1、臨床藥理學(xué),崇左市人民醫(yī)院藥劑科,鄉(xiāng)鎮(zhèn)衛(wèi)生院藥學(xué)人員培訓(xùn),第一節(jié) 緒 論,一、概念： 是藥理學(xué)科的分支，是研究藥物在人體內(nèi)作用規(guī)律和人體與藥物間相互作用過(guò)程的一門(mén)交叉學(xué)科。它以藥理學(xué)與臨床醫(yī)學(xué)為基礎(chǔ)，闡述藥物代謝動(dòng)力學(xué)(簡(jiǎn)稱藥代動(dòng)力學(xué)或藥動(dòng)學(xué))、藥物效應(yīng)動(dòng)方學(xué)(簡(jiǎn)稱藥效學(xué))、毒副反應(yīng)的性質(zhì)和機(jī)制及藥物相互作用的規(guī)律等。,第一節(jié) 緒 論,二、目的 促進(jìn)醫(yī)藥結(jié)合 基礎(chǔ)與臨床結(jié)合 指導(dǎo)臨床合理用藥 推動(dòng)醫(yī)學(xué)與藥理學(xué)發(fā)展,第一節(jié) 緒 論,三、任務(wù) 對(duì)新藥的有效性與安全性做出科學(xué)評(píng)價(jià)，通過(guò)血藥濃度監(jiān)測(cè)調(diào)整給藥方案，安全有效的使用藥物； 監(jiān)察上市后藥物不良反應(yīng)，保障人民用藥安全； 通過(guò)醫(yī)療與會(huì)診，合理使用

2、藥物，改善病人的治療。,第一節(jié) 緒 論,藥 物,機(jī) 體,藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué) （藥效學(xué)，藥效動(dòng)力學(xué)）,作用、作用機(jī)理,藥物代謝動(dòng)力學(xué) （藥動(dòng)學(xué)，藥代動(dòng)力學(xué)）,吸收、分布、 代謝、排泄,第二節(jié) 藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)（藥效學(xué)）,一、定義： 研究藥物對(duì)人體(包括老、幼、正常人與病人)生理與生化功能的影響和臨床效應(yīng)，以及藥物的作用原理。 簡(jiǎn)言之，即研究藥物對(duì)人體的影響。,第二節(jié) 藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)（藥效學(xué)）,二、藥效學(xué)研究目的： 確定人體的治療劑量，以便在每個(gè)病人身 上能得到最大的療效和最少的副作用； 觀察劑量、療程和不同給藥途徑與療效之 間的關(guān)系。,第二節(jié) 藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)（藥效學(xué)）,三、藥物作用與藥物效應(yīng) 藥物作用

3、：是指藥物與機(jī)體細(xì)胞間的初始作用，是動(dòng)因，是分子反應(yīng)機(jī)制。 藥物效應(yīng)（宏觀）：是藥物引起機(jī)體器官原有機(jī)能的改變，指藥物作用的結(jié)果。 二者稍有區(qū)別。如阿托品對(duì)眼的作用是阻M-R，而其效應(yīng)則是擴(kuò)瞳。,第二節(jié) 藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)（藥效學(xué)）,三、藥物作用與藥物效應(yīng) （一）藥物的基本作用：是指藥物這種對(duì)機(jī)體原有功能活動(dòng)的影響。 1、調(diào)節(jié)功能：調(diào)整機(jī)體原有生理生化功能水平。 興奮作用：使原有功能活動(dòng)增強(qiáng)的作用。如 肌肉收縮、酶活性增強(qiáng)等。 抑制作用：使原有功能活動(dòng)減弱的作用。如 肌肉松弛、心率減慢等。,第二節(jié) 藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)（藥效學(xué)）,三、藥物作用與藥物效應(yīng) （一）藥物的基本作用： 2、抗病原體及抗腫瘤：殺滅

4、或抑制病原體和抑瘤，達(dá)到治療目的作用。 3、補(bǔ)充不足（補(bǔ)充治療）:補(bǔ)充機(jī)體某些物質(zhì)如維生素、激素、微量元素不足。,第二節(jié) 藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)（藥效學(xué)）,（二）藥物作用的方式 1、按藥物作用部位分： （1）局部作用：藥物被吸收入血液前在用藥部 位直接產(chǎn)生作用。 （2）吸收作用：藥物被吸收入血循環(huán)后分布到 機(jī)體各部位而產(chǎn)生的作用，也 稱為吸收作用。,第二節(jié) 藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)（藥效學(xué)）,（二）藥物作用的方式 2、按用藥目的分： （1）對(duì)因治療（治本）：消除致病因子，如P-G治 療腦膜炎。 （2）對(duì)癥治療（治標(biāo)）：減輕或消除疾病癥狀，如 嗎啡鎮(zhèn)痛，阿斯匹林解熱 祖國(guó)醫(yī)學(xué)提倡“急則治其標(biāo)，緩則治其本，標(biāo)本兼治

5、”，這是臨床實(shí)踐應(yīng)遵循的原則。,第二節(jié) 藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)（藥效學(xué)）,（二）藥物作用的方式 3、從藥物作用先后分: （1）原發(fā)（直接）作用：指藥物被吸收后對(duì)機(jī) 體首先產(chǎn)生的作用。 （2）繼發(fā)（間接）作用：通過(guò)神經(jīng)反射或體液 調(diào)節(jié)機(jī)制引起遠(yuǎn)隔器官功能改變。,第二節(jié) 藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)（藥效學(xué)）,（三）藥物作用的特異性、選擇性和兩重性 1、藥物作用的特異性（specificity） 通過(guò)化學(xué)反應(yīng)而產(chǎn)生藥理效應(yīng)。具有的專一性，專一性主要取決于藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)。如ISO、AD、NA與a、-R結(jié)合，而對(duì)其他受體影響不大。,第二節(jié) 藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)（藥效學(xué)）,2、藥物作用的選擇性（selectivity）： 多數(shù)藥物

6、在適當(dāng)劑量時(shí)，只對(duì)少數(shù)器官或組織發(fā)生明顯作用，而對(duì)其他器官或組織的作用較小或不發(fā)生作用。,選擇性高的藥物大多藥理活性較強(qiáng)，使用針對(duì)性強(qiáng)； 選擇性低的藥物，應(yīng)用時(shí)針對(duì)性差，不良反應(yīng)較多，但作用范圍廣。,特點(diǎn)：,第二節(jié) 藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)（藥效學(xué)）,2、藥物作用的選擇性 產(chǎn)生原因： 藥物的化構(gòu)、機(jī)體（包括病原體）的組織結(jié)構(gòu)的差異 如P-G； 機(jī)體生化功能及藥物在體內(nèi)的分布（與組織器官的親和力）的差異，如碘； 組織器官對(duì)藥物的敏感性。,對(duì)因治療（治本）：消除致病因子,對(duì)癥治療（治標(biāo)）：減輕或消除疾病癥狀,第二節(jié) 藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)（藥效學(xué)）,第二節(jié) 藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)（藥效學(xué)）,3、藥物作用的兩重性防治作用與不

7、良反應(yīng) 防治作用：凡符合用藥目的并產(chǎn)生防治效果的作用。 預(yù)防作用：提前用藥以防止疾病或癥狀發(fā)生的作用。 治療作用：藥物針對(duì)治療疾病的需要所發(fā)生的作用。 不良反應(yīng)：不符合用藥目的，并為病人帶來(lái)不適或痛苦的反應(yīng)。,第二節(jié) 藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)（藥效學(xué)）,（三）藥物的不良反應(yīng) 1、概念 歷史上嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)事件： 1877年氯仿麻醉意外致死 1937美國(guó)使用乙二醇作磺胺藥的溶劑造成100多人死亡 1959年反應(yīng)停事件 1960年氯碘喹所致的亞急性脊髓視N炎（SMON事件）,第二節(jié) 藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)（藥效學(xué)）,（三）藥物的不良反應(yīng) 我國(guó)于1989年正式成立國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心。制訂了相應(yīng)法規(guī)，如新藥藥理

8、、毒理研究指南等。 不良反應(yīng)包括：副反應(yīng)、毒性反應(yīng)、變態(tài)反應(yīng)、后遺效應(yīng)、繼發(fā)反應(yīng)、特異質(zhì)反應(yīng)、“三致”（致畸、致癌、致突變） 反應(yīng)、藥物依賴性等。,第二節(jié) 臨床藥理學(xué)研究的內(nèi)容,（三）藥物的不良反應(yīng) 2、分類 副作用（副反應(yīng)）（side reaction） 藥物在常用量（治療量）下發(fā)生的與治療目的無(wú)關(guān)的反應(yīng)。隨著用藥目的的不同， 副作用與防治作用在一定條件下可互相轉(zhuǎn)化。 特點(diǎn)：是藥物固有的作用?？梢灶A(yù)料，難以避免。 產(chǎn)生的原因：藥物的選擇性低，作用范圍廣。,第二節(jié) 藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)（藥效學(xué)）,（三）藥物的不良反應(yīng) 毒性反應(yīng)（toxic reaction） 指用藥時(shí)間過(guò)長(zhǎng)、用藥劑量過(guò)大而引起的機(jī)體

9、損害性反應(yīng)。包括急性毒性和慢性毒性， 致癌、 致畸、致突變“三致”反應(yīng)也屬于慢性毒性反應(yīng) 范疇。 特點(diǎn)：反應(yīng)比副作用大，對(duì)人體健康危害大，可預(yù)料和避免的。 產(chǎn)生原因：用藥劑量過(guò)大或用藥時(shí)間過(guò)長(zhǎng)。,第二節(jié) 藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)（藥效學(xué)）,（三）藥物的不良反應(yīng) 變態(tài)反應(yīng)（allergic reaction） （過(guò)敏反應(yīng)）： 指少數(shù)有過(guò)敏體質(zhì)的病人對(duì)某些藥物產(chǎn)生的病理性免疫反應(yīng)，無(wú)法預(yù)知，與藥使用劑量及療程無(wú)關(guān)。用藥理拮抗劑解救無(wú)效。 產(chǎn)生原因：藥物本身或其代謝物、藥劑中雜質(zhì)、或自然界中類似物，作為抗原或半抗原刺激機(jī)體產(chǎn)生抗體，當(dāng)再次用藥時(shí)，形成抗原抗體復(fù)合物，導(dǎo)致機(jī)體組織損傷、功能紊亂的反應(yīng)，也稱過(guò)敏反

10、應(yīng)。,第二節(jié) 藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)（藥效學(xué)）,（三）藥物的不良反應(yīng) 變態(tài)反應(yīng)（allergic reaction） （過(guò)敏反應(yīng)）： 特點(diǎn)： 反應(yīng)與藥物原有效應(yīng)無(wú)關(guān)。 反應(yīng)性質(zhì)、嚴(yán)重度差異很大，與劑量和給藥途經(jīng)無(wú)關(guān)。 停藥后反應(yīng)逐漸消失，再用時(shí)可能再發(fā)。 臨床用藥前常做皮膚過(guò)敏試驗(yàn)但仍有少數(shù)假陽(yáng)性或假陰性反應(yīng)。,第二節(jié) 藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)（藥效學(xué)）,（三）藥物的不良反應(yīng) 后遺效應(yīng)（residual effect） ： 是指停藥后血藥濃度已降至閾濃度以下時(shí)殘存的藥理效應(yīng)。如巴比妥類。 繼發(fā)反應(yīng)（secondary reaction） ： 由于藥物的治療作用所引起的不良反應(yīng)，又稱治療矛盾，如四環(huán)素引起的菌群失

11、調(diào)癥。,第二節(jié) 藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)（藥效學(xué)）,（三）藥物的不良反應(yīng) 特異質(zhì)反應(yīng)（idiocrasy） ： 指少數(shù)特特異質(zhì)病人對(duì)某些藥物特別敏感，產(chǎn)生作用性質(zhì)可能與常人不同的損害性反應(yīng)，如G-6-PD缺乏。 反應(yīng)程度與劑量成正比。,第二節(jié) 藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)（藥效學(xué)）,（三）藥物的不良反應(yīng) 藥物依賴性（drug dependence） ： 包括軀體性和精神性（即習(xí)慣性及成癮性），都有主觀需要連續(xù)用藥的愿望。 習(xí)慣性：由于停藥引起的主觀上不適的感覺(jué)，精神上渴望再次連續(xù)用藥。 成癮性：指使用麻醉藥品如嗎啡后，產(chǎn)生欣快感，停藥后出現(xiàn)嚴(yán)重戒斷癥狀(生理功能紊亂)。,小 結(jié),第二節(jié) 藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)（藥效學(xué)）,第三

12、節(jié) 藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)（藥效學(xué)）,四、藥物量效關(guān)系 藥理效應(yīng)與劑量在一定范圍內(nèi)成正比關(guān)系。 （一）概念 1、藥物劑量 （1）無(wú)效量：不出現(xiàn)效應(yīng)的劑量。 （2）最小有效量（閾劑量）：剛引起效應(yīng)的劑量。 （3）最大有效量（maximal effective dose）: 藥物產(chǎn)生最大效應(yīng)所需使用的劑量。 （4）半數(shù)有效量（ED50）：使全部實(shí)驗(yàn)動(dòng)物半數(shù)產(chǎn)生有效的作用所需的劑量。,第三節(jié) 藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)（藥效學(xué)）,四、藥物量效關(guān)系 （一）概念 1、藥物劑量 （5）極量（maximum dose）： 國(guó)家藥典規(guī)定對(duì)某些藥物允許使用的最高劑量。 （6）治療量（常用量）：比閾劑量大，比極量小的劑量。 （7）最

13、小中毒量：剛引起中毒的劑量。 （8）致死量（lethal dose）: 導(dǎo)致死亡的劑量。 （9）半數(shù)致死量 （median lethal dose， LD50）： 使全部實(shí)驗(yàn)動(dòng)物有一半死亡所需的劑量。,第三節(jié) 藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)（藥效學(xué)）,第三節(jié) 藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)（藥效學(xué)）,第三節(jié) 藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)（藥效學(xué)）,四、藥物量效關(guān)系 2、治療指數(shù)（TI）：TILD50/ED50。 是表示藥物安全性的指標(biāo)。此數(shù)值越大，表示有效劑量與中毒劑量（或致死劑量）間距離越大，越安全。 3、安全指數(shù)（SI） ：LD5/ED95的比值。 4、安全范圍：是指最小有效量和中毒量之間的距離。,第三節(jié) 藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)（藥效學(xué)）,五

14、、藥物量效關(guān)系,low,high,toxic,termination,duration,onset,Therapeutic response,Signs of toxicity,No identifiable response,Drug concentration at blood plasma,時(shí)量（效）曲線：藥物的血漿濃度（或藥效）隨時(shí)間的 推移而發(fā)生變化的曲線.,time,最高安全濃度,最小有效濃度,血 藥 濃 度,時(shí) 間,0,3,6,9,12,15,18,21,24,量反應(yīng)量效曲線,ECmin EC50 Emax 效價(jià) 效能,3 C-T 曲線,IV-1室,NV-2室,NV-1室,IV-

15、2室,第二節(jié) 臨床藥理學(xué)研究的內(nèi)容,三、生物利用度 用藥代動(dòng)力學(xué)原理來(lái)研究和評(píng)價(jià)藥物吸收進(jìn)入血液循環(huán)的速度與程度，是評(píng)價(jià)一種制劑的有效性的常用指標(biāo)。 藥物生物利用度常受藥物的劑型與患者對(duì)藥物的吸收和肝臟首關(guān)效應(yīng)的影響。 分類： 絕對(duì)生物利用度：被試口服制劑與其靜脈注射劑 的曲線下面積之比 相對(duì)生物利用度：被試藥制劑與其參比制劑口服 后的曲線下面積之比,第二節(jié) 臨床藥理學(xué)研究的內(nèi)容,二、藥動(dòng)學(xué)(pharmacokinetics)與生物利用度(bioavailability)研究 1、定義：藥動(dòng)學(xué) 研究藥物在正常人與患者體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄的規(guī)律性 簡(jiǎn)言之，即研究機(jī)體對(duì)藥物的處理。 通常用房室模型進(jìn)行模擬。,第二節(jié) 臨床藥理學(xué)研究的內(nèi)容,四、臨床試驗(yàn)(clinical trial) 評(píng)價(jià)新藥的療效和毒性，均必