1、抗炎保肝在肝炎、肝硬化治療中的地位,主要內(nèi)容,肝臟炎癥是各型慢性肝炎肝硬化共同病理基礎(chǔ) 抗炎保肝藥在肝炎肝硬化治療中的地位及重要性 肝硬化患者抗炎類保肝的藥物治療,肝臟炎癥壞死及其所致的肝纖維化是疾病進(jìn)展的主要病理學(xué)基礎(chǔ)1 隨著炎癥加重，肝臟疾病最終可進(jìn)展為肝硬化和肝癌2,肝臟炎癥是各型慢性肝炎及肝硬化共同病理基礎(chǔ),5年發(fā)生率12-25%,5年發(fā)生率6-15%,5年發(fā)生率 20-30%,肝癌,正常肝臟,肝衰竭,王宇明. 中華肝臟病雜志. 2011; 19(1):76-77. Adapted from EASL Consensus Statement. J Hepatol. 2003; 39(s

2、1):s3-25.,肝硬化,肝臟炎癥,肝纖維化,3,炎癥小體活化：是肝臟炎癥發(fā)生的共同通路,Szabo G, et al. J Hepatol.2012; 57(3)642-54.,肝臟炎癥發(fā)生機(jī)制,4,PAMPt病原相關(guān)分子模式; DAMP,損傷相關(guān)分子模式,慢性肝炎患者進(jìn)展為肝硬化和肝癌的發(fā)生率、預(yù)后？,長(zhǎng)期隨訪顯示，CHB患者進(jìn)展為肝硬化和肝癌的比例分別為12%和6.56%，死亡率為10.93%,%,22/183 0/247 12/183 0/247 20/183 6/247,*:P0.005,*,*,*,Wu GC, et al. HBPD Int. 2003; 2:566-570.,

3、1982年-1993年重慶醫(yī)科大學(xué)收治183例慢性乙型肝炎接受抗病毒治療，對(duì)照組247例HBsAg陰性，隨訪時(shí)間02年-18年，檢查包括 肝功能，凝血酶原時(shí)間，體征等,5,藥物性肝損傷易進(jìn)展為肝硬化、肝癌，且預(yù)后不佳,延展為慢性，表現(xiàn)為長(zhǎng)期肝功能異常、肝硬化和肝癌，甚至死亡1,2,Bjrnsson E, et al. J Hepatol. 2009; 50(3):511-7. Bjrnsson E, et al. Hepatology. 2005; 42(2):481-9.,3%10%,急性藥物性肝損傷,6,有研究顯示，脂肪肝繼續(xù)進(jìn)展，最終會(huì)有約 20%發(fā)展成為肝硬化，部分甚至發(fā)展至肝癌，并且

4、脂肪肝30%40%會(huì)死于肝臟相關(guān)疾病，預(yù)后不佳,脂肪肝易進(jìn)展為肝硬化、肝癌，且預(yù)后不佳,Neuschwander-Tetri BA. Am J Med Sci. 2005; 330(6):326-35.,肝硬化,脂肪肝,肝癌,約 20%,死亡,30%40%,死于肝臟 相關(guān)疾病,7,3個(gè)相互聯(lián)系的病理過(guò)程,肝硬化發(fā)展的三部曲,8,肝組織病理?yè)p傷 炎細(xì)胞浸潤(rùn),大量淋巴細(xì)胞浸潤(rùn),9,肝組織病理?yè)p傷 細(xì)胞變性,氣球樣變,毛玻璃樣變性,10,肝組織病理?yè)p傷 細(xì)胞壞死,點(diǎn)狀壞死,橋接壞死,碎片狀壞死,大片狀壞死,11,肝組織病理?yè)p傷 假小葉形成,12,小 結(jié),肝臟炎癥是各型慢性肝炎肝硬化的共同病理基礎(chǔ) 各

5、型慢性肝炎進(jìn)展為肝硬化、肝癌比例高，預(yù)后不佳 肝臟炎癥進(jìn)展為肝硬化主要包括：炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)、變形、壞死等病理改變,13,主要內(nèi)容,肝臟炎癥是各型慢性肝炎肝硬化共同病理基礎(chǔ) 抗炎保肝藥在肝炎肝硬化治療中的地位及重要性 肝硬化患者抗炎類保肝的藥物治療,什么是判定肝臟存在炎癥的標(biāo)準(zhǔn)？,肝臟炎癥的明確診斷依賴于血清生化和組織學(xué)檢查的組合，實(shí)驗(yàn)室檢查常被用于臨床預(yù)測(cè)肝炎活動(dòng) 研究顯示與肝臟炎癥有較好相關(guān)性的血清生化標(biāo)志物主要包括：,Chenong jy, et al. Liver Int. 2011; 31(9):1352-1358.,15,ALT是肝臟炎癥、肝纖維化進(jìn)展的重要標(biāo)志,ALT越高，肝炎疾病進(jìn)

6、展的發(fā)生率就越高1,肝纖維化進(jìn)展主要發(fā)生在ALT升高的患者2,2:1980年-2000年收治符合標(biāo)準(zhǔn)的123例慢性丙型肝炎患者，在4-212個(gè)月(平均44個(gè)月)內(nèi)經(jīng)歷2次肝活檢，進(jìn)行不干預(yù)治療，肝臟組織學(xué)評(píng)估和預(yù)測(cè)纖維化進(jìn)展速率,平均肝纖維化進(jìn)展評(píng)分(年),初步肝活檢ALT(升高倍數(shù)),Sinn DH, et al.World J Gastroenterol. 2013; 19(14): 2256-2261. Ghany MG, et al. GASTROENTEROLOGY. 2003; 124:97104.,累計(jì)發(fā)病率%,隨訪時(shí)間(yr),n=16,n=33,n=47,n=22,1:對(duì)23

7、2 ALT正常（40 IU / L）的慢性丙型肝炎患者進(jìn)星分析,升值高于正常( 41 IU/L),仍在“正常高值”,仍在“正常低值”,16,ALT水平與肝硬化、肝癌發(fā)生率相關(guān), ALT越高，肝癌、肝硬化的風(fēng)險(xiǎn)越高,ALT越高，肝癌、肝硬化的風(fēng)險(xiǎn)越高,Chen CJ, et al. J Gastroenterol Hepatol. 2011; 26(4):628-638.,肝癌累積風(fēng)險(xiǎn),年齡,肝硬化累積風(fēng)險(xiǎn),年齡,研究一項(xiàng)以社區(qū)為基礎(chǔ)的前瞻性隊(duì)列，1991-1992年間，對(duì)臺(tái)灣7個(gè)鄉(xiāng)鎮(zhèn)的23820HBV學(xué)員進(jìn)行研究，對(duì)HBV進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)因子進(jìn)行評(píng)價(jià),17,ALT高于2ULN肝組織學(xué)炎性病變程度

8、？,有研究表明，ALT高于2ULN患者中有68.3% ，其肝組織學(xué)存在明顯炎癥表現(xiàn),Zhuang L, et al. J Clini Hepatol. 2011; 27(12)1278-1284.,將HBeAg陽(yáng)性和陰性的兩種ALT輕度升高的CHB患者120例，按不同HBV DNA水平分組，再以ALT正常值上限的二倍（80U/L）分為ALT80U/L和ALT80U/L兩組進(jìn)行肝組織學(xué)研究,探討ALT輕度升高的慢性乙型肝炎（CHB）患者ALT正常值上限二倍上下的肝臟組織學(xué)改變有無(wú)差異,18,ALT輕度升高的慢性肝病患者的炎癥、纖維化是如何？,研究顯示，在年齡大于40歲、ALT60IU/L的患者肝

9、組織病變也處于活動(dòng)期，仍有炎癥存在G274.5%及S284.3%,Dai XF, et al. J Clin Hepatol. 2012; 15(3):229-231.,不同年齡及ALT水平CHB患者肝組織病理學(xué)改變()的比較,選擇216例ALT輕度升高的慢性乙型肝炎患者及83例慢性HBV攜帶者，進(jìn)行肝活檢，分析肝臟炎癥分級(jí)(G)及纖維化分期(s)與ALT及年齡的關(guān)系,19,ALT正?；蜉p度升高的慢性肝病患者的炎癥、纖維化程度？,Chenong JY, et al.Liver Int. 2011; 31(9)1352-1358.,一項(xiàng)研究顯示，228例ALT正?；?60IU/L患者M(jìn)ETAVI

10、R結(jié)果顯示G276.5%及S294.3%，炎癥、纖維化明顯,患者基線特征,對(duì)2005-2009年間4個(gè)中心的227名HBV、HCV患者，進(jìn)行肝活檢，研究ALT正?；蜉p度升高的慢性肝病患者炎癥情況,20,肝硬化患者抗病毒治療后，ALT復(fù)常率及轉(zhuǎn)陰率并不理想,研究顯示，肝硬化患者經(jīng)過(guò)抗病毒治療后，患者的ALT復(fù)常率及HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率并不太理想,%,對(duì)97例失代償期乙型肝炎肝硬化患者隨機(jī)分為3組，觀察拉米夫定聯(lián)合阿德福韋對(duì)失代償期乙型肝炎肝硬化的臨床療效,姜宏偉, 等. 中華醫(yī)院感染學(xué)雜志. 2013; 23(4):902-903.,21,炎癥是肝硬化產(chǎn)生的主要原因，有必要進(jìn)行抗炎保肝,肝臟炎癥

11、壞死及其所致的肝纖維化是疾病進(jìn)展的主要病理學(xué)基礎(chǔ)1，隨著炎癥加重，肝臟疾病最終可進(jìn)展為肝硬化2，在肝硬化的治療中行抗炎保肝，能阻斷病情進(jìn)一步進(jìn)展，保護(hù)肝細(xì)胞,王宇明. 中華肝臟病雜志. 2011; 19(1):76-77 Adapted from EASL Consensus Statement. J Hepatol. 2003;39(s1):s3-25 Gressner OA, et al. Comp Hepatol. 2007;6:7,22,肝炎重癥化后，抗炎保肝的地位尤為重要,王宇明. 中華肝臟病雜志. 2011; 19(1):76-77.,23,對(duì)因治療,對(duì)癥治療,抗肝纖維化抗肝硬化治

12、療,抗癌治療 肝臟移植,病毒性肝炎 酒精性肝炎 藥物性肝炎 非酒精性脂肪肝 自身免疫性肝炎 代謝性疾病等,抗病毒,戒酒 停藥 改變生活習(xí)慣 加強(qiáng)運(yùn)動(dòng),細(xì)胞異常增生 基質(zhì)增加 炎癥反應(yīng) 肝細(xì)胞膜的損傷 脂質(zhì)代謝紊亂 能量代謝紊亂 自由基引起損傷,肝纖 維化 肝硬化,肝 細(xì) 胞 壞 死,抗炎保肝,肝細(xì)胞癌 肝功能衰竭,及時(shí)把握抗炎時(shí)機(jī),24,長(zhǎng)期抗炎保肝可以降低肝硬化和肝癌的發(fā)生，延緩肝硬化和肝癌發(fā)生,研究顯示，采用長(zhǎng)期抗炎保肝治療有效降低肝硬化和肝癌進(jìn)展,肝癌發(fā)生率(%),在長(zhǎng)期采用復(fù)方甘草酸苷治療的178名患者中，與100名患者的對(duì)照組相比，肝硬化發(fā)生率頻繁減少(28vs40%，在13年的時(shí)候

13、 ， P 0.002)。長(zhǎng)期使用甘草酸最顯著的優(yōu)點(diǎn)是減少肝癌發(fā)生率,Kumada H. Oncology. 2002; 62 Suppl 1:94-100.,年,SNMC(+),SNMC(),25,長(zhǎng)期抗炎保肝可逆轉(zhuǎn)肝硬化,患者：36歲，女性，無(wú)癥狀丙肝5年，干擾素治療無(wú)反應(yīng)，腹腔鏡顯示肝硬化HCV RNA+，AST/ALT 288/372 IU/L) 治療：甘草酸60 ml，3次/周 ，治療2年 結(jié)果： 腹腔鏡檢查顯示慢性肝炎 IU/LHCV RNA 降低為3.2 kcopies/ml AST/ALT 30/39 IU/L,Watanabe M, et al.Am J Gastroenter

14、ol. 2001; 96(6):1947-1949.,26,小 結(jié),ALT水平常作為評(píng)價(jià)肝臟炎癥的主要指標(biāo)，高ALT水平患者的預(yù)后較差；肝活檢仍為判斷肝臟炎癥的金標(biāo)準(zhǔn) 肝臟炎癥越嚴(yán)重，出現(xiàn)疾病進(jìn)展的患者比例越高 臨床抗病毒治療并不能延緩炎癥進(jìn)展，抗炎保肝治療是有必要的 及時(shí)把握抗炎保肝用藥時(shí)機(jī) 長(zhǎng)期抗炎保肝治療可以降低肝硬化、肝癌的發(fā)生，延緩纖維化的進(jìn)展,27,主要內(nèi)容,肝臟炎癥是各型慢性肝炎肝硬化共同病理基礎(chǔ) 抗炎保肝藥在肝炎肝硬化治療中的地位及重要性 肝硬化患者抗炎類保肝的藥物治療,抗炎保肝藥分類（作用機(jī)制）,中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì), 肝臟炎癥及其防治專家共識(shí)專家委員會(huì). 中華肝臟病雜志.

15、 2014; 22(1):95-104,29,不同保肝藥的作用靶點(diǎn),其他損傷物質(zhì)，如ROS,PLC：磷脂酶C DAG：二?；视?PKC：蛋白激酶C MAPK：絲裂原活化蛋白激酶；cPLA2：胞漿型磷脂酶A2,脂質(zhì)神經(jīng)酰胺,甘草酸制劑,磷脂酰膽堿,抗氧化劑,David H, et al. TOXICOLOGICAL SCIENCES. 2010; 115(2):307321. 李敏, 等. 中國(guó)藥理學(xué)通報(bào).2004;20(4):361-365. 3.Xinsheng Gu, et al. Expert Rev Mol Med. 2013;14:e4.,30,甘美可以阻斷多條炎癥通路,鐘才云.

16、南京醫(yī)科大. 2014（IN PROGRESS）.,研究表明，甘美（-甘草酸）劑量依賴性地顯著抑制由炎癥刺激誘導(dǎo)的PLA2/AA、NF-B 和MAPK/AP-1關(guān)鍵炎性反應(yīng)信號(hào)通路的活性,三條主要炎癥反應(yīng)通路： PLA2/AA信號(hào)通路 NF-B 信號(hào)通路 MAPK/AP-1信號(hào)通路,31,天晴甘美顯著降低炎癥介質(zhì)，直擊肝臟炎癥,茹仁萍, 等. 中國(guó)藥業(yè). 2001; 10(9):29.,pg/g,*P0.05vs對(duì)照組,*,*,*,*,*,*P0.01vs對(duì)照組,研究應(yīng)用CaIN-FCA建立小鼠慢性肝炎模型，并使用兩種甘草酸18H差向異構(gòu)體進(jìn)行治療，旨在研究甘草酸對(duì)慢性肝損傷小鼠肝組織花生四烯酸代謝的影響,18-GA對(duì)慢性肝損傷小鼠肝臟的LTB4、LTC、TXA均有顯著抑制作用，對(duì)PGI2有明顯調(diào)高作用，但18-GA低劑量組作用不明顯,N=30,N=30,N=30,N=30,32,33,34,實(shí)驗(yàn)結(jié)論:,研究提示18-為主的MIG治療兩周沒(méi)有發(fā)現(xiàn)DLC患者水鈉潴留和血壓升高