1、欣維寧（鹽酸替羅非班）在急性冠脈綜合征的臨床應(yīng)用,中日友好醫(yī)院心內(nèi)科 李憲倫,欣維寧(鹽酸替羅非班),血栓形成的病理生理過程 ACS疾病簡介 抗血栓藥物作用機(jī)理 GPIIb/IIIa臨床應(yīng)用 替羅非班臨床應(yīng)用 欣維寧臨床應(yīng)用,血栓形成過程中血小板的激活,Activation,2,Thrombin,ADP,5 HT,TXA2,Handin RI. Harrisons Principles of Internal Medicine. Vol 1. 14th ed. NY, NY: McGraw-Hill; 1998:339-345. Schafer AI. Am J Med. 1996;101:1

2、99-209.,黏附,激活,聚集,血小板聚集在血栓形成中的作用,血小板聚集一方面可作為血栓形成的核 心，另一方面通過激活凝血系統(tǒng)使血栓形 成發(fā)生，因此血小板聚集在血栓形成中發(fā) 揮著關(guān)鍵的作用。 抗血小板聚集是ACS的首要治療措施之一。,欣維寧(鹽酸替羅非班),血栓形成的病理生理過程 ACS疾病簡介 抗血栓藥物 GPIIb/IIIa臨床應(yīng)用 替羅非班臨床應(yīng)用 欣維寧臨床應(yīng)用,ACS是指由冠狀動脈急性缺血所導(dǎo)致的一系列疾病，通常（但并非總是）由CAD所致,并 且可以增加心性死亡和MI的危險。這類病人起 病急，危險程度十分不均一。 對ACS進(jìn)行早期診斷、及時危險分層和合理的臨床干預(yù)，是減少不良心血管

3、事件、改善預(yù)后的關(guān)鍵。,急性冠狀動脈綜合征 (Acute coronary syndrome ACS),ACS的分型,1ST段抬高的ACS ST斷抬高的急性心肌梗死(STEMI) 2ST段不抬高的ACS ST斷不抬高的心肌梗死(NSTEMI)-cTn 不穩(wěn)定性心絞痛(UA) UA/NSTEMI是病因和臨床表現(xiàn)相似但嚴(yán)重程度不同的密切相關(guān)的情況，其主要區(qū)別在于缺血是否嚴(yán)重到有足夠量的心肌損害，以至于能夠檢測到心肌損害的標(biāo)記物：TnI，TnT或CK-MB。,ACS 臨床診斷,ACS的特征和治療原則,STEMI 閉塞性血栓，纖維蛋白成分為主 血管性閉塞，血流持續(xù)中斷 “亡羊補(bǔ)牢”，有一定的不可挽救性

4、 盡早、完全、持續(xù)開通梗死相關(guān)動脈 避免形成Q 波 溶栓、直接PTCA,NSTEMI/UA 非閉塞性血栓，血小板成分為主 血流減少，或者間歇中斷；栓塞 可“防患未然”，具有可挽救性 穩(wěn)定破裂的斑塊，維持冠狀動脈呈開通狀態(tài) 避免形成ST段抬高的心肌梗死 抗栓+抗缺血+PCI 不能溶栓,ST抬高的ACS,ST不抬高的ACS,ACS的病理生理學(xué),Fuster et al. N Engl J Med. 1992;326:310-318. Davies et al. Circulation. 1990;82(Suppl II):II-38, II-46.,不穩(wěn)定血栓(UA/NQMI),脂肪池 巨噬細(xì)胞

5、內(nèi)在的壓力，張力 外部的剪切力,裂縫,大裂縫,小裂縫,閉合血栓(QwMI),動脈粥樣硬化斑塊,斑塊破裂,血栓,ACS 治療策略,Medical Theapy,Risk Modification,CABG,PCI,Antithrombotic therapy,Other medical therapy,ADP antagonists,Nitrates,BBs,STATINS,ACE-I,OTHERS,Heparin,ASA,GPIIb/IIIas,非ST段抬高ACS的初始抗栓治療方案,（Circulation.2003;107:2640.) 2003 American Heart Associa

6、tion, Inc.）,欣維寧(鹽酸替羅非班),ACS疾病簡介 抗血栓藥物作用機(jī)制 GPIIb/IIIa臨床應(yīng)用 替羅非班臨床應(yīng)用 欣維寧臨床應(yīng)用,抗血小板聚集藥物的作用機(jī)制,White HD. Am J Cardiol. 1997;80(4A):2B-10B.,GP IIb/IIIa Inhibitors 作用機(jī)理,Resting platelet,Plaque rupture and platelet adhesion,Platelet activation,Prevention of platelet aggregation,GP IIb/IIIa expression,Fibrinog

7、en,GP IIb/IIIa inhibitor,vWF,vWF,vWF,Agonists,released,Vessel Wall,*GP IIb/IIIa inhibitor與Fibrinogen 竟?fàn)幮砸种艷P IIb/IIIa受體,*,血小板IIb/IIIa受體拮抗劑,作用機(jī)制： 血小板IIb/IIIa受體拮抗劑阻斷或妨礙血小板IIb/IIIa受 體與纖維蛋白原等配體的特異性結(jié)合，有效的抑制 各種血小板激活劑誘導(dǎo)的血小板聚集，防止血栓形成， 從而達(dá)到抗血栓的目的。 快速,直接,可逆地抑制血栓形成的關(guān)鍵和唯一通路,GP IIb/IIIa Inhibitors: 化學(xué)結(jié)構(gòu),Topol E,

8、 et al. Lancet. 1999;353:227-231.,Abciximab,Eptifibatide,Tirofiban,Fab fragment of a chimeric monoclonal antibody MW 50,000 D,Nonpeptide tyrosine derivative MW 500 D,Cyclic heptapeptide MW 800 D,鼠源性單克隆抗體,合成非肽類,合成肽類,對血小板抑制的可逆性,% 血小板聚集率,100,80,60,40,20,0,0,6,12,18,24,30,36,依替巴肽,替羅非班,阿昔單抗,停用藥物,小時,欣維寧(鹽

9、酸替羅非班),ACS疾病簡介 抗血栓藥物作用機(jī)理 GPIIb/IIIa臨床應(yīng)用 替羅非班臨床應(yīng)用 欣維寧臨床應(yīng)用,GPIIb/IIIa受體拮抗劑臨床研究,GP IIb/IIIa研究: 匯總分析,0.25,2.0,1,IIb/IIIa 較好,安慰劑較好,N,17393,24311,1368,2311,12685,2901,所有PCI試驗(yàn),所有ACS試驗(yàn),ACS 肌鈣蛋白 (+),ACS PCI,ACS 未行PCI,ACS 肌鈣蛋白 (-),0.668.5%5.6%,0.8912.8%11.4%,0.4216.3%6.9%,0.6614.4%9.6%,0.9314.3%13.3%,1.056.2%

10、6.5%,RRR,安慰劑,IIb/IIIa,30天死亡或 MI,Chew 36:2028,30-Day Mortality Among Nondiabetic Patients with ACS,Roffi M. et al., Circulation 2001; 104:2767-71.,IIb/IIIa Better,Placebo Better,P=0.07 P=0.10 P=0.88 P=0.18 P=0.37 P=0.37 P=0.99,30-Day Mortality Among Diabetic Patients with ACS,Roffi M. et al., Circula

11、tion 2001; 104:2767-71.,IIb/IIIa Better,Placebo Better,P=0.33 P=0.07 P=0.17 P=0.022 P=0.51 P=0.23 P=0.007,安慰劑更好,IIb/IIIa 拮抗劑更好,0,0.5,1,1.5,2,7項(xiàng)GPIIb/IIIa受體拮抗劑在PCI的臨床研究,危險比 96:1445-1453. The PRISM-PLUS Study Investigators. N Engl J Med. 1998;338:1488-1497.,Tirofiban 在 ACS中的臨床試驗(yàn),RESTORE tirofiban 對高危冠

12、脈介入病人預(yù)后和再狹 窄療效的隨機(jī)試驗(yàn) PRISM-PLUS tirofiban 對不穩(wěn)定心肌缺血病人治療研究,PRISM-PLUS,背景 非ST段抬高ACS的治療措施主要是緩解缺血和阻 斷冠脈內(nèi)血栓形成過程 早期的臨床試驗(yàn)表明，對UA/NSTEMI病人早期介 入干預(yù)結(jié)果未證實(shí)有效 原因可能與早期未使用支架和血小板GPb/a受 體拮抗劑有關(guān),PRISM-PLUS,方法 一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、多中心研究 1570例12h內(nèi)有靜息心絞痛伴ECG或CK-MB 變化并已接受 Asprin治療的UA/NSTEMI患者 研究復(fù)合終點(diǎn)事件為死亡、MI、或2天、7天內(nèi) 的難治性缺血事件及30天、6月心臟事件,PRI

13、SM-PLUS,基線特征無統(tǒng)計學(xué)意義,Heparin Tirofiban + Heparin 年齡 6312 6312 吸煙 70% 72% 高血壓 56% 55% 糖尿病 24% 22% UA 54% 55% NSETMI 46% 45% 硝酸制劑 94% 95% 阻滯劑 81% 78% 鈣拮抗劑 43% 49%,PRISM-PLUS,用藥方法,n=1570 阿司匹林 325mg,隨機(jī),tirofiban 0.4ug/kg/m iv 30 min 0.1ug/kg/m iv 48h 肝素1000u/h iv 48h,肝素5000u iv 1000u/ h iv 48h,ACT2 倍,n=77

14、3,n=797,PCI,n=475,tirofiban 0.1ug/kg/m iv 1224h 肝素1000u/h iv1224h,肝素50007500u iv 肝素1000u/ h iv 1224h,ACT2 倍,PRISM-PLUS,RR=risk reduction. The PRISM-PLUS Study Investigators. N Engl J Med. 1998;338:1488-1497.,RR=66% P=0.01,2 Days,7 Days,RR=43% P=0.006,RR=27% P=0.03,30 Days,2.6,0.9,8.3,4.9,11.9,8.7,Pa

15、tients (%),0,5,10,15,Heparin (n=797) Tirofiban + Heparin (n=773),MI/Death event,PRISM-PLUS,PTCA=percutanueous transluminal coronary angioplasty. The PRISM-PLUS Study Investigators. N Engl J Med. 1998;338:1488-1497.,2,4,14,21,28,7,Heparin only,RR=44%,475 Patients Undergoing PTCA,6,30,0,12,18,24,36,42

16、,48,Heparin only,Tirofiban + Heparin,RR=66%,All 1570 Patients Evaluated,Hours,Days,Mean Duration of Study Drug Infusion: 71.3+20 hours,Probability of Death or MI,Tirofiban + Heparin,PRISM-PLUS:,Heparin (n=622),Large,Tirofiban + Heparin (n=608),Possible,Small,Moderate,Possible,Small,Moderate,Overall

17、Odds Ratio: 0.77 P=0.022,17.1%,24.1%,Large,Recent Occlusion,Recent Occlusion,Zhao X-Q, et al. Circulation. 1999;100:1609-1615.,血栓病變 (%),TIMI=Thrombolysis in Myocardial Infarction. Zhao X-Q, et al. Circulation. 1999;100:1609-1615.,0,5,10,15,20,25,Minimal Perfusion (TIMI 1),Tirofiban + Heparin (n=570)

18、,Heparin (n=580),Total Occlusion (TIMI 0),Partial Perfusion (TIMI 2),Total Occlusion (TIMI 0),Partial Perfusion (TIMI 2),Overall Odds Ratio: 0.65 P=0.002,18.1%,25.5%,PRISM-PLUS: TIMI Flow,TIMI 3達(dá)81.9%,TIMI Flow(%),PRISM-PLUS：出血發(fā)生率,PRISM-PLUS Study Investigators. N Engl J Med. 1998;338:1488-1497.,n=7

19、73,n=797,P=0.34,*主要出血的定義：血紅蛋白下降4.0g/dl、需輸血2u、需外科糾正出血、顱內(nèi)出血、腹膜后出血、任何復(fù)合出血情況,*,Tirofiban in Patients with Diabetes,PRISM-PLUS Investigators. N Engl J Med. 1998;338:1488-1497. Throux P, et al. Circulation. 2000;102:2466-2472.,Heparin,Tirofiban,+ Heparin,RR=30%,RR=22%,Heparin,RR=46%,RR=72%,Tirofiban,+ Hep

20、arin,Day,Day,All Patients (n=1570),Diabetic Patients (n=362),P=0.002,P=0.044,P=0.03,P=0.02,2,6,10,14,18,0,7,30,60,90,120,150,180,2,6,10,14,18,0,30,60,90,120,150,180,P=0.06,PRISM-PLUS: Death/MI at 6 Months*,*Y-axes represent percentage of patients that experienced death/MI at 6 months.,PRISM-PLUS: De

21、ath/MI in Diabetes,Heparin,(n=193),Tirofiban + Heparin,(n=169),Patients (%),9.3%,0.0%,P=0.03,15.5%,4.7%,P=0.002,19.2%,11.2%,P=0.03,Day 7,Day 30,Day 180,1.2%,3.1%,48 hours,P=0.005,100%,87%,70%,42%,Throux P, et al. Circulation. 2000;102:2466-2472.,PRISM-PLUS：結(jié)論,靜脈應(yīng)用Tirofiban期間可明顯降低死亡或心肌梗死 聯(lián)合終點(diǎn)，達(dá)66%（p0

22、.05） 7天和30天心臟事件分別下降43%和27% （p0.05） 在最初48小時用藥后進(jìn)行冠脈造影和血管重建 治療可降低心臟事件的風(fēng)險44% （p0.05） 對糖尿病的近遠(yuǎn)期預(yù)后（7、30天和6月）均有明顯 改善 與肝素合用出血副作用未見明顯增加,一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照、多中心研究 入選對象： n=2141，發(fā)病72h內(nèi)接受PTCA或定 向斑塊旋切術(shù)治療的UA/AMI者 研究終點(diǎn)：各種原因的死亡、MI、PCI或復(fù)發(fā)性 心肌缺血需再行PCI或CABG者 由獨(dú)立盲終點(diǎn)委員評價第2天、第7天、30天內(nèi)的 終點(diǎn)事件,RESTORE,RESTORE,排除標(biāo)準(zhǔn) 24小時內(nèi)接受溶栓治療或有溶栓禁忌癥

23、 有血小板功能異?；蜓“鍦p少史 有中風(fēng)或其它顱內(nèi)出血病變史 擬擇期性PCI術(shù)者,RESTORE,基線特征,Tirofiban組 安慰劑組 平均年齡 60Y 60Y 男性 70% 70% 糖尿病 20% 20% 高血壓病 54% 56% 高膽固醇血癥 50% 49% 吸煙 64% 67% MI史 35% 34% PCI史 21% 20% CABG史 6% 8% UA 67% 68% AMI 33% 32%,RESTORE,背景 心臟介入治療時不可避免會造成血管內(nèi)膜的損傷,可 導(dǎo)致急性或亞急性血栓形成的心臟事件或需再次的 PCI及CABG 已有臨床試驗(yàn)顯示, PCI圍手術(shù)期聯(lián)合應(yīng)用肝素和阿 司匹

24、林后仍有4%12.8%發(fā)生血栓閉塞性事件 Tirofiban是人工合成的小分子非肽類GPb/a受 體拮抗劑可阻斷血小板聚集的最后通路,RESTORE,用藥方法,n=2141,阿司匹林325mg 肝素10000u iv 介入導(dǎo)絲通過冠 脈病變,隨機(jī)分組,tirofiban 10ug/kg iv 3 min 0.15ug.kg-1.min-1 36h,安慰劑10ug/kg iv 3 min 0.15ug.kg-1.min-1 36h,ACT 300400S,n=1071,n=1070,RESTORE：聯(lián)合終點(diǎn),The RESTORE Investigators. Circulation. 1997

25、; 96:1445-1453.,Figure 1. 聯(lián)合終點(diǎn): tirofiban 組第2天下降38%(p0.05), 第7天下降27%(p0.05), 第 30天下降16%,RESTORE：需再次PCI/CABG,The RESTORE Investigators. Circulation. 1997; 96:1445-1453.,Figure 2. 聯(lián)合終點(diǎn)中需再次PCI或需緊急CAGB者：30天內(nèi)安慰劑組為10 .5%, tirofiban 組8%, 相對下降 24%(p=0.52),RESTORE:30天MI發(fā)生率,The RESTORE Investigators. Circulat

26、ion. 1997; 96:1445-1453.,Figure 3. 30天發(fā)生MI的比例:安慰劑組5.7%, tirofiban 組4.2% ,下降26%(p0.113) 即使是在PCI早期發(fā)生了MI, 但停用tirofiban 后未見任何反彈跡象,RESTORE- 出血發(fā)生率,The RESTORE Investigators. Circulation. 1997; 96:1445-1453.,RESTORE結(jié)論,ACS接受PCI患者使用tirofiban 可有效預(yù)防心臟事 件的發(fā)生 用藥期間終點(diǎn)事件下降38%(p0.05)，第7天下降 27%（p0.05)，第30天有下降趨勢，但無統(tǒng)計學(xué)

27、 意義 如果只將緊急血運(yùn)重建為事件終點(diǎn)，則tirofiban 可降低事件發(fā)生率24%（p=0.52) 早期血栓事件的下降可挽救一些將來仍需要擇期 介入治療患者的生命,欣維寧(鹽酸替羅非班),ACS疾病簡介 抗血栓藥物作用機(jī)理 GPIIb/IIIa臨床應(yīng)用 替羅非班臨床應(yīng)用 欣維寧臨床應(yīng)用,欣維寧治療急性冠狀動脈綜合癥有效性和安全性臨床研究,欣維寧臨床研究協(xié)作組： 華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院 華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院 鄭州大學(xué)國家藥品臨床研究基地 （鄭州大學(xué)附屬第一醫(yī)院） 華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院臨床藥理研究所,欣維寧-產(chǎn)品簡介,替羅非班通用名Tirofiban，由美國默克公司創(chuàng)

28、制, 1998年5月18日美國FDA批準(zhǔn)在美國上市。 欣維寧是目前國內(nèi)唯一的血小板IIb/IIIa受體拮抗劑，國家二類新藥， 2004年8月批準(zhǔn)在中國上市。,欣維寧驗(yàn)證臨床研究,病人選擇 入選標(biāo)準(zhǔn): 急性冠脈綜合癥（UA/非Q波MI）癥狀發(fā)作24小時內(nèi)，伴有反復(fù)發(fā)作的胸痛及典型的ST-T段改變或血清酶學(xué)水平變化 年齡1870歲 排除標(biāo)準(zhǔn)： 中止標(biāo)準(zhǔn)：,欣維寧驗(yàn)證臨床研究,藥品 欣維寧（鹽酸替羅非班）: 武漢遠(yuǎn)大制藥集團(tuán)提供 規(guī)格 5mg/100ml 鹽酸替羅非班安慰劑 武漢遠(yuǎn)大制藥集團(tuán)提供 肝素鈉 12500u/2ml 阿司匹林腸溶片 25mg/片,欣維寧驗(yàn)證臨床研究,試驗(yàn)方法: 多中心，雙盲

29、，隨機(jī)，平行對照 試驗(yàn)組： 1) 欣維寧 0.4ug/kg/min 30分鐘, 隨后 0.1ug/kg/min，2-5天 2)肝素5000IU,靜脈注射,隨后1000IU/h靜 脈點(diǎn)滴（同時根據(jù)APTT值調(diào)整肝素劑 量，使APTT控制在正常水平的1.5-2倍) 3)阿司匹林腸溶片 對照組： (安慰劑+肝素+ASA): 用法用量同上,欣維寧驗(yàn)證臨床研究,療效觀察指標(biāo) 1）任何原因的死亡 2）新的MI 3）頑固性缺血狀態(tài) 4）血小板聚集率 安全性評價 1）不良反應(yīng) 2）對一般生命體征的影響 3）實(shí)驗(yàn)室檢查,欣維寧驗(yàn)證臨床研究,結(jié) 果 一般情況分析： 實(shí)際列入療效分析200例，其中試驗(yàn)組101例，對

30、照組99例。 療效評價： 4.5天復(fù)合終點(diǎn)由對照組13.1%降至試驗(yàn)組5.9%，(危險度降低55% P=0.096) 30天時復(fù)合終點(diǎn)由對照組29.3%降至13.9%(危險度降低52.6% P=0.01),欣維寧驗(yàn)證臨床研究,30天,13.9%,29.3%,復(fù)合終點(diǎn)事件(死亡/MI/頑固性缺血),4.5天,5.9%,13.1%,RRR 52.6% (P =0.01),RRR 55% (P =0.096),主要終點(diǎn)指標(biāo)和復(fù)合終點(diǎn)指標(biāo),出血不良反應(yīng),實(shí)驗(yàn)室檢查-對APTT(s) 的影響,對血小板計數(shù)（X109/L）的影響,欣維寧適應(yīng)證和用法用量,高危ACS 的藥物治療（UA/NSTEMI） 欣維寧

31、負(fù)荷量0.4ug/kg/min靜脈滴注30min 維持量0.1ug/kg/min靜脈滴注48-108h ACS的介入治療PCI（UA/NSTEMI/STEMI） 欣維寧負(fù)荷量10ug/kg 3min以上靜脈推注； 維持量0.15ug/kg/min靜脈滴注24-36h,欣維寧-產(chǎn)品特點(diǎn),國內(nèi)第一個血小板IIb/IIIa受體拮抗劑 填補(bǔ)了國內(nèi)市場的空白,滿足臨床的需要. 非肽類血小板IIb/IIIa受體拮抗劑 無抗原性，使用安全 對血小板IIb/IIIa受體具有高度的選擇性和特異性，療效突出，不良反應(yīng)少。 可逆性抑制血小板聚集且半衰期短，減少出血并發(fā)癥和嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生。 注射用輸液劑，起效迅速

32、,（5分鐘起效，30分鐘受體抑制率90%）方便急救和調(diào)整劑量。,欣維寧-包裝價格,安全性及有效性 ,見臨床驗(yàn)證試驗(yàn) 規(guī)格 100ml:5mg 價格: 456元 療程價格: 介入治療1368-1824元 藥物治療1824-2280元,類： 對于準(zhǔn)備行心導(dǎo)管檢查和PCI的患者，除使用阿斯匹 林和普通肝素外，還應(yīng)當(dāng)使用GPIIb/IIIa受體拮抗劑。 也可在開始PCI之前，使用IIb/IIIa受體拮抗劑（證據(jù) 級） II類： 對于持續(xù)性缺血，肌鈣蛋白升高的患者，或不準(zhǔn)備做 有創(chuàng)治療但有其他高危表現(xiàn)的患者，除使用阿斯匹 林和普通肝素外，還應(yīng)當(dāng)使用Eptifibatide 或Tirofiban （證據(jù)級

33、） 高危患者：血清肌鈣蛋白升高、缺血段改變、正在發(fā)生的缺血患者 推薦分類：類：證據(jù)一致認(rèn)為有益；類：證據(jù)有分歧，a傾向有益，b傾向無效； 類：證據(jù)認(rèn)為無效 證據(jù)水平：A級：來自多個隨機(jī)或匯翠分析；B級：來自單個隨機(jī)或非隨機(jī)試驗(yàn)；C級：來自專家共識,ACC/AHA Guidelines for UA/NSTEMI(2002)美國心臟病學(xué)會、美國心臟病協(xié)會 (ACC/AHA),NSTE ACS 中、高?；颊叩脑缙谥委?，在應(yīng)用阿 司匹林及肝素的基礎(chǔ)上，加用依替巴肽或替羅非 班（1A級） 同時應(yīng)用氯吡格雷的中、高危患者，早期加用依 替巴肽或替羅非班（2A級）,2004,ACCP-7 NSTE ACS 治療建議,Guyatt 等定義: 等級1是獲益大于風(fēng)險和花費(fèi); 等級2是獲益風(fēng)險比不確定, 應(yīng)據(jù)患者個體差異來進(jìn)行不同的選擇 證據(jù)強(qiáng)度按A