1、,多產(chǎn)品共線風(fēng)險評估,137,目錄,1 2 3 4,為什么進(jìn)行多產(chǎn)品共線風(fēng)險評估？ 多產(chǎn)品共線風(fēng)險評估執(zhí)行概述 需要進(jìn)行哪些準(zhǔn)備工作？ 多產(chǎn)品共線風(fēng)險評估執(zhí)行流程 138,第一部分,為什么執(zhí)行多產(chǎn)品共,線風(fēng)險評估？,139,中國GMP對多產(chǎn)品共線的要求, 第四十六條,為降低污染和交叉污染的風(fēng)險，廠房、生,產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備應(yīng)當(dāng)根據(jù)所生產(chǎn)藥品的特性、工藝流程及 相應(yīng)潔凈度級別要求合理設(shè)計、布局和使用，并符合下 列要求：,（一）應(yīng)當(dāng)綜合考慮藥品的特性、工藝和預(yù)定用途等因 素，確定廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備多產(chǎn)品共用的可行性， 并有相應(yīng)評估報告； 140,中國GMP對特殊藥品的要求, （二）生產(chǎn)特殊性質(zhì)的藥品，

2、如高致敏性藥品（如青霉 素類）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制備 而成的藥品），必須采用專用和獨立的廠房、生產(chǎn)設(shè)施 和設(shè)備。青霉素類藥品產(chǎn)塵量大的操作區(qū)域應(yīng)當(dāng)保持相 對負(fù)壓，排至室外的廢氣應(yīng)當(dāng)經(jīng)過凈化處理并符合要 求，排風(fēng)口應(yīng)當(dāng)遠(yuǎn)離其他空氣凈化系統(tǒng)的進(jìn)風(fēng)口；,141,中國GMP對特殊藥品的要求, （三）生產(chǎn)-內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)類藥品、性激素類避孕藥品必 須使用專用設(shè)施（如獨立的空氣凈化系統(tǒng)）和設(shè)備，并 與其他藥品生產(chǎn)區(qū)嚴(yán)格分開；,142,中國GMP對特殊藥品的要求 （四）生產(chǎn)某些激素類、細(xì)胞毒性類、高活性化學(xué)藥品 應(yīng)當(dāng)使用專用設(shè)施（如獨立的空氣凈化系統(tǒng)）和設(shè)備； 特殊情況下，如采取特別防護(hù)措施

3、并經(jīng)過必要的驗證， 上述藥品制劑則可通過階段性生產(chǎn)方式共用同一生產(chǎn)設(shè) 施和設(shè)備； （五）用于上述第（二）、（三）、（四）項的空氣凈 化系統(tǒng)，其排風(fēng)應(yīng)當(dāng)經(jīng)過凈化處理;,143,歐盟對多產(chǎn)品共線的要求, EMA 在共用設(shè)施生產(chǎn)不同藥品使用,風(fēng)險辨識建立健康暴露限度指南, 2014年11月20日公布 2015年6月1日生效, EU GMP 第一部分 藥品基本要求 第三章 廠房與設(shè)備 第五章 生產(chǎn), 2015年3月1日實施,144,ISPE 基準(zhǔn)指南7:Risk-MaPP, 應(yīng)提供一個基于風(fēng)險分析的方法，來管理所有級別藥品生 產(chǎn)過程中交叉污染的風(fēng)險。盡管初始關(guān)注點應(yīng)該是GxP提 到的交叉污染內(nèi)容，但是

4、工業(yè)衛(wèi)生也應(yīng)該給予類似的高度 關(guān)注，尤其是涉及到兩個不同的區(qū)域時。,145,來源于ISPE 基準(zhǔn)指南7,146,ISPE 基準(zhǔn)指南7:Risk-MaPP, ,收集危害信息 產(chǎn)品處理的專用設(shè)備 獲得適當(dāng)?shù)臉?biāo)準(zhǔn)來支持清潔 清潔（滯留） 混淆 機(jī)械轉(zhuǎn)運 空氣轉(zhuǎn)運 多產(chǎn)品設(shè)施中的應(yīng)用 工序步驟中的清潔標(biāo)準(zhǔn) 隔離受污染的設(shè)備,147,第二部分,多產(chǎn)品共線風(fēng)險評估,執(zhí)行概述,148,什么叫共線生產(chǎn)？,共線生產(chǎn)系指， 在藥品生產(chǎn)中， 有多個產(chǎn)品使用 共用的廠房、設(shè) 施、設(shè)備等情 況。,-CFDA藥品GMP問答（一）,149,多產(chǎn)品共線風(fēng)險評估的執(zhí)行階段,現(xiàn)場選擇/初始工 藝符合性評估 啟動變更 記錄,工廠引

5、入 新產(chǎn)品,啟動 確認(rèn),完成 確認(rèn),風(fēng)險管理報告 批準(zhǔn),廠房設(shè)施變更 引起的生產(chǎn)操 作風(fēng)險評估 啟動現(xiàn)場轉(zhuǎn)移 的工藝變更風(fēng) 險評估,基于新知識和數(shù) 據(jù)進(jìn)行的風(fēng)險管 理文件審核,多產(chǎn)品共 線風(fēng)險評 估和報告 批準(zhǔn),整合數(shù)據(jù),在新工藝實施過程中進(jìn)行重復(fù) 的風(fēng)險評估和風(fēng)險控制活動,風(fēng)險審核,質(zhì)量風(fēng)險管理生命周期活動 150,多產(chǎn)品共線風(fēng)險評估的目的,評估交叉污染或 多產(chǎn)品共線相關(guān)的 風(fēng)險,多產(chǎn)品共線 風(fēng)險評估,確定控制交叉污染 的策略使風(fēng)險 最小化 151,混淆,多產(chǎn)品共線存在的危害 交叉污染 多產(chǎn)品共線 的危害,人為差錯 152,上一產(chǎn)品的成分殘 留至下一產(chǎn)品中直 接產(chǎn)生危害,多產(chǎn)品共線存在的危害

6、-交叉污染 交叉污染,與下一產(chǎn)品的 物質(zhì)產(chǎn)生反應(yīng) 或殘留物分解 進(jìn)入下一產(chǎn)品 產(chǎn)生危害 153,多產(chǎn)品共線存在的危害-混淆,混淆,物料混淆,產(chǎn)品混淆 154,多產(chǎn)品共線存在的危害-人為差錯,共線生產(chǎn)工藝不一致,物料用錯,155,多產(chǎn)品共線風(fēng)險評估的要求,經(jīng)可行性評估確定可以共線生產(chǎn)的，應(yīng)列出共 線生產(chǎn)涉及的廠房、設(shè)施、設(shè)備和品種的清單 ，并明確所采取防止交叉污染的措施，如采用 階段性生產(chǎn)方式、設(shè)備的清潔及其驗證、生產(chǎn) 計劃的合理安排、部分風(fēng)險高的工序采用專用 設(shè)備或容器具等等。,156,第三部分,執(zhí)行多產(chǎn)品共線風(fēng)險,評估的準(zhǔn)備工作,157,準(zhǔn)備工作-評估團(tuán)隊準(zhǔn)備,評估團(tuán)隊-Subject Ma

7、tter Experts(SMEs),在某一特定領(lǐng)域或方面（例如，質(zhì)量部門，工程學(xué)，自動化技術(shù)，研發(fā)，銷售等 ），個人擁有的資格和特殊技能。,團(tuán)隊成員應(yīng)具備與系統(tǒng)、相關(guān)控制及客戶（內(nèi)部的和外部的）期望有關(guān)的知識。,SME小組,QRM負(fù)責(zé)/風(fēng)險評估小組主導(dǎo)人 研發(fā)專家 產(chǎn)品專家,技術(shù)轉(zhuǎn)移人員 生產(chǎn)操作人員 工程人員 項目人員 驗證人員 QA QC,供應(yīng)商（如適用）,158,準(zhǔn)備工作-資料準(zhǔn)備,項目計劃（VMP、QRMP）,其他支持 資料,產(chǎn)品清單和化學(xué)品安全說明書（MSDS） 工藝說明（PFD） 廠房布局圖（人物流向圖） 工藝設(shè)備布局圖（P&ID） 159,準(zhǔn)備工作-選擇風(fēng)險管理工具,決策樹 初

8、始,流程圖 過程中,FMEA 后期 160,準(zhǔn)備工作-文件準(zhǔn)備,文件準(zhǔn)備,SOP, FMEA SOP 簡單風(fēng)險管理工具SOP 多產(chǎn)品共線風(fēng)險評估SOP,規(guī)程,質(zhì)量風(fēng)險管理程序 工藝規(guī)程,模板 多產(chǎn)品共線風(fēng)險評估 報告模板 161,第四部分,多產(chǎn)品共線風(fēng)險評估,執(zhí)行流程,162,進(jìn)行多產(chǎn)品共線風(fēng)險評估初始的考慮 產(chǎn)品處理是否有特殊要求，是否需要在專用廠房?,是 只能在單一車間生產(chǎn),否 可以進(jìn)行多產(chǎn)品共線 風(fēng)險評估 163,多產(chǎn)品共線風(fēng)險評估的因素 對可以共線生產(chǎn)的藥品，應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的具體特性、工藝 和預(yù)定用途等因素做具體分析?？尚行栽u估可考慮以下 因素：,擬共線生產(chǎn)品種 的特性,共線生產(chǎn)品種 的工

9、藝,共線生產(chǎn)品種的 預(yù)定用途 164,擬共線生產(chǎn)品種特性分析,產(chǎn)品類別,毒性 活性 致敏性,溶解度,產(chǎn)品特性,是否為活性微生 物 性狀 其他 165,化學(xué)藥品,產(chǎn)品類別 藥用輔料,中藥制劑,生物制品 166,毒性,毒性反應(yīng),是指藥物引起身體較重的功能紊亂或組織 病理變化。一般是由于病人的個體差異， 病理狀態(tài)或合用其它藥物引起敏感性增加 而引起的。那些藥理作用較強(qiáng)，治療劑量 與中毒劑量較為接近的藥物容易引起毒性 反應(yīng)。此外，肝、腎功能不全者，老人、 兒童易發(fā)生毒性反應(yīng)。少數(shù)人對藥物的作 用過于敏感，或者自身的肝、腎功能等不 正常，在常規(guī)治療劑量范圍就能出現(xiàn)別人 過量用藥時才出現(xiàn)的癥狀。,167,

10、活性,藥物活性是指該藥物治療,某種疾病時的有效成分,168,致敏性,致敏病人對某種藥物 的特殊反應(yīng)。藥物或 藥物在體內(nèi)的代謝產(chǎn) 物作為抗原與機(jī)體特 異抗體反應(yīng)或激發(fā)致 敏淋巴細(xì)胞而造成組 織損傷或生理功能紊 亂。,該反應(yīng)僅發(fā)生于少數(shù) 病人身上，和藥物已 知作用的性質(zhì)無關(guān)， 和劑量無線性關(guān)系， 反應(yīng)性質(zhì)各不相同， 不易預(yù)知，一般不發(fā) 生于首次用藥。,致敏性：過敏反應(yīng) 169,溶）,溶解度,溶解度,易溶 大于等于10g 難溶（不 小于0.01g,可溶 大于等于1g小于10g 微溶 大于等于0.01g小于1g 170,是否為活性微生物,疫苗,病毒,171,性狀,粉末,固體制劑,液體制劑,172,擬共

11、線生產(chǎn)品種特性分析結(jié)論,1 2,可多產(chǎn)品共線 ：擬共線生產(chǎn)品種特性相 似或相近 不可多產(chǎn)品共線 ：擬共線生產(chǎn)品種特性 具有特殊性 173,擬共線生產(chǎn)產(chǎn)品的,工藝流程圖,生產(chǎn)過程中所用,采用生物過程 進(jìn)行生產(chǎn),擬共線生產(chǎn)產(chǎn)品的工藝分析 最終滅菌或非,1,5,4,2,最終滅菌 3 工藝,分析,擬共線生產(chǎn)產(chǎn)品的 工藝說明,物料的特性 174,擬共線生產(chǎn)產(chǎn)品的工藝說明,備料和稱量,配制,除菌 過濾,灌裝,凍干,軋蓋,支持性程序： 直接接觸產(chǎn)品容器的準(zhǔn)備，滅菌和除熱原 膠塞的準(zhǔn)備 已滅菌設(shè)備和部件的儲存和轉(zhuǎn)運 工藝儲罐和直接接觸產(chǎn)品設(shè)備的清潔和滅菌 175,擬共線生產(chǎn)產(chǎn)品的工藝說明-備料和稱重,交叉污染

12、, 應(yīng)注意配料間內(nèi)物料之間存在的交叉污染問題。, 對多產(chǎn)品車間而言，交叉污染的風(fēng)險則來自于不同產(chǎn)品的平行配料導(dǎo)致前一 批不同產(chǎn)品的殘余物料傳到下一批。, 這種交叉污染應(yīng)通過合理的設(shè)計來預(yù)防。一些推薦的減少交叉污染風(fēng)險的方 法包括：, 空調(diào)系統(tǒng)的設(shè)計應(yīng)可以處理配料過程中出現(xiàn)的粉塵，以防止其在配料區(qū) 之間的傳播。,制定不同批次間的清潔制度，以降低批次間交叉污染的風(fēng)險。,176,擬共線生產(chǎn)產(chǎn)品的工藝說明-配制,交叉污染, 應(yīng)配制之前，應(yīng)清洗操作容器及其組件以防止前批的配制殘留造成的生物污 染。應(yīng)檢驗清洗的有效性。,若后續(xù)的配制是無菌生產(chǎn)工藝，則所有工藝設(shè)備應(yīng)按照經(jīng)驗證的滅菌周期進(jìn) 行滅菌。,應(yīng)考慮空

13、氣潔凈度要求以及預(yù)防交叉污染的措施。,177,擬共線生產(chǎn)產(chǎn)品的工藝說明-除菌過濾,交叉污染, 應(yīng)核實除菌過濾器的相容性，以保證濾液不會溶出過濾器總的化學(xué)物質(zhì)，也不會降解 濾膜。,應(yīng)確保過濾器或系統(tǒng)組件既不吸附料液中的化學(xué)物質(zhì)，也不釋放污染物進(jìn)入料液從而改 變料液的組成。,應(yīng)考慮和驗證最不利操作條件（例如最大批量、最長過濾時間，最高壓差或最大流速） 的影響。,當(dāng)除菌生產(chǎn)系統(tǒng)和排水管路相連時，應(yīng)設(shè)置隔離裝置（包括閥門和空氣阻斷裝置）以將 倒灌引起的的系統(tǒng)污染風(fēng)險降至最低。,178,擬共線生產(chǎn)產(chǎn)品的工藝說明-灌裝,交叉污染, 灌裝是關(guān)鍵操作，尤其是對于無菌藥品，為了進(jìn)一步降低被污染的可能性，應(yīng)盡可能

14、 的縮小灌裝和加塞的間隔時間。,在可能的情況下，灌裝機(jī)應(yīng)位于RABS（限制進(jìn)出隔離系統(tǒng)）或者隔離器中，這樣可 以將無菌操作環(huán)境下操作者與產(chǎn)品、產(chǎn)品接觸表面、容器、膠塞的接觸降低到最小。 接觸膠塞的表面應(yīng)采用采用不銹鋼，接觸面的設(shè)計和表面拋光應(yīng)適當(dāng)，以防止產(chǎn)品、 容器和膠塞的生物污染。,機(jī)器的設(shè)計應(yīng)易于清潔，沒有積累化學(xué)或生物污染的裂縫或死角的可能。 CIP/SIP的應(yīng)用。,179,擬共線生產(chǎn)產(chǎn)品的工藝說明-凍干,交叉污染, 進(jìn)料系統(tǒng)分為手工進(jìn)料、半自動進(jìn)料和全自動進(jìn)料三種方式。自動進(jìn)料系統(tǒng) 為首選的進(jìn)料方式。,可定期對腔體進(jìn)行徹底清潔。 可定期對腔體進(jìn)行徹底滅菌。,每種產(chǎn)品的凍干周期（產(chǎn)品種類

15、，密度，共晶點，進(jìn)料的時間和溫度，冷 凍，升華，脫附，壓塞，出料需要的真空度，腔內(nèi)加塞壓力和氣流量）。 批量。,180,擬共線生產(chǎn)產(chǎn)品的工藝說明-軋蓋,污染,軋蓋機(jī)是污染源，它在封蓋的時候會產(chǎn)生金屬顆粒。,軋蓋機(jī)應(yīng)與灌裝加塞機(jī)分開，并通過壓差防止軋蓋產(chǎn)生的顆粒進(jìn)入到灌裝區(qū) 域。,181,擬共線生產(chǎn)產(chǎn)品的工藝說明-支持性工序 直接接觸產(chǎn)品容器的準(zhǔn)備，滅菌和除熱原, ,通過清洗和淋洗，去除外來微粒和化學(xué)物質(zhì)。然后通過對容器進(jìn) 行干熱除熱原實現(xiàn)生物負(fù)荷的滅活和內(nèi)毒素降解。 注射用產(chǎn)品無菌容器的最后淋洗水應(yīng)該是注射用水，并且不含有 任何清潔劑等添加劑。 容器清洗后，除熱原之前，需要處于潔凈空氣的保護(hù)下

16、。 除熱原隧道可以采用單向氣流流型或者熱輻射型。 容器在隧道內(nèi)經(jīng)過冷卻區(qū)在隧道出口需達(dá)到足夠低的溫度，以防 止倒灌時影響產(chǎn)品或者對傳輸帶出口處的單向保護(hù)氣流造成不利 的影響。 182,擬共線生產(chǎn)產(chǎn)品的工藝說明-支持性工序 膠塞的準(zhǔn)備, ,由于膠塞在產(chǎn)品儲存，處理或使用過程中可能與產(chǎn)品直接接觸， 因此膠塞應(yīng)是無菌的，不含內(nèi)毒素和污染物。 因此，生產(chǎn)商應(yīng)確定從供應(yīng)商處收到的膠塞常見的污染物的性質(zhì) 和受污染程度。確定可靠處理工藝，將這些污染物（包括內(nèi)毒 素）去除或減少到可接受的程度。 183,擬共線生產(chǎn)產(chǎn)品的工藝說明-支持性工序 已滅菌設(shè)備和部件的儲存和轉(zhuǎn)運, ,對于不能采用在位滅菌的設(shè)備，應(yīng)盡可能

17、采用直接對A級區(qū)開門 的雙扉熱力滅菌器對進(jìn)入無菌區(qū)的設(shè)備和物料進(jìn)行滅菌。 當(dāng)滅菌器不能與無菌操作區(qū)直接相鄰時，應(yīng)保證物料從滅菌器到 儲存或使用點的傳遞處于連續(xù)的A級保護(hù)下，可以使用帶有主動 或被動氣流保護(hù)的屏障保護(hù)車。 當(dāng)高壓滅菌后物料與組件不能采用A級保護(hù)時，這些物料與組件 應(yīng)采用雙重包裝后 滅菌，包裝材料既可以排出空氣/使蒸汽進(jìn)入 并排除冷凝水，還可保持包裝完整性以維護(hù)無菌狀態(tài)。 184,擬共線生產(chǎn)產(chǎn)品的工藝說明-支持性工序 工藝儲罐和直接接觸產(chǎn)品設(shè)備的清潔和滅菌, ,在批次生產(chǎn)和階段性生產(chǎn)間隙，應(yīng)對生產(chǎn)設(shè)備中與產(chǎn)品直接接觸 的部件以及其它有可能對產(chǎn)品產(chǎn)生污染的部件進(jìn)行清洗。清洗應(yīng) 將交叉

18、污染的可能性降低至可接受的水平。 CIP/SIP的應(yīng)用。 185,最終滅菌和非最終滅菌,最終滅菌工藝 通常采用濕熱滅菌方法 進(jìn)行最終滅菌。 無菌一側(cè)應(yīng)當(dāng)和機(jī)械區(qū) 隔開，防止生物污染。,非最終滅菌工藝 只有當(dāng)料液不能采用最 終滅菌，并證實可采用 過濾除菌時才選用除菌 過濾。, 為了達(dá)到最佳的滅菌效 果，應(yīng)為滅菌柜提供品 質(zhì)適宜的蒸汽。 186,采用生物過程進(jìn)行生產(chǎn),疫苗,干擾素,病毒,基因工程,生物過程生產(chǎn) 187,生產(chǎn)過程中所用物料的特性 有毒有害,易產(chǎn)塵,有機(jī)溶媒,高活性 188,擬共線生產(chǎn)產(chǎn)品的工藝分析結(jié)論,1 2,可多產(chǎn)品共線 ：擬共線生產(chǎn)產(chǎn)品的工藝 步驟相似 不可多產(chǎn)品共線 ：擬共線生

19、產(chǎn)產(chǎn)品的工 藝有特殊性 189,擬共線生產(chǎn)品種的預(yù)定用途 1 給藥途徑,7 其他 6 慢性病用藥或長期用藥 5 用藥劑量,預(yù)定途徑 4,2 臨床適應(yīng)癥 3 用藥禁忌、配伍禁忌或聯(lián)合用藥 用藥對象 190,擬共線生產(chǎn)品種的預(yù)定用途分析結(jié)論,1 2,可多產(chǎn)品共線 ：擬共線生產(chǎn)品種預(yù)定用 途相似或相近 不可多產(chǎn)品共線 ：擬共線生產(chǎn)品種的預(yù) 定用途具有特殊性 191,擬共線生產(chǎn)分析結(jié)論,擬共線生產(chǎn) 分析結(jié)論,可共線 生產(chǎn),不可共線 生產(chǎn) 192,設(shè)施、系統(tǒng)和設(shè)備的共用風(fēng)險評估,1 廠房適用性分析 3 公用工程系統(tǒng)適用性分析,2 空氣凈化系統(tǒng)適用性 分析 4 設(shè)備適用性分析 193,廠房適用性分析,因素,2,3,4,6,7,人流,廢物流 特殊區(qū)域,產(chǎn)品流 樣品流,工藝流 5,物流 1,廢物流,194,因素,E,C,D,A,空氣級別設(shè)計,空