1、胃癌治療走進(jìn)新時(shí)代,NP-HER-2015.04-026 Valid Until 2017.04,沈琳 教授 北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院,聲 明,本幻燈片僅代表個(gè)人觀點(diǎn)，以學(xué)術(shù)交流為目的，內(nèi)容中可能涉及未在中國(guó)批準(zhǔn)的臨床適應(yīng)癥。處方請(qǐng)參考國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)的藥品說明書。,胃癌的分型：從組織分型到分子分型,1,胃癌異質(zhì)性特點(diǎn)與潛在驅(qū)動(dòng)基因靶點(diǎn),2,胃癌靶向研究新進(jìn)展,3,Contents,目,錄,HER2胃癌研究更新和挑戰(zhàn) 其他靶向藥物研究進(jìn)展,胃癌的分型：從組織分型到分子分型,1,胃癌異質(zhì)性特點(diǎn)與潛在驅(qū)動(dòng)基因靶點(diǎn),2,胃癌靶向研究新進(jìn)展,3,Contents,目,錄,HER2胃癌研究更新和挑戰(zhàn)

2、 其他靶向藥物研究進(jìn)展,1923,1965-,2010,2011,2013,胃癌的分型,2014,大體形態(tài)分型 (Borrmann分型),組織學(xué)分型 Lauren分型 WHO分型 Goseki分型,基于環(huán)境、遺傳 和流行病學(xué)分型,兩種基因分型,三種基因分型,四種基因分型,胃癌表觀遺傳學(xué) 甲基化與miRNA,1.Borrmann R. In: Handbuch der Spreziellen Pathologischen Anatomic and Histologie,1926; pp.865. Berlin: Springer Verlag. 2.Matti V, et al. Best Pr

3、actice 513(7517):202-9.,EB 病毒感染型 PIK3CA基因突變， PD-L1/2 過表達(dá)化 DNA末端甲基化， CDKN2A缺失 免疫細(xì)胞信號(hào),微衛(wèi)星不穩(wěn)定型 變異 MLH1缺失 有絲分裂,染色體不穩(wěn)定型 疏松組織 CDH1,RHoA 突變 CLDN18-ARHGAP 融合 細(xì)胞粘附,基因穩(wěn)定型 腸道組織學(xué) TP53突變 RTK-RAS激活,Nature. 2014 Sep 11;513(7517):202-9.,胃癌的四種基因分型,組織學(xué)分型基因分型,1965 LaurenWHO,2011 Tan,2013 Lei,組織學(xué)分型缺乏對(duì)治療的預(yù)測(cè); 基因分型可能對(duì)精準(zhǔn)治療

4、有更好的指導(dǎo)意義,2014 TCGA,1.Borrmann R. In: Handbuch der Spreziellen Pathologischen Anatomic and Histologie,1926; pp.865. Berlin: Springer Verlag. 2.Matti V, et al. Best Practice 513(7517):202-9.,EB病毒陽性型+微衛(wèi)星不穩(wěn)定型+ 基因穩(wěn)定型+染色體不穩(wěn)定型,增殖型+代謝型+間充質(zhì)型,基因組腸型+基因組彌漫型,腸型+彌漫型,基因技術(shù)的進(jìn)步促成人們更加準(zhǔn)確的區(qū)分胃癌的亞型,胃癌的分型：從組織分型到分子分型,1,胃癌異質(zhì)

5、性特點(diǎn)與潛在驅(qū)動(dòng)基因靶點(diǎn),2,胃癌靶向研究新進(jìn)展,3,Contents,目,錄,HER2胃癌研究更新和挑戰(zhàn) 其他靶向藥物研究進(jìn)展,預(yù)后及治療轉(zhuǎn)歸不同,胃體癌,賁門癌,胃竇癌,幽門部正常粘膜,胃食管結(jié)合部,賁門部正常粘膜,高分化乳頭狀腺癌,粘液腺癌,印戒細(xì)胞癌,腸型,彌漫型,低分化腺癌,胃癌部位、病理類型不同，,胃癌與乳腺癌等比較均質(zhì)性腫瘤不同,胃癌中Her2表達(dá),乳腺癌中Her2表達(dá),胃癌是異質(zhì)性非常高的一類腫瘤,每個(gè)瘤種的平均體細(xì)胞基因拷貝數(shù)變化,Beroukhim R, et al., Nature, 2010; 463, 899-905.,對(duì)來自26個(gè)組織，3,131例腫瘤標(biāo)本的高通量測(cè)

6、序分析,缺失突變,胃癌的潛在驅(qū)動(dòng)基因？,Nature. 2014 Sep 11;513(7517):202-9. Discov Med. 2013 Jun;15(85):333-41.,RTK-RAS及PI3K通路基因的突變，基因拷貝數(shù)變化及易位比率,四種分型主要基因突變率,EXPAND10 西妥昔單抗,REAL39 帕尼單抗,LOGIC/TYTAN11,13 拉帕替尼,GRANITE-112 依維莫司,1. Dank M, et al. Ann Oncol 2008; 19:1450-1457. 2. Kang Y, et al. ASCO 2010 Abstract LBA4007. 3.

7、 Okine AFC, et al. Ann Oncol 2009; 20:1529-1534. 4. Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2006; 24:4991-4997. 5. Ajani A, et al. J Clin Oncol 2010; 28:1547-1553. 6. Bang YJ, et al. Lancet 2010; 376:687-697. 7. Bang YJ, et al. Lancet 2012; 28;379(9813):315-321. 8. Fuchs CS, et al. 2013 ASCO GI Abstract L

8、BA5. 9. Waddel T, et al. 2012 ESMO Abstract 667PD. 10. Lordick F, et al. 2012 ESMO Abstract LBA3. 11. Bang YJ, et al. 2013 ASCO GI Abstract 11. 12. /ct2/show/NCT00879333. 13. Hecht JR, et al. 2013 ASCO LBA4001 14. www. 15. Shinichi S, et. al, N Engl J Med 2007; 357:1810-1820

9、16. Hansjoche Wilke, et al. 2014 ASCO GI Oral abstract session .LBA 7 17. Li J, et. al. 2014 ASCO Oral Abstract Session, Abs 4003,RILOMET-1 14 Rilotumumab,化療與小分子TKI,靶向治療,ToGA試驗(yàn)的成功開啟了胃癌精準(zhǔn)治療的大門,臨床研究多遭遇失敗,胃癌異質(zhì)性導(dǎo)致傳統(tǒng)方法,胃癌的分型：從組織分型到分子分型,1,胃癌異質(zhì)性特點(diǎn)與潛在驅(qū)動(dòng)基因靶點(diǎn),2,胃癌靶向研究新進(jìn)展,3,Contents,目,錄,HER2胃癌研究更新和挑戰(zhàn) 其他靶向藥物研究進(jìn)

10、展,胃癌靶向治療及靶點(diǎn),Nat. Rev. Clin. Oncol. 10, 643655,Bang YJ et al. Lancet 2010; 376:687-697.,11 3,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,36,34,32,30,28,26,24,22,20,18,16,14,12,10,8,6,4,2,0,時(shí)間 (月),11.8,16.0,FC + T,FC,事件 120136,HR 0.65,95% CI 0.51, 0.83,中位OS 16.011.8,0.1,0.3,0.5,0.7,0.9,218 198,4 0,5 3,12 4,20 11,228 218,

11、196 170,170 141,142 112,12296,100 75,84 53,65 39,51 28,1 0,0 0,39 20,28 13,處于風(fēng)險(xiǎn)的患者數(shù),生存概率,死亡 風(fēng)險(xiǎn) 35%,曲妥珠單抗聯(lián)合化療顯著延長(zhǎng)HER2過表達(dá)*晚期胃癌患者中位生存期至16.0個(gè)月(探索性分析),FC,氟尿嘧啶+順鉑 T, 曲妥珠單抗 *HER2過表達(dá)：IHC 3+ 或 IHC 2+/FISH+,ToGA研究,HER2陽性胃癌是一類疾病,Boku N. Gastric Cancer. 2013 Apr 7. Epub ahead of print,在胃癌治療領(lǐng)域，ToGA試驗(yàn)的成功，發(fā)現(xiàn)了HER2陽

12、性胃癌患者是一類特殊的亞型，即HER2陽性胃癌可能歸屬于一種獨(dú)立HER2陽性腫瘤。,晚期胃癌抗HER2治療已獲得全球共識(shí),NCCN guideline gastric cancer, version1, 2015 T. Waddell, M. Verheij, et al. Annals of Oncology 24 (Supplement 6): vi57vi63, 2013 胃癌診療規(guī)范（2011年版）,* IHC 3+/FISH+ *IHC3+/ IHC2+ and FISH+,帕妥珠單抗和T-DM1胃癌研究,/,胃癌其他靶點(diǎn)臨床研究總結(jié),

13、cMET過表達(dá)與胃癌,MET是一種受體酪氨酸激酶,當(dāng)與其唯一已知的配體HGF結(jié)合后，MET受體二聚化，導(dǎo)致生長(zhǎng)、遷移和存活信號(hào)的產(chǎn)生 MET在許多腫瘤中都存在擴(kuò)增、突變與過表達(dá) MET陽性腫瘤常伴有漿膜侵犯和其他不利的特征 cMET過表達(dá)與晚期疾病和預(yù)后不良顯著相關(guān) 胃癌中MET過表達(dá)率：18%68% 先前報(bào)道顯示, 中國(guó)GEC患者切除組織中MET表達(dá)和擴(kuò)增與預(yù)后較差相關(guān),HGF=肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子,Appleman LJ. J Clin Oncol 2011; 29:4837-4838. Li J, et al. 2014 ASCO GI Abstract 53.,Met+晚期胃癌富集試驗(yàn),ht

14、tp://,FOLFOX+/-MET抑制劑Onartuzumab治療晚期胃食管腺癌患者的隨機(jī)II期試驗(yàn),入組標(biāo)準(zhǔn)： 18歲 轉(zhuǎn)移性GEC HER2陰性 ECOG 0-1 之前未針對(duì)轉(zhuǎn)移性疾病進(jìn)行治療 可提供組織標(biāo)本 N=123,R 1:1,mFOLFOX6*+Onartuzumab（10mg/kg）q2w N=62,mFOLFOX6*+安慰劑 q2w N=61,Onartuzumab,安慰劑,PD,PD,12個(gè)周期,根據(jù)Lauren分型、是否進(jìn)行過胃切除術(shù)進(jìn)行分層 主要終點(diǎn)：ITT人群及MET陽性亞組（50%腫瘤IHC染色較強(qiáng)）的PFS 次要終點(diǎn)：ITT人群

15、及MET陽性亞組的OS、ORR，安全性 入組120名患者，觀察到84個(gè)PFS事件，ITT人群HR0.70，MET陽性亞組HR0.60 在澳大利亞，韓國(guó)，新加坡，臺(tái)灣，泰國(guó)，美國(guó)的30多個(gè)地區(qū)進(jìn)行 *奧沙利鉑85mg/m2+LV 200mg/m2+5-FU bolus 400mg/m2,2400mg/m2 iv,Manish A. Shah, et al. 2015 ASCO-GI Abstract 2,口服高選擇性MET抑制劑AMG337在MET擴(kuò)增胃食管交界，胃和食管癌人群中的臨床活性,Eunice L Kwak, et al. 2015 ASCO GI, Poster, abs 1,思考：

16、 小分子TKI與單克隆抗體? MET是不是胃癌的驅(qū)動(dòng)基因？ MET+的標(biāo)準(zhǔn)? 最佳獲益人群?,PARP與腫瘤,Toss and Cortesi, J Cancer Sci Ther 2013, 5.11 Am J Cancer Res 2011;1(3):301-327,PARP：即聚腺苷酸二磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶，通過以NAD+為底物,催化合成PAR聚合物來修飾各種靶蛋白，進(jìn)而參與許多細(xì)胞過程 PARP-1是18個(gè)PARP結(jié)構(gòu)域蛋白家族中最為熟知的一員，在DNA修復(fù)和細(xì)胞凋亡中發(fā)揮至關(guān)重要的作用，PARP-1缺失使細(xì)胞對(duì)DNA損傷因子易感，可能參與腫瘤的發(fā)生，體內(nèi)外研究表明，抑制PARP-1可降低D

17、NA修復(fù)功能，增強(qiáng)放療和化療對(duì)腫瘤的治療效果 ATM基因：共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張癥突變基因，是與DNA損傷檢驗(yàn)有關(guān)的一個(gè)重要基因。ATM缺失表現(xiàn)出對(duì)電離輻射敏感和易患癌癥。,ATM基因：一個(gè)可能的療效預(yù)測(cè)標(biāo)志物？,PARP抑制劑二線治療mGC,ATM陰性人群,III期，二線試驗(yàn)正在進(jìn)行中 Olaparib+paclitaxel vs. paclitaxel HER2-亞洲人群 N=500,Bang YJ, et al. 2013 ASCO Abstract 4013.,PI3K/Akt通路與胃癌,60%的患者出現(xiàn)PI3K/Akt信號(hào)通路激活，PTEN蛋白表達(dá)降低和（或）PIK3CA突變/擴(kuò)增，增

18、強(qiáng)了胃癌細(xì)胞的增殖及耐藥。 PTEN缺失可能與胃癌預(yù)后相關(guān)，可切除胃癌患者PTEN缺失可能降低OS Ipatasertib是一種選擇性ATP-競(jìng)爭(zhēng)性小分子Akt抑制劑 Ipatasertib與5-FU、鉑類協(xié)同作用 Ib期研究表明，ipatasertib600mg qd與mFOLFOX6化療方案有良好的耐受性,2014 ASCO abstract 4147.,JAGUAR: AKT抑制劑對(duì)比安慰劑聯(lián)合mFOLOFX6治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性HER2陰性胃及胃食管連接部腺癌患者：一項(xiàng)隨機(jī)II期臨床研究,隨機(jī)、雙盲、II期全球多中心臨床研究 主要研究終點(diǎn)：PFS (所有患者/PTEN 低表達(dá)患者) 次

19、要研究終點(diǎn)：OS, ORR,反應(yīng)持續(xù)時(shí)間,奧沙利鉑8個(gè)周期后不再維持， 5-FU/LV及ipatasertib/placebo維持化療,Ipatasertib or Placebo mFOLFOX6,Day 1,Day 7,Day 15,Day 28,Cycle 1,Cycle 2,Bang YJ, 2014 ASCO abstract 4147.,R 1:1,抗EGFR通路啟示與探索,EGFR靶向藥物III期試驗(yàn)匯總,.,Lordick F, et al. 2012 ESMO Abstract LBA3 Waddell,et al, 2012, ASCO, oral abstract ses

20、sion, LBA4000 Suntharalingam M, et al. 2014 ASCO-GI Abstract LBA6.,胃癌EGFR高表達(dá)/擴(kuò)增與預(yù)后,胃癌EGFR高表達(dá)率：27.4%（IHC2+/3+）； EGFR基因擴(kuò)增率：2.3%; EGFR高表達(dá)可能是胃癌 的獨(dú)立負(fù)性預(yù)后因子,Kim MA et.al, Histopathology52(6):738-746, 2008., EGFR IHC- (n=368) - EGFR IHC+ (n=139),EGFR富集胃癌二線研究：ENRICH,主要終點(diǎn)：OS 次要終點(diǎn)： PFS,ORR,安全性 試驗(yàn)開始日期：2013-4,N=

21、400, 所有患者 EGFR IHC2+/3+,隨機(jī)，開放，日韓，三期對(duì)照試驗(yàn),/ct2/show/NCT01813253,抗血管生成靶向藥物,VEGFR-3,VEGFR-2,VEGFR-1,Endothelial cell,VEGF-A,Anti-VEGFantibodies,Anti-VEGFR2antibodies(ramucirumab),Small-molecule inhibitors of VEGFR (PTK-787, AZD2171, motesanib,sunitinib, sorafenib, pazopanib, axit

22、inib, others),Agents in red = FDA approved,SolubleVEGFreceptors(aflibercept),RAM一線和二線對(duì)比,2014 ASCO-GI LBA #7 oral presentation discussion Kang Y, et al. ASCO 2010 Abstract LBA4007 2014 ASCO, Oral , Abstract 4004.,思考： 一線治療無獲益, 后線治療獲益? 抗VEGF與抗VEGFR？ 亞洲/非亞洲人群是否存在群體性差異？,PD-L1 概述,PD-L1：即程序性死亡配體-1，屬于共刺激分子B7家族，在細(xì)胞和體液免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié)中起重要作用 PD-L1廣泛表達(dá)于人類癌癥中，在正常組織中不表達(dá) 體內(nèi)研究顯示，PD-L1參與腫瘤免疫逃逸機(jī)制，進(jìn)而提出了以下可能性：即阻滯PD-1PD-L1相互作用可能是一種有效的腫瘤免疫療法,Hanahan D, et al. Cel