1、,藥物促排卵及并發(fā)癥,市一寶山分院婦產(chǎn)科 鐘麗麗,1,提綱,2,激素調(diào)節(jié)伴隨著卵泡發(fā)育的始終 下丘腦 促性腺激素釋放激素 (Gonadotropin Releasing Hormone，GnRH) 垂體 促性腺激素(Gonadotropin) 促卵泡激素 (Follicle Stimulating Hormane，F(xiàn)SH ) 黃體生成激素 (Luteining Hormane，LH) 催乳素(prolactin,PRL),卵泡生長(zhǎng)發(fā)育的調(diào)控,3,分泌部位：下丘腦中央隆突弓狀核GnRH 神經(jīng)細(xì)胞 分泌特點(diǎn)：脈沖式分泌 60-120一次脈沖 GnRH對(duì)垂體的作用 促進(jìn)腦垂體前葉促性腺激素細(xì)胞合成和

2、釋放促性腺激素 促進(jìn)腦垂體前葉促性腺激素細(xì)胞GnRH受體的產(chǎn)生,GnRH,4,FSH Follicle stimulating hormone 促卵泡素 LH Luteinizing Hormone 黃體生成激素 分泌部位：垂體前葉的嗜堿性細(xì)胞 分泌特點(diǎn)： 脈沖式 周期性分泌 作用 ：促進(jìn)卵泡生長(zhǎng)發(fā)育，排卵和黃體形成,FSH LH,5,與垂體的解剖聯(lián)系 垂體門(mén)脈系統(tǒng) 下丘腦中央隆突 （第一微血管叢） 垂 GnRH 體 柄 垂體前葉細(xì)胞周?chē)?第二微血管叢,下丘腦-垂體解剖聯(lián)系,6,神經(jīng)遞質(zhì) 環(huán)境 去甲腎上腺 + 多巴胺 - 五羥色胺 - 內(nèi)啡肽 - 垂體促性腺激素 反饋調(diào)節(jié) 卵巢激素 影響脈沖頻

3、率及幅度,GnRH分泌的調(diào)節(jié)因素,7,卵泡由卵母細(xì)胞和卵泡細(xì)胞組成,卵泡的生長(zhǎng)發(fā)育,卵泡發(fā)育,成熟卵泡,8,卵泡從進(jìn)入生長(zhǎng)期(竇前卵泡)到排卵需85天,募集: 一個(gè)卵泡進(jìn)入到生長(zhǎng)階段 65天 選擇: 此階段有5-26個(gè)2mm直徑的卵泡被選擇 優(yōu)勢(shì)化:對(duì)Gn反應(yīng)閾值最低的一個(gè)卵泡被選中 成優(yōu)勢(shì)卵泡 成熟: 2mm直徑的卵泡生長(zhǎng)發(fā)育長(zhǎng)到20mm,9,一個(gè)周期 28-30 天 四個(gè)階段 卵泡期 排卵期 黃體期 黃體-卵泡過(guò)渡期（黃體退化期）,卵巢周期性變化,10,卵泡期 （follicle phase） 特點(diǎn) 10-14天 一個(gè)卵泡發(fā)育成熟 分期 始基卵泡 竇前卵泡 竇腔卵泡 排卵前卵泡 變化 組織

4、形態(tài)學(xué) 受體和酶系 雌激素的合成,卵巢周期性變化,11,（1）組織形態(tài)學(xué)變化 卵母細(xì)胞發(fā)育和透明帶形成 顆粒細(xì)胞增殖（單層 復(fù)層）及卵泡腔形成 卵泡內(nèi)膜，外膜形成；內(nèi)膜血管生成 顆粒細(xì)胞與卵泡內(nèi)膜間基底膜的形成 卵泡腔形成,卵泡期變化,12,（2）卵泡膜細(xì)胞的受體和酶系 卵泡膜含LH受體（較恒定） 合成雄激素的酶系形成，活性 （依賴(lài) 于LH的作用） （P450scc, P45017,3羥甾脫氫酶）,卵泡期變化,13,（3）顆粒細(xì)胞受體 顆粒細(xì)胞（GC）是FSH作用的特異靶細(xì)胞 受體變化 FSH 受體 （每一個(gè)顆粒細(xì)胞）呈幾何級(jí) 數(shù)，增加了GC 對(duì)FSH 的反應(yīng)性 LH受體形成和增加(GC對(duì)LH

5、的反應(yīng)系統(tǒng) 形成）,卵泡期變化,14,（4）顆粒細(xì)胞酶系 芳香化酶 (合成雌激素的關(guān)鍵酶) 膽固醇側(cè)鏈裂解酶(P450scc) (合成孕酮的限速酶),卵泡期變化,15,（5）合成雌二醇(E2)及雌酮 兩種促性腺激素,作用于兩種卵泡細(xì)胞協(xié)同產(chǎn)生雌激素 E2合成量隨卵泡發(fā)育的成熟而遞增,排卵前達(dá)高峰(200pg /ml),卵泡期變化,16,排卵期變化（1） （ovulation phase）,排卵前卵泡 外觀形態(tài),17,排卵期變化（2） 排卵前卵泡 ,成熟卵泡產(chǎn)生雌激素在排卵前2436h達(dá)峰值 （正反饋） 垂體釋放大量LH（LH排卵峰） FSH排卵峰 顆粒細(xì)胞黃素化，產(chǎn)生少量孕酮 （排卵前血P 有

6、一個(gè)小峰）,18,排卵期變化（3） 排卵活動(dòng),LH、FSH排卵峰的作用 刺激卵母細(xì)胞的減數(shù)分裂，（第一次減數(shù)分裂） P 蛋白水解酶活性 蛋白水解酶與前列腺素協(xié)同起到 消化卵泡壁的作用,19,黃體期（1） (luteal phase) 血體,卵泡排卵后， 卵泡腔被血液 充盈形成血體,20,黃體期（2） 黃體形成,顆粒細(xì)胞（LH受體） 卵泡膜間質(zhì)細(xì)胞（LH受體） LH排卵峰 黃素化（形態(tài)學(xué)） LH低脈沖分泌 分泌孕酮、雌二醇（誘導(dǎo) 激活孕酮合成的限速酶） 排卵后P迅速增加，LH峰后第8天達(dá)高峰，該期卵泡生長(zhǎng)受抑制,21,黃體期（3） 黃體萎縮,發(fā)生在排卵后第11天后 P 溶黃體激素 雌二醇（前列腺

7、素） 局部因子,22,卵巢周期（4） 黃體卵泡遷移期,（從黃體萎縮到優(yōu)勢(shì)卵泡形成的過(guò)渡期） 黃體萎縮導(dǎo)致E2和P E2和P對(duì)垂體FSH的抑制作用解除 下丘腦GnRH脈沖分泌 垂體分泌FSH , LH 啟動(dòng)新的一批卵泡生長(zhǎng)（卵泡募集） （新的卵巢周期開(kāi)始）,23,卵巢激素對(duì)中樞的反饋調(diào)節(jié) 卵泡期,卵泡發(fā)育 E2分泌 負(fù)反饋 抑制垂體FSH分泌 循環(huán)中FSH 抑制垂體LH分泌 循環(huán)中LH緩慢上升 正反饋 促進(jìn)垂體FSH和LH合成和儲(chǔ)存 （促進(jìn)垂體促性腺激素細(xì)胞膜上GnRH受體）,24,卵巢激素對(duì)中樞的反饋調(diào)節(jié) 排卵期,排卵前卵泡（成熟卵泡） E2分泌 （200pg/ml） 正反饋 促使垂體釋放LH

8、.FSH 形成排卵前的LH峰 P 卵泡排卵,+,25,卵巢激素對(duì)中樞的反饋調(diào)節(jié) 黃體期,黃體形成 孕酮分泌逐漸增加。 排卵后6-7天達(dá)峰值,負(fù)反饋 抑制垂體FSH、LH的合成和分泌 循環(huán)中LH ,FSH 未排卵的卵泡閉鎖,26,卵巢激素對(duì)中樞的反饋調(diào)節(jié) 黃體萎縮,孕酮分泌下降 經(jīng)前2-3天下降至 （月經(jīng)第23天開(kāi)始） 卵泡期水平,對(duì)中樞的負(fù)反饋抑制 負(fù)反饋抑制解除 FSH ，LH 促使新的一批卵泡發(fā)育 （卵泡募集）,27,28,排卵障礙,定義: 又稱(chēng)不排卵,是構(gòu)成不孕的主要原因之一 發(fā)生率:導(dǎo)致不孕近年有上升趨勢(shì), 占女性不孕的25%-30% 持續(xù)性不排卵有15%-25% 稀發(fā)性不排卵占用%-

9、10% 黃素化卵泡不破裂綜合癥為3.5%-29%,29,排卵障礙的原因,1.H-P-O軸病理障礙: 下丘腦功能障礙占38% 垂體疾病占17% 卵巢功能障礙占大約45% 2.軸外其他內(nèi)分泌腺疾病因素 3.排卵障礙原因不同,處理的原則也不同,30,排卵障礙的診斷,1.BBT 2.陰道脫落細(xì)胞 3.宮頸黏液 4.子宮內(nèi)膜檢查 5.血性激素測(cè)定 LH FSH值測(cè)定 FSH LH過(guò)低提示丘腦-垂體功能障礙,二者都高提示卵巢功能障礙,LH高,FSH正常時(shí)高度懷疑PCOS,PRL25ug/ml提示高泌乳血癥 6.排卵試紙自我監(jiān)測(cè) 7.超聲卵泡監(jiān)測(cè) 8.腹腔鏡,31,排卵障礙的治療,誘導(dǎo)排卵:目的就是誘導(dǎo)至少

10、一個(gè)卵泡發(fā)育 超排卵(控制超排卵):目的就是增加卵泡數(shù)目 方法:使用外源性促性腺激素:HMG 增加內(nèi)源性FSH:克羅米酚(CC) 藥物和方法很多,療效不一,32,促卵泡發(fā)育及排卵藥物,雌激素 孕激素 抗雌激素:CC 芳香化酶抑制劑:來(lái)曲唑 促性腺激素:FSH HMG HCG 促性腺激素釋放激素:GnRH,GnRH-A 中藥,33,克羅米芬 （ClomipheneCitrate,CC）,作用機(jī)制 該藥具有弱雌激素作用和抗雌激素作用 作用部位 主要在下丘腦： CC與E2與丘腦細(xì)胞漿內(nèi)的E2-R結(jié)合形成受體復(fù)合物，促進(jìn)GnRH、FSH、LH分泌，刺激卵泡發(fā)育。 直接作用于卵巢： 增加雄激素向雌激素的

11、轉(zhuǎn)化影響卵泡的發(fā)育。,34,CC適應(yīng)證,有內(nèi)源性雌激素活動(dòng)的排卵障礙： I度閉經(jīng) 功能性子宮出血 無(wú)排卵周期 稀發(fā)排卵 黃體功能不全 H-P-O軸解剖的完整性及健全的正負(fù)反饋機(jī)制,35,CC用藥,1.常規(guī)方案：D5 CC 50mg/d*5-100mg/d-150mg/d*6個(gè)周期 D5 CC 25mg/d*5（PCOS） 2.強(qiáng)化方案：適用于劑量遞增至200mg/d仍無(wú)效者，兩種方案： (1) 250mg/d*8天，酌情加用HCG (2)起始劑量50mg/d，每5日遞增劑量，25天一療程，最后五天劑量為250mg/d，有奏效并妊娠的報(bào)道。 3.連續(xù)法：CC50-200mg/d*10-15天，臨

12、床效果不佳。,36,調(diào)整CC劑量,服藥后FSH分泌不足者，卵巢可無(wú)反應(yīng)或雖有雌激素上升，但卵泡發(fā)育不良，未能成熟及夭折或黃體功能不健。此時(shí)可考慮遞增劑量，每療程遞增50mg/d，最高劑量為200mg/d。,37,CC失敗,停藥后20天未排卵者 臨床類(lèi)型 1.卵泡發(fā)育未能啟動(dòng)或發(fā)育不良 2.卵泡發(fā)育但LH排卵峰缺如而閉鎖 3.LUF（具重演性）,38,來(lái)曲唑(Letrozole),第三代口服的選擇性非甾體類(lèi)芳香化酶抑制劑 阻斷芳香化酶活性,降低雌激素合成,解除雌激素對(duì)垂體的負(fù)反饋,刺激FSH分泌增多,誘發(fā)卵泡生長(zhǎng)發(fā)育與排卵 不減少雌激素受體數(shù)量,也不對(duì)子宮內(nèi)膜產(chǎn)生副作用,39,來(lái)曲唑用法,D3-

13、D5 2.5mgqd*5天 D3-D5 2.5mgqd*5天+FSH/HMG,40,促性腺激素(Gn)制劑,人絕經(jīng)期促性腺激素 (human menopausal gonadotropin,HMG) 規(guī)格:75IU,150IU,(FSH:LH=1:1) 純化的FSH制劑(metrodin) FSH 75IU LH1IU 重組人FSH制劑(Gonal-f) 人絨毛膜促性腺激素 (human chorionic gonadotropin,HCG) 規(guī)格:500,1000,2000,5000IU/支,41,HCG的應(yīng)用,1.誘發(fā)排卵:正反饋缺陷或LH峰性分泌不足 2.卵泡未破裂黃素化 3.健黃體 4

14、.保胎作用,42,HCG誘發(fā)排卵的劑量,當(dāng)優(yōu)勢(shì)卵泡達(dá)成熟時(shí),按卵巢大小決定HCG的劑量 卵巢直徑:4cm HCG 10000IU 4.1-5.0cm HCG 5000IU 5.0-6.0cmm HCG 2000IU 6.0cm 放棄HCG,43,HMG+HCG適應(yīng)證,1.CC無(wú)效的I度閉經(jīng) 2.II度閉經(jīng) 3.用CC排卵但不妊娠的病例 4.BBT不上升即使有排卵,應(yīng)用HMG可增加妊娠率 5.人工受精,配子移植,體外受精時(shí)超促排卵治療,44,HMG+HCG治療程序,1. 月經(jīng)或撤退性出血的第五天 HMG75IU-150IU/d肌注.超聲波監(jiān)測(cè)卵泡發(fā)育狀態(tài).卵泡大約每日增加2mm,卵泡達(dá)18mm-

15、20mm時(shí),肌注HCG5000IU-10000IU. 2. 通常在注藥后36-48小時(shí)排卵 3.于HCG給藥當(dāng)日或次日指導(dǎo)性生活或人工受精,45,GnRH藥理作用,GnRH藥理作用隨劑量和給藥方式不同,對(duì)垂體可有先興奮后抑制的雙向作用 小劑量.間歇60分鐘以上給藥對(duì)垂體均為興奮作用,稱(chēng)GnRH的升調(diào)節(jié)作用.用于促卵泡發(fā)育和誘發(fā)LH峰促排卵 大劑量長(zhǎng)期持續(xù)給藥,造成垂體促性腺激素和GnRH-R的耗竭以及再合成的抑制,為降調(diào)節(jié)作用.,46,GnRH-A的藥理作用,GnRH-A是一種GnRH的九肽誘導(dǎo)體,其半衰期長(zhǎng)(約80分鐘),與受體結(jié)合率也明顯增強(qiáng),其活性也比GnRH大100倍. 適應(yīng)癥: 1.

16、1984年開(kāi)始被用于IVF-ET的超促排卵治療 2.子宮內(nèi)膜異位癥 3.子宮肌瘤 4.性早熟 5.前列腺癌,47,促排卵藥物的并發(fā)癥,多胎妊娠 OHSS 卵巢腫瘤,48,卵巢過(guò)度刺激綜合癥(OHSS)(OvarianHyperstimulationSyndrome),定義: 是促排卵過(guò)程中常見(jiàn)的并發(fā)癥,由于毛細(xì)血管透性增加,而引起血液濃縮血容量減少,少尿,腹水,胸水,電解質(zhì)紊亂,高凝狀態(tài),肝功能損害,血栓形成,成人呼吸窘迫綜合癥,甚至死亡.,49,OHSS可能的發(fā)病原因,1.卵巢對(duì)促性腺激素反應(yīng)過(guò)度,激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng),使腎素,血管緊張素I II III及其他轉(zhuǎn)化酶活性增強(qiáng) 2.

17、前列腺素分泌增加 3.促卵泡造成過(guò)多卵泡發(fā)育,雌激素水平過(guò)高 4.淋巴細(xì)胞,巨噬細(xì)胞活性增強(qiáng),產(chǎn)生IL等細(xì)胞因子增多,組安,5-羥色安分泌增加導(dǎo)致毛細(xì)血管通透性增加,50,OHSS的臨床表現(xiàn)及分度,根據(jù)臨床表現(xiàn)輔助檢查可分輕,中,重三度： 輕度: E2水平達(dá)150pg/ml以上,B超卵巢直徑5cm,雙側(cè)卵巢卵泡數(shù)10個(gè),可伴輕度腹脹,有的出現(xiàn)惡心,嘔吐,腹瀉等消化道癥狀。,51,OHSS的臨床表現(xiàn)及分度,中度： E2水平達(dá)3000pg/ml以上； B超檢查卵巢增大，直徑6-12cm; 出現(xiàn)腹水，總量不超過(guò)1500ml，自覺(jué)腹脹、腹痛,52,OHSS的臨床表現(xiàn)及分度,重度： 1、卵巢直徑12cm 2、在中度的基礎(chǔ)上腹水增加，出現(xiàn)胸水，或出 現(xiàn)血液濃縮，電解質(zhì)紊亂，高凝狀態(tài) 3、肝腎功能損害等,53,OHSS的治療,輕、中度OHSS：可嚴(yán)密隨訪，必要時(shí)對(duì)癥治療 重度OHSS： 需住院治療 臥床休息，密切觀察 防止液體向血管外滲漏：強(qiáng)的松、消炎痛 擴(kuò)容、保持膠體滲透壓，防止液體滲出：低分子右旋糖、白蛋白、血漿、全血 在擴(kuò)容的基礎(chǔ)上可以使用甘露醇、速尿利尿，保持每天尿量在500ml以上 適當(dāng)抽水：平均為36