘤相關(guān)性白 細胞異常,1、中性粒細胞增多或 類白血病樣反應(yīng),引起輕度至中度中性粒細胞增多 胃癌，肝癌，胰腺癌 肺癌 淋巴瘤，MM 黑色素瘤,1、中性粒細胞增多或 類白血病樣反應(yīng),中性粒細胞類白血病樣反應(yīng) 腫

10、瘤廣泛轉(zhuǎn)移或壞死時可出現(xiàn) 外周血白細胞50109/L，有時高達100200109/L，并出現(xiàn)幼稚粒細胞 中性粒細胞堿性磷酸酶（NAP）積分增高，其機制可能由于某些腫瘤細胞分泌集落刺激因子（CSFs）刺激骨髓造血。,2、嗜酸性粒細胞增多,病因 HD，NHL，MM， CML 腦瘤 上皮腫瘤，黑色素瘤，肺癌 嗜酸性肉芽腫,2、嗜酸性粒細胞增多,發(fā)生機制 腫瘤細胞分泌某些嗜酸性粒細胞生成因子和嗜酸性粒細胞趨化因子樣作用的多肽，一方面動員骨髓產(chǎn)生嗜酸性粒細胞；另一方面動員嗜酸性粒細胞從骨髓釋放到外周血； 局部受到持續(xù)刺激，如局部放療，使組織胺不斷釋放入血，引起骨髓和血液中嗜酸性粒細胞增多。,2、嗜酸性粒

11、細胞增多,我院見到1例NHL（期B）患者以長期發(fā)熱（37.838）嗜酸性粒細胞增多（4.07.0109L。4050）三個月為首發(fā)表現(xiàn)。,3、中性粒細胞減少,病因 某些腫瘤骨髓轉(zhuǎn)移 腫瘤相關(guān)脾功能亢進 大劑量放療和強力化療后的骨髓抑制期可致中性粒細胞缺乏,3、中性粒細胞減少,實驗室檢查 外周血涂片可見幼稚紅細胞和幼稚粒細胞； 治療 嚴重粒細胞缺乏可應(yīng)用粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）或粒細胞集落刺激因子（G-CSF），使造血恢復(fù) 。,4、治療相關(guān)性骨髓增生異常綜合 /冶療相關(guān)性急性髓系白血病 （t-MDS/t-AML）,病因 惡性淋巴瘤，多發(fā)性骨髓瘤 乳腺癌，睪丸癌，卵巢癌 肺癌等長

12、期接受放化療 造血干細胞移植數(shù)月或數(shù)年后發(fā)生。,t-MDS/t-AML,能引起t-MDSt-AML的化療藥物包括，左旋丙氨酸氮芥，苯丁酸氮芥，環(huán)磷酰胺，塞替派，長春花堿，硫唑嘌呤，甲基芐肼，5氟脲嘧啶，瘤可寧，馬法蘭，卡氮芥，環(huán)已亞硝脲，馬利蘭，博蘭霉素，阿霉素，米托蒽醌以及DNA拓樸異構(gòu)酶抑制劑，如VP16、VM26等。,t-MDS/t-AML,t-MDSt-AML中位潛伏期為45年，風(fēng)險最高時間是接受治療后2460個月，此后，平穩(wěn)下降，約6的t-MDSt-AML的發(fā)生于開始治療后一年，7年后發(fā)生率僅占16。,t-MDS/t-AML,t-MDS的FAB亞型可以是RA、RARS、RAEB。實驗

13、室檢查呈全血細胞減少或大紅細胞性貧血，骨髓象有粒系、紅系、巨核系三系病態(tài)造血，以紅系病態(tài)造血最為顯著。 t-AML的FAB亞型，繼發(fā)于烷化劑者為M6M7，繼發(fā)于DNA拓樸異構(gòu)酶抑制劑者為M4M5，少數(shù)為急性淋巴細胞白血病。,t-MDS/t-AML,t-MDSt-AML發(fā)生機制： 骨髓干細胞染色體損傷，7690t-MDSt-AML有克隆性染色體異常，主要為55q，77q，也可累計11q 23或21q23； 免疫監(jiān)護缺陷，未冶療的惡性腫瘤患者，已伴有免疫缺陷，放化療的免疫抑制，更加重損傷的機體免疫系統(tǒng)； 放化療對骨髓的直接毒性等。,t-MDS/t-AML,我院曾見到2例乳腺癌患者分別接受塞替派治療

14、2年、5年后發(fā)生t-MDS（1例 RA，1例RAEB），1例RA24個月以后演變?yōu)閠-AML（M5b），（此2例均死亡）。,第四類 腫瘤相關(guān)性血 小板異常,1、血小板增多,病因 卵巢癌，乳腺癌 NHL，HD，CML等 常伴有高凝狀態(tài)，易引起血栓栓塞并發(fā)癥。,1、血小板增多,機制 可能由于某些腫瘤患者體內(nèi)存有刺激巨核細胞生長的因子，使骨髓巨核細胞增殖而使血小板產(chǎn)生增加,1、血小板增多,我院見到1例結(jié)腸癌伴發(fā)血小板增多征（BPC 1400109L）患者，經(jīng)手術(shù)腫瘤切除和化療后血小板逐漸下降。,2、血小板減少,病因 腫瘤患者應(yīng)用一般劑量細胞毒藥物后 大劑量放療或強烈化療后的骨髓抑制 某些化療藥物，如

15、MMC、亞硝基脲可引起長期血小板減少 腫瘤相關(guān)性脾腫大使血小板破壞增加。,2、血小板減少,病因 腫瘤浸潤骨髓 血小板消耗過多，如DIC、伴發(fā)感染等以及MAHA 。 免疫性血小板減少性紫癜（ITP）常見于NHL、HD、CLL，亦可見于肺癌、乳腺癌及睪丸腫瘤等。,2、血小板減少,最近我們見到1例70歲（男性）惡性淋巴瘤伴發(fā)ITP，BPC3.0109骨髓象示巨核細胞成熟受阻，血小板抗體陽性。還可見于腫瘤浸潤骨髓，血小板消耗過多，如DIC、伴發(fā)感染等以及MAHA 。,3、血小板功能異常,骨髓增生性疾病（MPD），部分MM或WM等伴發(fā)出血，血小板數(shù)不減少，甚至增多，可能與血小板功能異常，血小板促凝活性下

16、降，ADP、腎上腺素或5-羥色胺（Serotonin，5-HT）釋放減少有關(guān) 。,第五類 腫瘤相關(guān)性噬血 細胞綜合征,噬血細胞綜合征 （Hemophagocytic Syndrome，HPS）,病因 胃癌 HD，NHL，CLL， MM MDS， AL 惡性組織細胞?。∕H） 胸腺瘤,噬血細胞綜合征 （Hemophagocytic Syndrome，HPS）,臨床特點 發(fā)熱，皮疹，面色蒼白，消瘦，消化道出血，黃疸，淋巴結(jié)、脾臟腫大及神經(jīng)系統(tǒng)癥狀（抽搐、頸項強直、共濟失調(diào)、顱神經(jīng)麻痹、肢體癱瘓等）,噬血細胞綜合征 （Hemophagocytic Syndrome，HPS）,實驗室檢查 兩系或三系血

17、細胞減少，骨髓噬血細胞（吞噬紅細胞、白細胞、血小板）增多（2%），肝功能異常，轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素增高。如不及時治療，病死率高達80% 。,噬血細胞綜合征 （Hemophagocytic Syndrome，HPS）,治療 主要包括VP16等化療藥物，配合大劑量靜脈輸注丙種球蛋白（IVIG），糖皮質(zhì)激素、環(huán)孢菌素A，細胞因子，根據(jù)臨床情況選用抗生素，抗霉菌藥物，抗病毒藥物。,第六類腫瘤相關(guān)性凝血異常,1、播散性血管內(nèi)凝血（disseminated intravascular coagulation,DIC）,病因 惡性腫瘤腫瘤晚期或有廣泛轉(zhuǎn)移者 前列腺癌，膀胱癌，腎癌，乳腺癌，卵巢癌 肺癌，胃癌，胰腺

18、癌，膽囊癌，結(jié)腸癌，肝癌，食管癌,1、播散性血管內(nèi)凝血（disseminated intravascular coagulation,DIC）,病因 平滑肌肉瘤，黑色素瘤，血管內(nèi)皮細胞瘤及神經(jīng)母細胞瘤 各型AL化療前后，主要為急性髓系白血?。ˋML），急性淋巴細胞白血?。ˋLL）和CML急變。其中以急性早幼粒細胞白血病（APL）最多見,2、血栓微血管疾?。╰hrombotic microangiopathy，TMA）,主要為栓塞性血小板減少性紫癜（TTP）和溶血性尿毒性綜合征（HUS），均有血小板減少和MAHA伴循環(huán)內(nèi)血小板聚集綜合征，同屬TMA或多發(fā)性微血管血栓。,2、血栓微血管疾?。╰hr

19、ombotic microangiopathy，TMA）,病因 胃癌，乳腺癌 小細胞肺癌，鱗癌 HD，NHL 胸腺瘤 前列腺癌 轉(zhuǎn)移瘤,2、血栓微血管疾?。╰hrombotic microangiopathy，TMA）,臨床特點 典型TTP患者有血小板減少，MAHA，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，腎功能不全及發(fā)熱五聯(lián)征。表現(xiàn)進行性貧血、出血加重、黃疸、呼吸困難。,2、血栓微血管疾?。╰hrombotic microangiopathy，TMA）,實驗室檢查 Hb、Plt減少、Ret增高，外周血涂片可見幼稚紅細胞、鋼盔狀紅細胞、破碎紅細胞等。而HUS更多見于腎功能衰竭，有時兩者重疊稱TTP/HUS。,2、血栓微

20、血管疾?。╰hrombotic microangiopathy，TMA）,發(fā)病機制 可能是抗原與抗體免疫復(fù)合物損傷血管內(nèi)皮細胞，釋放血管假性血友病因子（vWF）多聚體（ULvWF）與血小板表面糖蛋白（Gp）結(jié)合，使血小板聚集及纖維蛋白原沉積，透明血栓閉塞毛細血管和前毛細血管小動脈，50%腫瘤相關(guān)TMA合并DIC。,3、腫瘤相關(guān)血栓性并發(fā)癥,發(fā)生率 惡性腫瘤患者血栓形成發(fā)生率111% 尸檢發(fā)生率可達50%,3、腫瘤相關(guān)血栓性并發(fā)癥,病因 胰腺癌 肺癌 胃癌，結(jié)腸癌 卵巢癌，膽囊癌 原發(fā)性腦瘤 MPD等,3、腫瘤相關(guān)血栓性并發(fā)癥,病理 深部靜脈血栓形成和肺栓塞 肝靜脈和門靜脈血栓，動脈血栓 非細菌

21、性血栓性心內(nèi)膜炎 上腔靜脈血栓形成等。,3、腫瘤相關(guān)血栓性并發(fā)癥,發(fā)病機制 某些腫瘤細胞釋放組織因子（TF）激活凝血因子、，如果伴發(fā)DIC可以引起抗凝血酶（AT-）、蛋白C、蛋白S消耗，更加重血栓形成； 某些腫瘤患者體內(nèi)血漿凝血因子、增加；,3、腫瘤相關(guān)血栓性并發(fā)癥,發(fā)病機制 血管通透因子（Vascular permeably factor , VPF）和血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor , VEGF）表達增加，刺激血管內(nèi)皮細胞增殖，纖維蛋白沉積。,4、獲得性血管假性血友病 （von Willebrand disease, vWD）,病因

22、腎臟腫瘤，NHL，HD，MPD 臨床表現(xiàn) 輕度至嚴重程度出血，包括皮膚、內(nèi)臟出血或女性月經(jīng)過多，少數(shù)患者有關(guān)節(jié)腔、肌肉和其它部位出血，無家族史。,4、獲得性血管假性血友病 （von Willebrand disease, vWD）,實驗室檢查 出血時間（BT）和凝血時間（CT）延長，：C（因子促凝活性）、：RAg（vWF抗原）和vWF-Rc（vWF-瑞斯托霉素輔因子）減少或接近正常。,5、獲得性血友病 （aquired hemophilia, AH）,是指由于體內(nèi)產(chǎn)生抑制因子（F）的特異性自身抗體引起的出血性疾病。 約10的AH患者有潛在的惡性腫瘤（實體瘤或血液腫瘤尤其是淋巴增殖性疾?。?5、獲得性血友病 （aquired hemophilia, AH）,實體瘤患者與F抗體是否出現(xiàn)之間無一定因果關(guān)系，因為免疫抑制可消除大多數(shù)患者體內(nèi)的抗體，而手術(shù)切除腫瘤僅使得部分患者抗體消失，治療腫瘤不能有效地清除抗體。,5、獲得性血友病 （aquired hemophilia, AH