1、抗癲癇藥,癲癇,癲癇 是大腦局部病灶神經(jīng)元興奮性過(guò)高, 產(chǎn)生陣發(fā)性高頻異常放電, 并向周圍擴(kuò)布而引起的大腦功能失調(diào)綜合征。 病因 原發(fā)性：特發(fā)性或隱源性癲癇。病因不明。 繼發(fā)性： 腦內(nèi)疾?。耗X先天性疾病、腦外傷、顱內(nèi)感染、腦血管病、腦內(nèi)腫瘤、腦出血等。 腦外疾?。耗X缺氧、代謝疾病、中毒、心血管疾病、過(guò)敏或變態(tài)反應(yīng)、系統(tǒng)性疾病等。,癲癇,類型 1 部分性發(fā)作: 大腦局部異常放電，只表現(xiàn)大腦局部功能紊亂癥狀。 (1)簡(jiǎn)單部分性發(fā)作: 局灶性癲癇(或局限性發(fā)作), 只表現(xiàn)為局部肢體運(yùn)動(dòng)或感覺(jué)障礙, 發(fā)作不超過(guò)1分鐘, 意識(shí)多不受影響; (2)復(fù)雜部分性發(fā)作: 精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作, 相當(dāng)于顳葉癲癇, 主要

2、表現(xiàn)為陣發(fā)性精神失常, 伴有意識(shí)障礙, 發(fā)作持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)短不一。,2 全身性發(fā)作: 異常放電累及全腦, 意識(shí)喪失。 (1)強(qiáng)直陣攣性發(fā)作: 又稱大發(fā)作。 病人在叫一聲，突然意識(shí)喪失, 摔到在地, 口吐白沫，牙關(guān)緊閉, 四肢抽搐, 出現(xiàn)全身肌肉強(qiáng)直性痙攣, 約20秒后轉(zhuǎn)入陣攣, 持續(xù)數(shù)分鐘。如發(fā)作頻繁, 間歇期短, 患者持續(xù)昏迷, 則稱為癲癇持續(xù)狀態(tài)。 (2)失神性發(fā)作: 即小發(fā)作, 以突然神志喪失為主要表現(xiàn), 持續(xù)520秒鐘,不出現(xiàn)抽搐, 清醒后對(duì)發(fā)作無(wú)記憶。 (3)肌陣攣性發(fā)作: 突然、短暫、快速的肌肉收縮, 可遍及全身, 也可局限于面部、軀干或四肢。,附錄：國(guó)際癲癇發(fā)作分類法,1.癲癇持續(xù)狀

3、態(tài) (1)全身強(qiáng)直-陣攣性發(fā)作持續(xù)狀態(tài)； (2)失祌發(fā)作持續(xù)狀態(tài)； (3)復(fù)雜部分性發(fā)作持續(xù)狀態(tài)； (4)部分性癲癇持續(xù)狀態(tài)。 2.在某些選定情況下發(fā)生的發(fā)作 (1)反射性發(fā)作； (2)各種誘發(fā)因素引起的發(fā)作(如飲酒疲勞、情緒等) (3)周期性發(fā)作(如月經(jīng)、覺(jué)醒睡眠周期),抗癲癇藥(antiepileptics),作用機(jī)制 抑制病灶神經(jīng)元過(guò)度放電； 作用于病灶周圍正常神經(jīng)組織，以遏制異常放電的擴(kuò)散。,苯妥英鈉(phenytoin sodium),藥動(dòng)學(xué) 大侖丁(Dilantin) 吸收：慢而且不規(guī)則, 不同制劑的生物利用度顯著不同, 且有明顯的個(gè)體差異； 分布：脂溶性高, 易透過(guò)血腦屏障, 腦

4、中濃度高?？稍谥?、肌肉、肝等組織中儲(chǔ)存。血漿蛋白結(jié)合率 90% 代謝：主要經(jīng)肝藥酶羥化代謝(95%)。 常用劑量時(shí)個(gè)體差異較大, 并注意藥物相互作用，應(yīng)進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)。,苯妥英鈉(phenytoin sodium),作用機(jī)制 苯妥英鈉可抑制Na+、Ca2內(nèi)流, 從而穩(wěn)定膜電位, 阻止癲癇病灶異常放電的擴(kuò)散而達(dá)到治療。 大劑量抑制K外流, 延長(zhǎng)動(dòng)作電位時(shí)程和不應(yīng)期, 抑制神經(jīng)末梢對(duì)GABA(-氨基丁酸)的攝取, 誘導(dǎo)GABA受體增生, 間接增強(qiáng)GABA的作用, 使Cl-內(nèi)流而致超極化, 抑制高頻放電。,苯妥英鈉(phenytoin sodium),作用和用途 1 抗癲癇: 強(qiáng)直陣攣性發(fā)作為首

5、選藥；部分性發(fā)作有效；失神性無(wú)效, 有時(shí)甚至使病情惡化。 2 抗外周神經(jīng)痛: 對(duì)三叉神經(jīng)、舌咽神經(jīng)及坐骨神經(jīng)痛。 3 抗心律失常: 強(qiáng)心甙過(guò)量中毒所致心律失常的首選藥。 苯妥英的治療窗為1020g/ml(4080 mol/L) 藥物相互作用 強(qiáng)的肝藥酶誘導(dǎo)劑 使在肝臟代謝的藥物作用減弱：卡馬西平、口服抗凝劑等； 抑制肝藥酶的藥物可增加苯妥英的濃度：磺胺藥、異煙肼、雙香豆素、氯丙嗪等； 能降低苯妥英濃度的藥：葉酸、乙醇、卡馬西平、苯巴比妥等,苯妥英鈉(phenytoin sodium),禁忌證 妊娠期慎用；肝、腎功能不全時(shí)慎用。 不良反應(yīng) 1 局部刺激: 強(qiáng)堿性, 局部刺激大, 口服引起食欲減退

6、、惡心、嘔吐、腹痛等, 飯后服可減輕; 靜脈注射可致靜脈炎。 2 牙齦增生: 多見于青少年和兒童, 長(zhǎng)期服用者發(fā)生率20%, 干擾膠原代謝引起結(jié)締組織增生。 3 神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng): 血藥濃度大于20g/ml出現(xiàn)眼球震顫, 復(fù)視等。嚴(yán)重者共濟(jì)失調(diào)、精神錯(cuò)亂。,苯妥英血藥濃度與毒副作用的關(guān)系,眼震顫,共濟(jì)失調(diào),精神改變,苯妥英鈉(phenytoin sodium),4 血液及造血系統(tǒng): 長(zhǎng)期服用可致葉酸缺乏, 發(fā)生巨幼紅細(xì)胞性貧血, 也可引起粒細(xì)胞和血小板減少以及再生障礙性貧血, 應(yīng)定期檢查血象。 5. 其他： 低血鈣：誘導(dǎo)VD代謝加速，骨軟化癥 女性多毛，男性乳房增大 致畸作用 房室傳導(dǎo)阻滯：靜脈注

7、射過(guò)快,苯巴比妥(phenobarbital),藥理作用 抑制病灶內(nèi)細(xì)胞的興奮性和異常高頻放電； 提高病灶周圍正常組織興奮閾值，阻止病灶異常放電向周圍組織的擴(kuò)散, 增加實(shí)驗(yàn)動(dòng)物腦內(nèi)GABA含量。 臨床應(yīng)用 強(qiáng)制陣攣發(fā)作及癲癇持續(xù)狀態(tài)，首選。 復(fù)雜部分性發(fā)作有效, 小發(fā)作無(wú)效。 藥物相互作用 可誘導(dǎo)肝微粒體酶。,卡馬西平(carbamazepine, 酰胺咪嗪 ),藥理作用 膜穩(wěn)定作用, 能降低神經(jīng)細(xì)胞摸對(duì)Na和K的通透性, 從而降低細(xì)胞的興奮性, 延長(zhǎng)不應(yīng)期。 臨床應(yīng)用 1 復(fù)雜部分性發(fā)作首選, 強(qiáng)直陣攣性發(fā)作和單純部分性發(fā)作也有效。 2 治療外周神經(jīng)痛： 療效優(yōu)于苯妥英鈉。 3 抗躁狂： 有

8、一定療效, 可用于治療鋰鹽無(wú)效者, 或與鋰鹽合用治療燥狂癥。,丙戊酸鈉(sodium valproate),藥理作用 抑制Na通道 增加GABA含量 增強(qiáng)腦內(nèi)谷氨酸脫羧酶活性, 抑制GABA轉(zhuǎn)氨酶, 從而使GABA合成增加, 降解減少，增強(qiáng)GABA的突觸后抑制作用, 阻止異常放電的擴(kuò)散。 臨床應(yīng)用 為廣譜抗癲癇藥。 失神性發(fā)作, 優(yōu)于乙琥胺, 為首選藥之一。 強(qiáng)直陣攣性發(fā)作和難治性癲癇也有一定療效。,其他,乙琥胺 僅對(duì)失神發(fā)作有效, 為首選藥。作用與阻斷Ca2+通道有關(guān)。 地西泮(安定) 地西泮靜脈注射用于癲癇持續(xù)狀態(tài), 為首選藥,治療原則,(一)一般治療原則 1.生活應(yīng)有規(guī)律，避免過(guò)勞、睡眠

9、不足、情緒激動(dòng)；避免辛辣、刺激性食物，戒煙戒酒。 2.避免從事在發(fā)作時(shí)可能受到傷害的職業(yè)和運(yùn)動(dòng)。 3.除發(fā)作過(guò)于頻繁或有明顯精神障礙外，應(yīng)讓患者繼續(xù)學(xué)習(xí)或工作。 4.確定是否用藥：由于人一生中偶發(fā)一至數(shù)次癲癇發(fā)作（包括狀態(tài)關(guān)聯(lián)性發(fā)作）的機(jī)會(huì)高達(dá)5，并不需要AEDs治療。,(二)藥物治療原則 1.病因治療：腦內(nèi)占位性病變等進(jìn)行手術(shù)；低血糖等代謝紊亂予以糾正；Vit B6缺乏予以補(bǔ)充。 2.藥物治療 (1)早期治療：治療越早越好。 以下情況可暫緩給藥： 首次發(fā)作，有明顯環(huán)境因素，腦電圖正常； 每次發(fā)作間隔大于12個(gè)月以上者。 (2)藥物的選擇：根據(jù)發(fā)作類型來(lái)選擇療效高、毒性小、價(jià)格低廉的藥物。,癲

10、癇的主要類型與可供選擇的藥物,(3)單一用藥和聯(lián)合用藥： 單一用藥為宜，療效可行，便于觀察藥物的副作用，可減少慢性中毒。 聯(lián)合用藥： 單一用藥治療增量后效果不滿意時(shí)； 確認(rèn)為難治性癲癇、非典型小發(fā)作、嬰兒痙攣以及混合性發(fā)作用。 合并用藥一般限于兩種，最好不超過(guò)3種藥物； 避免使用兩種化學(xué)結(jié)構(gòu)類同、藥理作用相同(如苯巴比妥和撲癇酮)、毒副作用相似的藥物(如氯硝地泮和苯巴比妥),(4)藥物劑量的調(diào)整及使用方法： 從低劑量開始，耐受后再緩慢加量，直至完全控制發(fā)作或產(chǎn)生毒性反應(yīng)；藥物達(dá)顯效時(shí)間一般為12周； 由于個(gè)體對(duì)藥物的代謝差異，故需TDM；當(dāng)藥量增加至有效濃度上限仍無(wú)效時(shí)，則應(yīng)更換新藥。 (5)

11、換藥原則： 當(dāng)某種藥物經(jīng)過(guò)一定時(shí)間應(yīng)用(不少于12個(gè)月)確認(rèn)無(wú)效；毒性反應(yīng)明顯時(shí)。 逐步替換：達(dá)到穩(wěn)定血濃度所需的時(shí)間一般為半衰期的57倍，至少有37天作為過(guò)渡時(shí)間。切忌突然停藥和更換藥物，否則會(huì)使癲癇發(fā)作加頻，甚至誘發(fā)癲癇持續(xù)狀態(tài)。,(6)減量或停藥原則： 原發(fā)性大發(fā)作和簡(jiǎn)單部分性發(fā)作，在完全控制25年后；失神小發(fā)作在完全控制1年后可考慮停藥；復(fù)雜部分性發(fā)作多需長(zhǎng)期或終身服藥； 腦電圖異常無(wú)改善或腦部病變處于活躍期不停藥； 青春期應(yīng)持續(xù)至青春后再考慮停藥。 停藥過(guò)程：全身強(qiáng)直-陣攣性發(fā)作不少于1年；失神發(fā)作不少于6個(gè)月。如有復(fù)發(fā)，則需恢復(fù)原藥量。 停藥前應(yīng)緩慢減量，病程越長(zhǎng)，劑量越大，用藥越多，減量越要緩慢。,抗驚厥藥,驚厥是中樞神經(jīng)過(guò)度興奮所致, 表現(xiàn)為全身骨骼肌不自主的強(qiáng)烈收縮。 常用藥：巴比妥類、水合氯醛、地西泮等。 硫酸鎂(magnesium sulfate) 鎂是細(xì)胞內(nèi)重要的陽(yáng)離子, 在神經(jīng)沖動(dòng)的傳遞和神經(jīng)肌肉應(yīng)激性的維持方面基本上是一抑制性離子。血漿中Mg2+低于正常值時(shí), 出現(xiàn)神經(jīng)及肌肉組織的興奮性升高, 而Mg2+濃度升高時(shí), 可致中樞抑制和