1、人 禽 流 感 的 診 斷 治 療 及 院 內(nèi) 感 染 防 控 新華街道衛(wèi)生服務(wù)中心,信 息 來 源,世界衛(wèi)生組織(WHO)人感染禽流感病毒藥物預(yù)防和治療的快速建議指南(Rapid Advice Guideline) Lancet Infect Dis 2007,7(1): 21 人禽流感防治指南衛(wèi)生部2009年 人禽流感疫情預(yù)防控制技術(shù)指南衛(wèi)生部2004年,概 念,禽流感是由禽流感病毒（avian influenza virus，AIV）引起的一類人畜共患傳染性疾病或疾病綜合征。 至今發(fā)現(xiàn)能直接感染人的禽流感病毒有：H5N1、H7N1、H7N2、H7N3、H7N7、H9N2和H1N1亞型毒株

2、。而其中最引人關(guān)注的是H5N1亞型禽流感病毒。,概 念,AIV 屬于正粘病毒科甲型流感病毒屬，為負(fù)鏈單股RNA 病毒。其內(nèi)部基因組由8個(gè)分節(jié)段的RNA組成，共編碼11個(gè)蛋白，PB2、PB1、F2、PA、HA、NP、NA、M1、M2、NS1和NS2。根據(jù)血凝素（HA）和神經(jīng)氨酸酶（NA）抗原性差異可將AIV分為各種不同的亞型。,概 念,迄今為止，共有16種HA（H1H16）和9種NA（N1N9）亞型被鑒定。根據(jù)病毒致病性的不同，又可分為高致病性、低致病性和非致病性禽流感三大類，H5N1亞型即為高致病性禽流感。 已證實(shí)感染人的禽流感病毒亞型為H5N1、H9N2、H7N7、H7N2、H7N3和H1N

3、1等。,流 行 病 學(xué),不同亞型禽流感病毒致病力不同，其中感染H5N1的患者較易出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥，病死率高。 1997年，我國香港特別行政區(qū)發(fā)生H5N1型人禽流感，導(dǎo)致6人死亡，在世界范圍內(nèi)引起了廣泛關(guān)注 自2003年以來，截止到2007年3月1日，全世界因H5N1禽流感而導(dǎo)致277例人感染，其中168人死亡，死亡率高達(dá)60.6%,中國H5N1人禽流感大事記,中國衛(wèi)生部公布，追溯診斷2003年11月底的一個(gè)不明原因發(fā)熱、肺炎病例為人感染高致病性禽流感(H5N1)確診病例。這是中國大陸目前已知最早的經(jīng)實(shí)驗(yàn)室確診的人禽流感病例。 2006年6月22日，新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志發(fā)表了中國8位科研人員的文章，他

4、們對(duì)2003年11月底的一個(gè)不明原因發(fā)熱、肺炎病例(患者史某某，男，24歲，解放軍某部士官)標(biāo)本進(jìn)行回顧性研究，提示此病例可能感染禽流感病毒。,傳 播 途 徑,飛沫經(jīng)呼吸道傳播 接觸傳播：經(jīng)口、黏膜、破損皮膚 經(jīng)口傳播：污物-口、糞-口 垂直傳播？,臨 床 表 現(xiàn),潛伏期：17天（一般24天） 重癥患者一般均為H5N1亞型病毒感染。 患者呈急性起病，早期表現(xiàn)類似普通型流感。主要為發(fā)熱，體溫大多持續(xù)在39以上，熱程17天，一般為34天，可伴有流涕、鼻塞、咳嗽、咽痛、頭痛、肌肉酸痛和全身不適。,臨 床 表 現(xiàn),部分患者可有惡心、腹痛、腹瀉、稀水樣便等消化道癥狀。 重癥患者病情發(fā)展迅速，可出現(xiàn)肺炎、

5、急性呼吸窘迫綜合征、肺出血、胸腔積液、全血細(xì)胞減少、腎功能衰竭、敗血癥、休克及Reye綜合征等多種并發(fā)癥。,影 像 學(xué) 檢 查,可行胸部X線攝片或CT檢查 輕型患者肺部沒有異常 半數(shù)患者胸呈單側(cè)或雙側(cè)肺炎，嚴(yán)重者呈實(shí)變（白肺），肺部病變與病情相關(guān) 少數(shù)病人伴有胸腔積液 心衰者心影增大和肺部淤血,影 像 學(xué) 檢 查,基本表現(xiàn)為：磨玻璃影和肺實(shí)變影，形態(tài)上可分為單發(fā)或多發(fā)的小片狀、大片狀或肺內(nèi)彌漫分布，實(shí)變時(shí)可見空氣支氣管征，侵犯胸膜時(shí)可出現(xiàn)胸腔積液、氣胸。 總體特點(diǎn)為：病變發(fā)展迅速，可在短時(shí)間內(nèi)由片狀淡影發(fā)展為“白肺”；病變呈非肺段、葉分布，常累及兩肺多個(gè)葉段；可累及胸膜出現(xiàn)胸腔積液、氣胸、縱隔

6、氣腫；病灶的進(jìn)展與吸收可轉(zhuǎn)變較快，類似過敏性肺炎；可并發(fā)細(xì)菌、真菌感染。,實(shí) 驗(yàn) 室 檢 查,血液常規(guī)：急性期，白細(xì)胞總數(shù)計(jì)數(shù)不定，可正常或略有減少，淋巴細(xì)胞相對(duì)增加，或絕對(duì)計(jì)數(shù)減少。血小板減少。并發(fā)感染后白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高。 生化檢查：如導(dǎo)致肝、腎功能損害，可出現(xiàn)相應(yīng)的指標(biāo)異常。高熱、液體補(bǔ)充不足、過度利尿等可能出現(xiàn)電解質(zhì)紊亂。 血?dú)夥治觯狠p型患者正常，或因過度通氣出現(xiàn)代償性呼堿，嚴(yán)重者根據(jù)病情，可以出現(xiàn)各種呼吸性或代謝性酸堿失衡。,實(shí)驗(yàn)室檢查,病毒分離金標(biāo)準(zhǔn) 采用SPFSPF級(jí)雞胚或敏感細(xì)胞系(如VeroVero、MDCK) 通常采用鼻咽拭子、含漱液、氣管/肺胞灌洗液等 病毒分離后需經(jīng)核酸檢測

7、和/或血清檢測證實(shí) 病毒分離后可通過基因測序以確定所分離毒株與既往分離毒株間的關(guān)系,實(shí)驗(yàn)室檢查,核酸檢測 技術(shù)： RT-PCR NASBA等 RT-PCR：目前常用技術(shù)。 NASBA：目的基因： H5(HA1 HA0) NP NS 等。 結(jié)果判定 陽性：存在禽流感病毒。 陰性：不能依據(jù)陰性結(jié)果排除。,實(shí)驗(yàn)室檢查,抗體檢測 抗體： 抗血凝素 (HA) 抗體、抗 H5 特異性抗體、神經(jīng)氨酸酶 (NP) 抗體等。 方法： 免疫熒光技術(shù)、 ELISA 血凝抑制試驗(yàn)（關(guān)于血凝試驗(yàn)和血凝抑制試驗(yàn)）。 意義： 檢測病毒特異性 IgM 抗體，單份血清陽性可作為早期診斷依據(jù)檢測。檢測急性期和病后第34周雙份血清

8、（血清總抗體），抗體效價(jià)增長4倍以上，提示近期感染。,實(shí)驗(yàn)室檢查,抗原檢測 采用酶、熒光或其他標(biāo)記單克隆抗體染色，可檢出感染細(xì)胞內(nèi)相應(yīng)的病毒抗原，作為早期特異性診斷。,診 斷,診斷需要結(jié)合病例的流行病學(xué)史、臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢測，綜合進(jìn)行判斷。 流行病學(xué)史是診斷的重要條件，但不是必要條件。為早期、及時(shí)發(fā)現(xiàn)人禽流感病例，醫(yī)務(wù)人員應(yīng)詳細(xì)詢問病人的流行病學(xué)史，根據(jù)流行病學(xué)史和臨床表現(xiàn)可作出人禽流感疑似病例診斷。 確診病例需要嚴(yán)格的病毒學(xué)或血清學(xué)檢測證據(jù)，尤其是恢復(fù)期血清抗體滴度比急性期血清高4倍或以上的證據(jù)。,報(bào)告程序和時(shí)限,責(zé)任報(bào)告單位和報(bào)告人在接診人禽流感確診病例或疑似病例時(shí)，城鎮(zhèn)應(yīng)于2小時(shí)、農(nóng)村

9、應(yīng)于6小時(shí)內(nèi)以電話或傳真和計(jì)算機(jī)網(wǎng)絡(luò)向當(dāng)?shù)乜h級(jí)疾病預(yù)防控制機(jī)構(gòu)報(bào)告疫情。 縣級(jí)疾病預(yù)防控制機(jī)構(gòu)接到疫情報(bào)告后，應(yīng)于2小時(shí)上報(bào)上級(jí)疾病預(yù)防控制機(jī)構(gòu)和同級(jí)衛(wèi)生行政部門。 衛(wèi)生行政部門接到疫情報(bào)告后，應(yīng)于2小時(shí)內(nèi)向本級(jí)人民政府報(bào)告，同時(shí)報(bào)告上級(jí)衛(wèi)生行政部門和國務(wù)院衛(wèi)生行政部門。,治 療,臥床休息、營養(yǎng)支持、降溫、補(bǔ)足液體量，維持水電和酸堿平衡。 鎮(zhèn)咳，祛痰，有咯血者積極止血治療、胸腔積液影響呼吸時(shí)積極處理。 并發(fā)癥（繼發(fā)細(xì)菌感染）治療。 合并癥治療：合并心臟病、糖尿病、慢性肝病等其他慢性疾病時(shí)，應(yīng)積極治療。 必要時(shí)要進(jìn)行心理治療。,治 療,AIV是甲型流感病毒的一員，當(dāng)前國際上推薦預(yù)防和早期治療甲型

10、流感病毒的藥物有兩種:一種為M2離子通道阻滯劑，另一種為神經(jīng)氨酸酶抑制劑。這兩種抗流感病毒藥物應(yīng)在發(fā)病48h內(nèi)使用？,治 療,神經(jīng)氨酸酶抑制劑奧司他韋（Oseltamivir，達(dá)菲）為新型的較理想的抗流感病毒藥物，作用于相對(duì)穩(wěn)定的流感病毒表面的神經(jīng)氨酸酶功能團(tuán)活性位點(diǎn)，選擇性地抑制流感病毒的復(fù)制，實(shí)驗(yàn)室研究表明其對(duì)AIV H5N1有抑制作用。奧司他韋不易引起抗藥性且耐受性好，還具有高度特異性，對(duì)其他病毒、細(xì)菌或人類的神經(jīng)氨酸酶幾乎沒有抑制作用，且不抑制機(jī)體對(duì)流感病毒感染的免疫反應(yīng)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，神經(jīng)氨酸酶抑制劑早期使用能夠減少或阻止禽流感病毒向肺組織或腦組織的擴(kuò)散，降低被感染動(dòng)物的病死率，其對(duì)

11、人禽流感臨床有效性還需要經(jīng)過大量的研究來證實(shí)。 WHO指南推薦，治療H5N1感染的奧司他韋成人劑量為75 mg，bid，連續(xù)5天。,治 療,這是針對(duì)無并發(fā)癥季節(jié)性流感的“標(biāo)準(zhǔn)”劑量。但與普通季節(jié)性流感病毒相比，H5N1復(fù)制速度快，耐藥現(xiàn)象出現(xiàn)早，感染者死亡率超過50%。并且奧司他韋在H5N1感染者體內(nèi)的濃度-效應(yīng)關(guān)系尚未被闡明。 在H5N1感染治療初始階段，應(yīng)在確保不引起嚴(yán)重毒性反應(yīng)前提下，使用最大劑量的奧司他韋。 適用于成人，也適用于兒童和妊娠婦女。,治 療,離子通道M2阻滯劑金剛烷胺（Amantadine）和金剛乙胺（Rimantadine）可抑制AIV株的復(fù)制，早期應(yīng)用可能有助于阻止病情

12、發(fā)展，減輕病情，改善預(yù)后，但某些毒株可能有耐藥性。 由于不良事件增加以及較高的耐藥性,金剛烷胺與金剛乙胺只可在缺乏神經(jīng)氨酸酶抑制劑的情況下才可用于治療人H5N1型禽流感,且更推薦用金剛乙胺,因?yàn)槠洳涣挤磻?yīng)較金剛烷胺少。,治 療,目前對(duì)神經(jīng)氨酸酶抑制劑與M2離子通道阻滯劑聯(lián)合治療人H5N1型禽流感的研究很少,除非有更進(jìn)一步的研究證據(jù),否則通常不建議采用。 有研究表明,暴露于流感后采用奧司他韋預(yù)防,可使實(shí)驗(yàn)室確診的流感危險(xiǎn)降低50%89%。基于此間接證據(jù),建議在最后一次接觸H5N1禽流感后的710天內(nèi)采用奧司他韋進(jìn)行預(yù)防。 化學(xué)藥物預(yù)防H5N1感染并不需常規(guī)用于低危人群,包括不直接暴露于H5N1型

13、禽流感的醫(yī)務(wù)人員,以及在暴露期間采用正確防護(hù)設(shè)備的醫(yī)務(wù)人員或家禽養(yǎng)殖人員。,治 療,常規(guī)不推薦使用糖皮質(zhì)激素，但對(duì)于可疑腎上腺功能不全的患者在出現(xiàn)敗血癥休克需要使用血管升壓藥物時(shí)，可以考慮使用。在H5N1病毒感染的患者長時(shí)間或高劑量使用糖皮質(zhì)激素會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的不良反應(yīng)，其中包括機(jī)會(huì)性感染。 不應(yīng)預(yù)防性使用抗生素。如果可行，應(yīng)將微生物檢驗(yàn)結(jié)果用于指導(dǎo)H5N1患者抗生素的使用。 。,治 療,最近一項(xiàng)研究提示，包括抗流感藥物和炎癥抑制劑（塞來考昔和美沙拉秦）的聯(lián)合化療對(duì)控制鼠H5N1感染可能前景光明。另一項(xiàng)發(fā)現(xiàn)是匹格列酮能調(diào)節(jié)固有免疫產(chǎn)生的組織損傷物質(zhì)，而不會(huì)削弱T細(xì)胞介導(dǎo)的病毒清除作用。 綜上所述，既然多個(gè)病