1、第七章 CD分子和粘附分子,免疫細(xì)胞表面有著各種各樣的膜分子，包括受體（或配體）、酶、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子等，統(tǒng)稱為細(xì)胞表面標(biāo)記。 不同的細(xì)胞常有不同的細(xì)胞膜分子。對同一類細(xì)胞而言，膜分子往往伴隨著細(xì)胞的發(fā)育、分化和活化而出現(xiàn)或消失。 CD分子和粘附分子都屬于細(xì)胞膜分子。,白細(xì)胞分化抗原 （leukocyte differentiation antigen） 是指白細(xì)胞在分化成熟為不同譜系、 分化的不同階段及細(xì)胞活化過程中， 出現(xiàn)或消失的細(xì)胞表面分子。,第一節(jié) CD分子,CD的概念： （cluster of differentiation） 將來自不同實驗室識別同一種白細(xì) 胞分化抗原的單克隆抗體群稱為

2、 CD單抗；而將該單克隆抗體所 識別的白細(xì)胞分化抗原稱為CD分子。 人的CD編號已從CD1命名至CD247。,成單核細(xì)胞,成髓細(xì)胞,原(始) 粒細(xì)胞,白細(xì)胞分化抗原大都是跨膜的蛋白或糖蛋白，含胞膜外區(qū)、跨膜區(qū)和胞漿區(qū)；有些白細(xì)胞分化抗原是以糖基磷脂酰肌醇（GPI）鏈接方式，錨定在細(xì)胞膜上。少數(shù)白細(xì)胞分化抗原是碳水化合物。,用以單克隆抗體鑒定為主的方法，將來自不同實驗室的單克隆抗體所識別的同一白細(xì)胞分化抗原歸為同一分化群（cluster of differentiation，CD），即用CD加同一阿拉伯?dāng)?shù)字表示。稱為CD分子或CD抗原。 CD分子指的是與人類細(xì)胞發(fā)育、分化、活化有關(guān)的膜抗原。,二

3、、常用的CD分子 （一）T細(xì)胞表面的CD分子 CD3, CD4和CD8,CD2,CD28和CTLA-4,（二）B細(xì)胞表面的CD分子 CD79a/CD79b；CD19和CD21，CD40,（三）其他CD分子 1. CD95 (Fas或Apo-1) 與程序性細(xì)胞死亡（programmed cell death，PCD）密切相關(guān)。 Fas廣泛表達(dá)于體內(nèi)許多類型細(xì)胞表面。 主要以膜受體形式存在，也可形成可溶性Fas分子。,2. CD178 即Fas配體（Fas ligand ，F(xiàn)asL） 主要分布于活化的T細(xì)胞表面。 FasL亦可分泌或脫落至細(xì)胞外，成為可溶性活性分子。 Fas結(jié)合Fas抗體或FasL

4、 細(xì)胞凋亡 是免疫殺傷細(xì)胞的效應(yīng)機(jī)理之一，與多種免疫現(xiàn)象有關(guān)。,3. CD16和CD56分子 CD16是IgG Fc段的低親和力受體，主要結(jié)合IgG1、IgG3。 CD56是NK的特異性標(biāo)志。,第二節(jié)粘附分子,泛指介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞之間、 細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)之間相互接觸 和結(jié)合的一類糖蛋白。 特點(diǎn)：位于細(xì)胞表面或細(xì)胞基質(zhì)中的糖蛋白；以配體-受體結(jié)合的形式發(fā)揮作用；參與細(xì)胞的識別、活化和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)等,以功能命名：如細(xì)胞間黏附分子(ICAM),血管細(xì)胞黏附分子（VCAM），LFA-1 （淋巴細(xì)胞功能抗原1） ，VLA（遲現(xiàn)抗原）等,一、種類,（一）免疫球蛋白超家族 （immunoglobulin supe

5、rfamily，IgSF）,指某些蛋白質(zhì)分子，具有與Ig相似的結(jié)構(gòu)特征，即具有1個或多個Ig V樣或C樣結(jié)構(gòu)域, 成員數(shù)量龐大。 廣泛分布于各種細(xì)胞，其配體主要是細(xì)胞表面的各種粘附分子。 主要介導(dǎo)細(xì)胞間相互粘附和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，參與機(jī)體的免疫應(yīng)答、炎癥和淋巴細(xì)胞的分化發(fā)育等。,1、CD4和 II 類分子,表達(dá)于TH、 TD,功能： （1）與II類分子2或2結(jié)合； （2）胞內(nèi)段傳導(dǎo)信號。,2、CD8和 I 類分子,表達(dá)于TC、 TS、 TCS,功能： （1）與II類分子3結(jié)合； （2）胞內(nèi)段傳導(dǎo)信號。,3、CD2和CD58,（1）CD2：胸腺細(xì)胞，T細(xì)胞， NK細(xì)胞； 又稱LFA2， 為T細(xì)胞激活的旁

6、路途徑,（2）CD58：除T細(xì)胞之外； 又稱LFA3，,二者結(jié)合介導(dǎo)細(xì)胞粘附。,4、粘附分子,表達(dá)在內(nèi)皮細(xì)胞上能與整合素結(jié)合的細(xì)胞粘附分子。 包括：ICAM13、VCAM1和粘膜地址素細(xì)胞粘附分子（MadCAM-1)。 可表達(dá)或誘導(dǎo)性表達(dá)在血管內(nèi)皮細(xì)胞上。,例： CD54，CD102，CD50； 分別稱：ICAM1，2，3。,共同配體：LFA1（CD11aCD18）,ICAM1:造血細(xì)胞及非造血細(xì)胞；,ICAM2:內(nèi)皮細(xì)胞；,ICAM3:唯一在T細(xì)胞和單核細(xì)胞 上表達(dá)，靜止白細(xì)胞高表達(dá)；,功能：介導(dǎo)細(xì)胞與其它白細(xì)胞的粘附,整合素家族（integrin family）主要介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)的粘

7、附，使細(xì)胞得以附著而形成整體（integration）而得名。,整合素家族的黏附分子為異源二聚體, 分布廣泛,（二）整合素,根據(jù)鏈，分為三個主要的家族： 1整合素涉及細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)結(jié)合VLA； 2整合素涉及白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞或其他免疫細(xì)胞粘附白細(xì)胞整合素； 3整合素（細(xì)胞粘附素）涉及在炎癥部位或血管損傷部位血小板和中性粒細(xì)胞的相互作用。,舉例：LFA-1（lymphocyte function associated antigen-1),分子組成： 分布：thymocyte, T cell, macrophage 配體：ICAM-1、2、3（表達(dá)于APC） 功能：參與T細(xì)胞與APC或靶細(xì)胞的相

8、互作用,（三）選擇素家族 (selectin family),選擇素家族（selectin family）主要介導(dǎo)白細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞的起始粘附。,家族各成員胞膜外結(jié)構(gòu)域相似，均由C型凝集素（CL）結(jié)構(gòu)域、EGF結(jié)構(gòu)域和補(bǔ)體調(diào)控蛋白結(jié)構(gòu)域組成。其中CL結(jié)構(gòu)域是選擇素結(jié)合配體部位。 包括L、P和E選擇素三個成員。 L-選擇素是淋巴細(xì)胞歸巢受體 P、E-選擇素介導(dǎo)中性粒細(xì)胞的移動,L-選擇素是淋巴細(xì)胞歸巢受體 P、E-選擇素介導(dǎo)中性粒細(xì)胞的移動,1、P-選擇素即CD62P 存在于內(nèi)皮細(xì)胞和血小板的 分泌顆粒中 介導(dǎo)白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞間的 起始粘附,2、E-選擇素即CD62E 表達(dá)于內(nèi)皮細(xì)胞 作用：錨

9、定白細(xì)胞,3、L-選擇素即CD62L 介導(dǎo)白細(xì)胞粘附、 歸巢,功能：介導(dǎo)白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合，參與炎癥及淋巴細(xì)胞歸巢和再循環(huán)等過程。,（四）鈣粘蛋白家族 （鈣依賴性粘附分子） 與免疫學(xué)關(guān)系密切的有E-鈣粘蛋白、N-鈣粘蛋白和P-鈣粘蛋白，分別主要分布于上皮細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞和胎盤組織。 配體：自身同型細(xì)胞的鈣粘蛋白 功能：介導(dǎo)同型細(xì)胞間的粘附作用，對組織和器官的發(fā)育及完整組織結(jié)構(gòu)的維持起重要作用。,（五）其他黏附分子,外周淋巴結(jié)地址素（PNAd） 皮膚淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原（CLA） CD44 ：可表達(dá)于多種細(xì)胞，包括胸腺細(xì)胞、 B 細(xì)胞、粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、紅細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞、上皮及纖維母細(xì)胞等。 CD4

10、4 分子可使淋巴細(xì)胞與高內(nèi)皮微靜脈（ HEV ）結(jié)合，移行于血管、組織和淋巴細(xì)胞間，與淋巴細(xì)胞再循環(huán)密切相關(guān)，可視為一種歸巢受體（ homing receptor ， HR ），有的 T 細(xì)胞比未受抗原刺激的天然 T 細(xì)胞可表達(dá)高水平 CD44,二、共同特性,1、分子對：受體配體；,2、一種功能多種分子，一種分子多種功能；,3、雙向信號傳導(dǎo)，如CD2CD58；,4、在靜止白細(xì)胞表達(dá)少，活化細(xì)胞上多；,5、可逆性作用。,三、免疫生物學(xué)作用,1、參與免疫細(xì)胞的發(fā)育和分化； 陽性選擇和陰性選擇,2、參與免疫應(yīng)答和免疫調(diào)節(jié)；,3、淋巴細(xì)胞的歸巢和再循環(huán) 成熟的淋巴細(xì)胞的不同亞群從中樞免疫器官進(jìn)入外周淋

11、巴組織后，可分布在各自特定的區(qū)域，稱為淋巴細(xì)胞歸巢。 淋巴細(xì)胞在血液、淋巴液和淋巴器官之間反 復(fù)循環(huán)稱為淋巴細(xì)胞再循環(huán)。 與淋巴細(xì)胞的歸巢和再循環(huán)有關(guān)的粘附 分子又稱淋巴細(xì)胞的歸巢受體(如L-選擇 素、CD44等），可同高內(nèi)皮小靜脈（HEVs）上的相應(yīng)配體結(jié)合。,淋巴細(xì)胞定向遷移，分布于淋巴器官和組織的不同部位,胸導(dǎo)管引流,輸出淋巴管,血液攜帶的淋巴細(xì)胞經(jīng)淋巴結(jié)中后微靜脈內(nèi)皮細(xì)胞（HEVs）間的狹縫進(jìn)入組織，該過程稱作白細(xì)胞滲出。一旦進(jìn)入組織，淋巴細(xì)胞可能定居或通過淋巴管內(nèi)皮進(jìn)入淋巴循環(huán)，淋巴管內(nèi)的淋巴細(xì)胞或經(jīng)輸入淋巴進(jìn)入引流淋巴結(jié)，或經(jīng)胸導(dǎo)管返回到血液。 淋巴細(xì)胞循環(huán)使血液、淋巴液、抗原進(jìn)入

12、的外圍部位與產(chǎn)生免疫應(yīng)答的淋巴組織間進(jìn)行充分的細(xì)胞信息傳遞。,血液攜帶的淋巴細(xì)胞經(jīng)淋巴結(jié)中后微靜脈內(nèi)皮細(xì)胞（HEVs）間的狹縫進(jìn)入組織，該過程稱作白細(xì)胞滲出。一旦進(jìn)入組織，淋巴細(xì)胞可能定居或通過淋巴管內(nèi)皮進(jìn)入淋巴循環(huán)，淋巴管內(nèi)的淋巴細(xì)胞或經(jīng)輸入淋巴進(jìn)入引流淋巴結(jié)，或經(jīng)胸導(dǎo)管返回到血液。 淋巴細(xì)胞循環(huán)使血液、淋巴液、抗原進(jìn)入的外圍部位與產(chǎn)生免疫應(yīng)答的淋巴組織間進(jìn)行充分的細(xì)胞信息傳遞。,1、細(xì)胞遷移（歸巢）基本機(jī)制 （1）粘附 白細(xì)胞通過小靜脈后被減速，繼而在內(nèi)皮細(xì)胞表面滾動直至被遏制，這主要是由粘附分子選擇素與糖蛋白分子上的糖基的相互作用所介導(dǎo)。 被減速的白細(xì)胞有機(jī)會對內(nèi)皮細(xì)胞表面的信號分子發(fā)生

13、應(yīng)答。尤其重要的是一大群稱為趨化性細(xì)胞因子的蛋白質(zhì)，它們可激活一群帶有相應(yīng)趨化性細(xì)胞因子受體的白細(xì)胞。 激活可上調(diào)白細(xì)胞整合素的親和力，然后整合素使得內(nèi)皮細(xì)胞上的粘附分子參與牢固粘附和啟動遷移程序。,（2）遷移 穿過內(nèi)皮細(xì)胞的遷移是一主動過程，發(fā)生在內(nèi)皮細(xì)胞之間的連接處附近。 淋巴細(xì)胞以液泡形式遷移性穿過內(nèi)皮細(xì)胞，其連接處并未分離。 遷移的細(xì)胞以偽足伸向基底膜下方和憑借新表達(dá)的粘附分子移向內(nèi)皮細(xì)胞下方，與此同時還釋放酶，消化膠原和基底膜其他成分，讓細(xì)胞遷移到組織。 一旦到位，白細(xì)胞就能對一組新的趨化性刺激物產(chǎn)生應(yīng)答，使細(xì)胞停留在相應(yīng)的組織。,第一步：選擇素與糖類結(jié)合使循環(huán)中的白細(xì)胞減速 選擇素

14、（E，P，L）的糖類配體可以是相關(guān)的幾種不同蛋白。如：在淋巴結(jié)高內(nèi)皮小靜脈HEV上的Sgp-200，它擁有眾多和O相連的糖類，能與淋巴細(xì)胞上的L選擇素結(jié)合，直接使這些細(xì)胞進(jìn)入淋巴結(jié)。 炎癥部位，激活的內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)E選擇素和P選擇素，能與CD15相關(guān)聯(lián)的唾液西化路易斯X寡糖相結(jié)合，存在于許多白細(xì)胞。 選擇素相應(yīng)配體結(jié)合循環(huán)的細(xì)胞在小靜脈中流動減慢以接收足夠的信號以激活遷移。 （若未被激活，則與內(nèi)皮細(xì)胞分開，并重回靜脈循環(huán)）,第二步：趨化性細(xì)胞因子和其他趨化分子激發(fā)被拴住的白細(xì)胞 趨化性細(xì)胞因子（Chemokine)是一組小分子細(xì)胞因子，約40種，參與細(xì)胞遷移、激活和趨化。 結(jié)合位點(diǎn)：針對特異性受

15、體 針對硫酸乙酰肝素一類糖蛋白的糖基 附在內(nèi)皮細(xì)胞血管腔的內(nèi)壁，準(zhǔn)備激發(fā)被拴住的白細(xì)胞。 內(nèi)皮細(xì)胞本身也可產(chǎn)生趨化性細(xì)胞因子 因素：組織，炎性細(xì)胞因子，血液動力。 組織中細(xì)胞也產(chǎn)生趨化性細(xì)胞因子并轉(zhuǎn)運(yùn)到內(nèi)皮細(xì)胞的管腔一側(cè)。,CXC趨化細(xì)胞因子受體CXCR1、CXCR2 CC趨化細(xì)胞因子受體CCR1、CCR2。 受體選擇性表達(dá)在特定的白細(xì)胞上，由此決定哪一種細(xì)胞對來自組織的信號發(fā)生應(yīng)答。 細(xì)胞一旦穿過內(nèi)皮細(xì)胞，就能對一組新的趨化性細(xì)胞因子進(jìn)行應(yīng)答，這些因子引導(dǎo)細(xì)胞越過組織進(jìn)行遷移。,第三步：白細(xì)胞上的整合素與內(nèi)皮細(xì)胞上的細(xì)胞粘附分子結(jié)合 體內(nèi)許多白細(xì)胞通過整合素對內(nèi)皮細(xì)胞實施牢固粘附。 方式（1）使胞內(nèi)儲存的