1、圍絕經(jīng)期女性健康的呵護 意泰麗苯甲酸雌二醇軟膏 劉曉霞,1,圍絕經(jīng)期婦女IMS指南（new）MHT指導(dǎo)原則,不同類型HRT及其具體治療方案之間存在著差別，它們不一定會產(chǎn)生同樣問題、對代謝產(chǎn)生同樣影響，因此對于HRT不能一概而論或簡單歸為一類。 理想情況下，每種HRT治療藥物（激素制劑）均應(yīng)有詳細而充分的數(shù)據(jù)資料。 由于不同藥物的效價、合成及組分、以及給藥方法之間可能存在差異，因此不能將一種產(chǎn)品的試驗結(jié)果簡單推論至其他產(chǎn)品（所有雌激素引起的嚴重副作用均限于口服結(jié)合雌激素聯(lián)合療法）。,HRT的主要目的是預(yù)防，而不是治療； 研究表明，圍絕經(jīng)期婦女接受HRT治療對健康具有保護作用，可以避免長期并發(fā)癥，

2、如骨折和心、腦疾病（基于觀察性研究和臨床前期研究）； 健康總體策略不僅包括激素替代治療，還應(yīng)包括生活方式的調(diào)整以及其他預(yù)防措施，尤其是停止吸煙、喝酒等。,選用合適“好”激素尤其重要 !,盡量選擇最好的雌激素和孕激素！ 好機體需要雌二醇（生理）！ 經(jīng)皮用藥途徑的開發(fā)使機體補充雌二醇夢想成真！,5,雌激素,天然和非天然（化學(xué)合成） 生理：身體需要；不需要，待排泄。,6,雌激素雌二醇,雌激素主要來源于卵泡內(nèi)膜細胞和卵泡顆粒細胞。在卵泡發(fā)育過程中，先經(jīng)LH刺激卵泡內(nèi)膜分泌睪酮，再經(jīng)顆粒細胞在FSH刺激下轉(zhuǎn)化為雌二醇，即“雙細胞雙促性素作用模式”。此外腎上腺皮質(zhì)、胎盤和雄性動物睪丸也有分泌。這里雌激素的

3、定義是雌二醇，卵巢功能衰竭后，雌二醇急劇下降引起更年期綜合征等雌二醇缺乏疾病。,（ 一） 天然雌激素 雌二醇 雌酮 雌三醇 活性: 100%（最強） (1/10) (3/100),雌二醇和雌酮的區(qū)別,10,雌二醇和雌酮的區(qū)別,11,雌激素造就女人的一生,激素治療,快速生長,少量女性激素,女性功能發(fā)育 出現(xiàn)月經(jīng),女性激素開始主導(dǎo),生育能力成熟 孕育生命,周期性排卵 女性激素穩(wěn)定旺盛,女性功能開始衰退,女性激素波動下降,全面老化,女性激素低落,兒童期,412歲.,青春期,12-18歲.,性成熟（生育）期,18歲開始，歷時30年左右,更年期,可始于40歲 歷時10余年.,老年期,60歲以后.,12,

4、1966年，美國醫(yī)生威爾遜（wilson）在其暢銷書永恒的女性寫道：人生的規(guī)律就是青春苦短，韶華難留，對于女性尤其如此，但是有一樣?xùn)|西可以讓女性永葆青春，永遠迷人，這就是雌激素。女性在50歲左右的時候，會失去卵泡、卵細胞、雌激素，這是一場突如其來的災(zāi)難。但是雌激素可以拯救他們，有了雌激素，乳房和生殖器就不會萎縮，女人不會變得遲鈍，不會失去魅力，她們會生活得更愉快。女性需要補充失去的雌激素（雌二醇），就象糖尿病人需要補充胰島素一樣重要。,德國埃朗根大學(xué)維爾德和彼德曼教授在柳葉刀醫(yī)學(xué)雜志指出：“雌激素（雌二醇）豐富的女性較為年輕，而雌激素水平較低的婦女看上去比實際年齡大，估計年齡與實際年齡之間的差

5、異高達8歲！” 雌二醇早期補充可全面預(yù)防皮膚老化：糾正皮膚膠原缺乏的狀態(tài)，增加皮膚的厚度，減少皺紋的產(chǎn)生。,雌激素女人天然的化妝品！ 助女人一生美麗！,14,女人是水做的？,雌激素缺乏時全身各系統(tǒng)的改變,女人，是激素做的！,Modified from Speroff L, et al. In: Mitchell C, ed. Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility. 6th ed. Lippincott Williams 64(8):821-36.,更年期各個階段的癥狀小結(jié),以上種種極大地降低了婦女的生活質(zhì)量,18,激素治療的作用,

6、改善膚質(zhì)：皮膚光潤、細膩、柔滑、充滿彈性 抗衰老：推遲絕經(jīng)期，延緩衰老 改善經(jīng)期不適：經(jīng)期不適常與雌激素分泌不平衡有關(guān) 提高性生活質(zhì)量，終身享受性福 治療各種更年期綜合癥，恢復(fù)精力，延緩衰老 預(yù)防各種老年性疾病的發(fā)生 ,19,對抗雄激素作用所導(dǎo)致的皮脂分泌增多和痤瘡 使細胞分裂活躍，修復(fù)受損皮膚 增加血液供應(yīng)，令雙頰顯現(xiàn)出動人的紅暈 減緩膠原老化，增加透明質(zhì)酸合成，使皮膚具有晶瑩剔透的質(zhì)感，不易生皺紋,雌激素對皮膚的作用,雌激素是女人天然的化妝品！,20,為何年老色衰？ 失去了激素的保護！,自絕經(jīng)后皮膚膠原含量與年齡反相關(guān),絕經(jīng)后最初5年的膠原丟失,30 %1,絕經(jīng)后平均丟失率,2.1 % 每

7、年2*,*觀察到的絕經(jīng)20年的婦女的皮膚情況.,1Brincat M. Br J Obstet Gynaecol. 1985;92:256-9. 2Brincat M, et al. Obstet Gynecol. 1987;70:840-5.,21,Brincat M, et al. Br J Obstet Gynaecol 1985;92:256.,HT有保護作用， 能對抗膠原丟失！,22,Chen L, et al. Skin Res Technol. 2001 May;7(2):95-7.,皮膚厚度 (mm),*,絕經(jīng)前,n=25,絕經(jīng)后未HT，n=25,絕經(jīng)后HT n=34,23,2

8、3,激素補充對皮膚皺紋的長期作用,與臨床增加膠原含量一致，研究顯示HT能顯著增加皮 膚厚度！ 而且，大量研究證實長期激素補充還可減少皮膚皺 紋！,24,可糾正皮膚膠原缺乏的狀態(tài),雌激素早期補充可全面預(yù)防皮膚老化,激素補充,可增加皮膚的厚度,可減少皮膚皺紋的產(chǎn)生,激素補充的療效與開始的時間密切相關(guān) 在絕經(jīng)早期（圍絕經(jīng)期）補充激素有顯著的預(yù)防價值,25,雌激素與骨骼,雌 激 素,26,骨骼的生長、發(fā)育和衰老規(guī)律,我在哪兒？,27,每年百分比,Bjarnason NH, 等. 骨骼雜志. 2002 4月;30(4):637-42.,脊柱,股骨,絕經(jīng)后年數(shù),28,骨質(zhì)疏松癥是一個嚴重疾??！ 一種靜悄悄

9、的流行病,50歲 60歲 70歲,據(jù)有關(guān)資料估計，每5名50歲以上的婦女中，約有1位患骨質(zhì)疏松，每2名中有1位有骨量減少,Ref: 田秦杰，絕經(jīng)后婦女的激素替代療法，2009.,29,Ref: 1. Cooper C et al, Osteoporosis, 1992; 2:285-289 2. Bockvar,et al. J-Am-Geriatr-Soc. 2003; 51(3): 399-403,人數(shù)多 愈后差 髖部骨折后約20在1 年內(nèi)死亡 55%將遺留不同程度功能障礙 25患者能恢復(fù)到傷前生活質(zhì)量 花費高,骨質(zhì)疏松的嚴重后果 以髖骨骨折為例,根據(jù)瑞金醫(yī)院報告的數(shù)字，四種骨折的年平均手

10、術(shù)費用為12,160 元,30,絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的原因,骨折危險增加,雌激素減少是根本原因,單位骨表面積同時 發(fā)生骨轉(zhuǎn)換的單位增加,每一骨轉(zhuǎn)換單位 破骨成骨,骨密度下降,骨質(zhì)疏松,激素治療時間對骨質(zhì)丟失的影響,Lindsay. R. The menopause: sex steroid and osteoporosis. Clin Obstet Gynecol. 30(4): 847-859, 1987.,激素治療要及早開始！ 把握“時間窗”，從圍絕經(jīng)期開始！,32,Ref: Kannel WB, et al. Annals of internal medicine,1976, 85(4):44

11、7-52.,心血管疾病是女性絕經(jīng)后最常見的死亡原因！,絕經(jīng)后, 動脈粥樣硬化損傷加速進行, 心血管疾病的發(fā)病率較絕經(jīng)前顯著增加！ 與未絕經(jīng)同年齡段的女性相比，絕經(jīng)后婦女的心血管發(fā)病率為2-6倍,33,雌激素可降低女性患心血管疾病的風(fēng)險！,雌激素對心血管的有益作用 血脂：可使脂質(zhì)構(gòu)成向有利的方向變化。降低血液中膽固醇和甘油三酯濃度，而高密度脂蛋白一種對心血管有益的脂蛋白，濃度相對升高 血管：雌激素可作用于血管內(nèi)皮系統(tǒng)、血管平滑肌使血管舒張, 且可改善血管壁的構(gòu)成, 保持血管壁彈性。抑制動脈粥樣硬化斑塊的形成,Ref: Kannel WB, et al. Annals of internal me

12、dicine,1976, 85(4):447-52.,激素補充可減少絕經(jīng)后婦女心血管疾病的危險因素或減緩其程度, 有效降低絕經(jīng)后婦女心血管疾病的發(fā)病率！,34,圍絕經(jīng)期的長期危害,研究已經(jīng)證實，婦女骨質(zhì)疏松性骨折所致的死亡率超過乳腺癌、宮頸癌和子宮內(nèi)膜癌的總和！ 絕經(jīng)后死于心血管疾病的占絕經(jīng)后婦女死亡率之首, 女性一生有23%死于心梗的危險性，遠大于乳腺癌4%的死亡危險性！,35,圍絕經(jīng)期的病理生理變化,卵巢的改變 40歲：卵泡數(shù)量減少更快，直至無卵泡殘留 殘留卵泡對FSH和LH反應(yīng)逐漸降低，直至完全喪失反應(yīng) 卵泡消耗在生育期最后10年內(nèi)明顯加速：“折棍”現(xiàn)象,圍絕經(jīng)期卵泡數(shù)量急劇減少,Kim

13、 W. Endocninolgy of menopause；Editor Ratnam SS, Campana A. Medical Forum Intermational(1998) 33-36 Klinga K et al. Matioitas 4 (1982) 9-17；Notelovitz M. Gynecol Endocrinol 12 (1998) 249-258,36,圍絕經(jīng)期內(nèi)分泌變化自測（按出現(xiàn)先后）,雌激素下降代償期：骨密度下降，生育力減低和胚胎非整倍體增加抑制素降低FSH增高月經(jīng)期縮短孕酮（黃體酮）降低，E2波動（可正常） 功血月經(jīng)延長； 雌激素衰竭期：絕經(jīng)，17-雌二醇

14、(E2)和孕酮直線下降到低谷，雌二醇（E2）：雌酮（E1）2:1。,37,圍絕經(jīng)期的內(nèi)分泌變化,垂體激素 FSH：波動性升高 LH：缺乏LH峰 卵巢激素 抑制素：首先下降，為卵巢功能衰退的標志 孕激素：排卵減少或無排卵，最早缺乏 雌激素：波動性下降 雄激素：總睪酮基本不變, 游離睪酮指數(shù)上升,140,130,120,100,80,60,40,20,32,28,24,20,16,12,8,4,44,46,50,48,52,54,56,58,60,FSH, 雌二醇+雌酮不同年齡的變化 (n=257),(pg/ml),(ng/ml),圍絕經(jīng)期,雌二醇,絕經(jīng)后期,FSH,雌酮,Kim W. Endoc

15、ninolgy of menopause；Editor Ratnam SS, Campana A. Medical Forum Intermational(1998) 33-36 Klinga K et al. Matioitas 4 (1982) 9-17；Notelovitz M. Gynecol Endocrinol 12 (1998) 249-258,雌、孕激素逐漸下降,38,39,雌二醇和雌酮的區(qū)別,40,雌二醇和雌酮的區(qū)別,41,Menopausal hormone therapy with estrogen plus progestin doubles a womans risk

16、 of death from breast cancer, nearly doubles the risk of death from non-small cell lung cancer, and increases the risk of death from colorectal cancer by 54%, according to an updated analysis of the Womens Health Initiative randomized trials.,42,來自國際婦科雜志報道：美國KN婦科疾病研究中心著名婦科專家DianeFMerritt博士通過多年臨床研究，首

17、次提出“雌毒學(xué)說”。該學(xué)說指出：女性雌激素代謝產(chǎn)生的垃圾雌毒，才是女人衰老、更年期提前以及子宮、卵巢、乳房疾患的根本原因。 多年來致力于婦科領(lǐng)域研究的DianeFMerritt博士，2001年12月從剛剛摘除的子宮肌瘤活撿取樣中發(fā)現(xiàn)，在瘤體中不規(guī)則分布著大量類雌激素代謝垃圾雌酮物質(zhì)，這令DianeFMerritt博士很意外。隨即他又對50名乳房腫塊、卵巢囊腫、子宮肌瘤患者的切除物進行分析，結(jié)果驚人的一致，即都發(fā)現(xiàn)了這種物質(zhì)。進一步實驗證實：這種物質(zhì)是激素代謝垃圾雌酮與大量沉積毒素的聚集體，在體內(nèi)生成后不斷“流竄”，刺激腺體、血液、骨骼、器官，導(dǎo)致細胞增生、腫大甚至產(chǎn)生細胞變異、癌變，這是目前發(fā)

18、現(xiàn)的對女性身體傷害最大的沉積毒素。,43,只有經(jīng)皮補充才能恢復(fù)絕經(jīng)前的雌激素環(huán)境（美國70%用經(jīng)皮雌二醇）,Postmenopausal women have significantly reduced amounts of estrogen and a reversal of the premenopausal dominance of estradiol to dominance of estrone. Given the bioconversion of oral 17-beta estradiol to estrone via the hepatic first-pass effect

19、, restoration of a premenopausal estrogen milieu can only be achieved with transdermal or percutaneous estrogen therapy.,44,意 泰 麗 （苯甲酸雌二醇軟膏） (),Estradiol Benzoate Ointment 化學(xué)名稱：3-羥基雌甾-1，3，5（10）-三烯-17-醇-3-苯甲酸酯,苯甲酸酯化的雌二醇吸收后能在血液和組織中緩慢水解，釋放雌二醇，大大延長了雌二醇的半衰期，提高了生物活性（按陰道上皮角化活性是17-雌二醇的2.34倍），故意泰麗比普通的雌二醇制劑效價

20、更高，療效更好。,45,皮膚是藥物腸外吸收的最大器官,高效性：不經(jīng)過首過效應(yīng)（不會代謝成傷害性 的雌酮），藥物生物利用度高； 安全性：減輕肝臟負擔(dān)；雌二醇直接到達靶器 官起作用，經(jīng)過肝臟的比例小，代謝 成雌酮后就很快被排除，無副作用； 簡便性：使用方便，每天只涂抹1次，沒有胃腸 道消化液的分解微生物的破壞，代謝產(chǎn) 物的積蓄； 專家預(yù)測：經(jīng)皮給藥是未來給藥途徑的發(fā)展趨 勢，未來將有1/3的藥物可經(jīng)皮輸送。,46,優(yōu)勢一、意泰麗經(jīng)皮吸收率高（25%）,內(nèi)固醇激素非常容易經(jīng)皮吸收（分子量小、脂溶性、細胞內(nèi)受體、自由進出細胞）女性的福音！ 意泰麗油包水混合型基質(zhì)：使角質(zhì)層軟化，由角質(zhì)層細胞膜透過表皮的

21、其它各層。 通過毛囊口、毛囊皮脂腺及毛囊壁 真皮內(nèi)，再從真皮向四周播散。 少量物質(zhì)角質(zhì)層細胞間隙滲透而進入真皮。 促透皮劑：影響皮膚角質(zhì)層結(jié)構(gòu)，形成微細孔道加快吸收：意泰麗專利技術(shù)：多種促吸收透皮劑更增加苯甲酸雌二醇的吸收速度和吸收率，是理想的經(jīng)皮雌二醇制劑。,47,優(yōu)勢二、雙相基質(zhì)使產(chǎn)品品質(zhì)增加 意泰麗的油相基質(zhì)：穩(wěn)定脂溶性的苯甲酸雌二醇；促進皮膚水合作用，軟化、保護表皮（較其它基質(zhì)強），相當(dāng)于包裹作用，水分蒸發(fā)減少，增強吸收；蓄積在皮膚的苯甲酸雌二醇以穩(wěn)態(tài)釋放經(jīng)皮進入血循環(huán)并送至全身；維持長的半衰期；輕度油性減少涂抹阻力，涂抹面積增大，吸收面積大，吸收速度和吸收率增加（整個生物利用度增加）

22、。 意泰麗水相基質(zhì)：釋藥、透皮吸收較快；加上促透皮劑使雌二醇達峰時間較快。,48,優(yōu)勢三、穩(wěn)定性試驗（穩(wěn)定性好） 留樣觀察結(jié)果（36個月）,49,優(yōu)勢四、意泰麗的生物活性高,50,優(yōu)勢五、意泰麗透皮性更強,人體透皮試驗結(jié)果（放射免疫法測定）：用藥后血清雌二醇水平有明顯提高，平均達峰時間為60分鐘，峰濃度平均值為54.60pg/ml，顯著高于0時血清E2水平（P0.01）；用藥后20小時血清E2水平亦明顯高于0時血清E2水平（P0.05） 實驗結(jié)果表明：苯甲酸雌二醇凝膠可迅速透入皮膚，明顯升高血清E2水平，平均峰濃度可達200.38pmol/L，相當(dāng)于早卵泡期水平，能夠達到臨床治療要求。,51,

23、長期應(yīng)用戊酸雌二醇對婦女圍絕經(jīng)綜合征有效性及安全性的臨床分析 中國婦幼保健 2010年第 25卷，P692-696,口服雌二醇后血清雌二醇與雌酮的比例為15（首過效應(yīng)），而經(jīng)皮給意泰麗，雌二醇進入體內(nèi)后血清雌二醇與雌酮的比例大于11，更接近生育期女性的比例,52,口服戊二酸雌二醇，血中雌二醇增高（僅約3ng/ml）和FSH降低有限（遺憾沒測雌酮）,長期應(yīng)用戊酸雌二醇對婦女圍絕經(jīng)綜合征有效性及安全性的臨床分析 中國婦幼保健 2010年第 25卷，P692-696,53,長期口服天然雌二醇并不明顯提升血中雌二醇濃度和明顯降低FSH,長期應(yīng)用戊酸雌二醇對婦女圍絕經(jīng)綜合征有效性及安全性的臨床分析 中國

24、婦幼保健 2010年第 25卷，P692-696,54,優(yōu)勢七、能模擬人生理性周期性分泌，不抑制內(nèi)源性雌激素分泌：即每日晨涂擦后產(chǎn)生的吸收峰與人體分泌雌激素的時間接近，從而避免了外源性雌激素恒釋吸收而可能產(chǎn)生對人體自身分泌雌激素能力的負反饋抑制的副作用； 優(yōu)勢八、使用方便：每日1支的定量獨立包裝大大方便醫(yī)生和病人使用及劑量上的準確掌握。,55,優(yōu)勢九、不引起乳腺增生，且還有增生治療作用（降低雌酮在組織的堆積）。 優(yōu)勢十、因其穩(wěn)定性好，國際上將其作為決定雌激素活性國際單位的標準物質(zhì),56,意泰麗的使用,一、圍絕經(jīng)期婦女（睡前涂抹） 【規(guī) 格】 華麗的紫色筒狀牡丹女人精包裝，1筒12支，1支1.5

25、g:1.35mg，1月用2筒； 【用法用量】 外用，每次1.5g（含1.35mg苯甲酸雌二醇或雌二醇0.98mg）涂于干凈皮膚上（如手臂內(nèi)側(cè)、下腹部、腰部、臀和大腿等部位），每日1次，每月按月歷124日連用，1524日每日并用口服甲羥孕酮片4mg（建議用生理性經(jīng)皮黃體酮）。,57,二、對于35歲以上卵巢功能下降希望延緩衰老追求高品質(zhì)生活的女性（清晨起床時涂抹） 意泰麗半支：月經(jīng)結(jié)束后用10天 目的： 1.給力主卵泡發(fā)育，節(jié)約庫存卵 泡， 延緩更年期到來； 2.使雌二醇保持年輕水平，維持青 春美貌。 意泰麗人生沒有更年期！,58,內(nèi)分泌激素周期性變化,59,關(guān)于補充孕激素的最新觀念,60,為什么

26、要補（生理性）孕激素,模擬生理，回歸年輕態(tài)； 有效保護子宮內(nèi)膜和乳腺組織； 孕激素可以通過抑制有絲分裂對抗雌酮代謝產(chǎn)物對乳腺及子宮的刺激作用，抑制雌激素誘導(dǎo)的hTERT（人端粒酶逆轉(zhuǎn)錄梅）的表達； 孕激素在腦內(nèi)代謝，作為神經(jīng)內(nèi)固醇，激活GABA幫助睡眠：Progesterone can be metabolized in the brain, where it acts as a neurosteroid. One of the brain metabolites, allopregnanolone, has an affinity for and activates the gamma-am

27、inobutyric acid (GABA) receptor, resulting in varying degrees of sedation. 孕激素可以做為雌激素，睪酮及皮質(zhì)素的原料，儲備或急用，有利于其他內(nèi)分泌激素的平衡； 加用孕激素更有效解決潮熱問題。,61,62,腎上腺皮質(zhì)激素的生物合成腎上腺皮質(zhì)激素的生物合成途徑見圖,63,雌二醇：抗氧化劑好雌激素 需要也只能經(jīng)皮補充。 雌酮：雌二醇氧化后的代謝產(chǎn)物氧化劑壞雌激素（其進一步的代謝產(chǎn)物具有致癌性和致血栓性）需要減少攝入和幫助排除。（雌激素代謝產(chǎn)物與腫瘤的關(guān)系研究，北京大學(xué)第二臨床 醫(yī)院國外醫(yī)學(xué)婦產(chǎn)科學(xué)分冊 2 0 0 0 年第 2

28、 7 卷第 5 期，273-275；雌激素的代謝機制及其與疾病的相關(guān)性，中國臨床藥理學(xué)雜志 2000年第4期第16卷 綜述） 苯甲酸雌二醇經(jīng)皮吸收：高效、方便、安全性（避免首過效應(yīng)后的壞雌激素增加），是理想的經(jīng)皮補充雌二醇制劑。,總 結(jié),64,Hormone therapy administration in postmenopausal women and risk of stroke. Womens Health (Lond Engl). 2011 May;7(3):355-61.,Renoux C, Suissa S. SourceCenter For Clinical Epidemio

29、logy, Jewish General Hospital - Lady Davis Research Institute, Montreal, Quebec, Canada. Abstract HRT, consisting of estrogens alone, or in combination with a progestogen, is widely used for the relief of symptoms in postmenopausal women. Early observational studies have suggested that HRT might be

30、associated with a reduced risk of cardio- and cerebro-vascular events. These encouraging results prompted randomized controlled trials assessing the risks and benefits of HRT in primary and secondary prevention of arterial vascular events. However, these clinical trials and further observational stu

31、dies did not confirm the protective effect of HRT; it is now established that HRT increases the risk of stroke. This increased risk is mainly related to an increased risk of ischemic stroke. Oral estrogen alone and combined with progestogen are associated with a similar increased risk, which may be dose dependent. Conversely, a low dose of transdermal estrogens with or without a progestogen does not seem to be associated with such an increased risk o