1、臨床試驗(yàn)中的不良事件應(yīng)如何處理,匯報(bào)人： 時(shí)間：2020年3月,2020,第三章嚴(yán)重不良事件處理原則,第二章不良事件/嚴(yán)重不良事件的收集記錄及描述,第一章不良事件的定義,01,03,CONTENTS,目 錄,02,不良事件（Adverse Event，AE）：指病人或臨床試驗(yàn)受試者接受一種藥物后出現(xiàn)的不良醫(yī)學(xué)事件，但并不一定與治療有因果關(guān)系。不良事件定義有 3 個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)： （1）不良事件是不良的醫(yī)學(xué)事件，即需要判定為“不良的”，而且是“醫(yī)學(xué)事件”； （2）不良事件發(fā)生在給予試驗(yàn)用藥物之后，但臨床試驗(yàn)中關(guān)注廣泛的安全性信息，通常簽署知情同意書后即需要開始收集不良醫(yī)學(xué)事件； （3）不良事件不一定與

2、試驗(yàn)藥物有關(guān)系，即不良事件與藥物不良反應(yīng)（adverse drug reaction，ADR）在概念上有區(qū)別,第一章 不良事件的定義,嚴(yán)重不良事件（Serious Adverse Event，SAE）：當(dāng)不良事件符合以下標(biāo)準(zhǔn)中的任意一項(xiàng)或者多項(xiàng)時(shí)，判斷為嚴(yán)重不良事件： （1） 導(dǎo)致死亡：當(dāng)一個(gè)事件的結(jié)果為“死亡”，則可明確作為嚴(yán)重不良事件進(jìn)行記錄和報(bào)告； （2）危及生命：在此是指在發(fā)生不良事件時(shí)患者已經(jīng)處于死亡的危險(xiǎn)中，并不是指假設(shè)該不良事件如果更嚴(yán)重可能導(dǎo)致死亡； （3）導(dǎo)致住院或住院時(shí)間延長：需明確導(dǎo)致該狀況的原因是由于不良事件所致，而非因擇期手術(shù)非醫(yī)療原因等導(dǎo)致入院； （4）導(dǎo)致永久或顯

3、著的殘疾或功能障礙； （5）后代先天異常或致畸：受試者的后代存在先天異常和畸形等； （6）其他重要的醫(yī)學(xué)事件：這些不良事件可能沒有立刻威脅生命或者導(dǎo)致死亡，但可能危害患者或者可能導(dǎo)致需要干預(yù)性措施來預(yù)防上述結(jié)果的發(fā)生，需要基于醫(yī)學(xué)的科學(xué)判斷來決定,第一章 不良事件的定義,在不良事件和嚴(yán)重不良事件的收集與評價(jià)過程中，需要明確不良事件的名稱對事件進(jìn)行描述確定事件的起止時(shí)間，判斷事件的嚴(yán)重程度以及進(jìn)行評價(jià)等 不良事件名稱的確定：不良事件的名稱應(yīng)該是醫(yī)學(xué)術(shù)語，應(yīng)優(yōu)先使用醫(yī)學(xué)診斷如無法明確診斷，則使用癥狀/體征當(dāng)后期診斷明確時(shí)，對記錄進(jìn)行更新，以診斷取代之前的癥狀/體征在確定不良事件名稱時(shí)，應(yīng)確保每個(gè)不

4、良事件名稱由單一的事件組成，一個(gè)診斷體 征/癥狀就是一個(gè)不良事件。因此，當(dāng)受試者出現(xiàn)“上吐下瀉”的癥狀，記錄其不良事件名稱時(shí)，應(yīng)記錄為兩個(gè)不良事件，如（1）腹瀉和（2）嘔吐，不應(yīng)將兩個(gè)癥狀記錄為一個(gè)“腹瀉和嘔吐”,第二章 不良事件/嚴(yán)重不良事件的收集記錄及描述,不良事件的開始時(shí)間：不同研究方案對不良事件發(fā)生時(shí)間的界定可能不同在研究開始前，與申辦方溝通，確保了解申辦方的判斷標(biāo)準(zhǔn)有的研究以不良事件的“疾病診斷時(shí)間”為準(zhǔn)，但以“出現(xiàn)癥狀的時(shí)間”作為不良事件開始時(shí)間更多見從安全性評價(jià)的保守原則出發(fā)，以“出現(xiàn)癥狀的時(shí)間”作為開始時(shí)間更不易遺漏安全信息或低估安全隱患根據(jù)以上原理，由不良事件進(jìn)展為嚴(yán)重不良事

5、件者，其嚴(yán)重不良事件的發(fā)生時(shí)間可以從不良事件發(fā)生時(shí)間開始計(jì)算，也有研究以不良事件升級為嚴(yán)重不良事件的日期開始作為嚴(yán)重不良事件的發(fā)生時(shí)間，時(shí)間判斷的標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)在方案中記錄清楚,第二章 不良事件/嚴(yán)重不良事件的收集記錄及描述,不良事件的隨訪：應(yīng)依據(jù)不良事件的嚴(yán)重程度診療常規(guī)和試驗(yàn)方案要求來確定隨訪頻次如果本次訪視未結(jié)束的不良事件，應(yīng)在下次訪視時(shí)再次詢問及記錄；如有合并用藥，應(yīng)收集并記錄；如在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院進(jìn)行診治者，應(yīng)盡量收集當(dāng)?shù)蒯t(yī)院處理記錄和用藥信息具體要求應(yīng)符合所在醫(yī)療機(jī)構(gòu)的相關(guān) SOP 規(guī)定 不良事件的結(jié)束時(shí)間：應(yīng)以不良事件痊愈狀態(tài)穩(wěn)定得到合理解釋受試者失訪作為不良事件的結(jié)束時(shí)間。時(shí)間應(yīng)盡量精確到年

6、月日，如信息收集不全，也應(yīng)具體到年月如受試者死亡時(shí)，未收集到結(jié)束時(shí)間且并非導(dǎo)致死亡直接原因的不良事件仍然持續(xù)，則該不良事件的結(jié)束時(shí)間應(yīng)空缺，狀態(tài)為“持續(xù)”如判斷為導(dǎo)致“死亡”直接或主要原因的不良事件，結(jié)束時(shí)間為受試者死亡時(shí)間,第二章 不良事件/嚴(yán)重不良事件的收集記錄及描述,不良事件的轉(zhuǎn)歸：事件的結(jié)果可有如下狀態(tài)：已恢復(fù)/痊愈；持續(xù)；未恢復(fù)/未痊愈；恢復(fù)/痊愈有后遺癥；死亡；未知 不良事件的合并用藥：用于治療不良事件的合并用藥應(yīng)在原始病歷中體現(xiàn)，藥品的名稱和使用情況需記錄清楚（如起止時(shí)間劑量給藥途徑用藥頻次），建議注明該合并用藥是用于治療某個(gè)特定的不良事件/嚴(yán)重不良事件；如其他情況的合并用藥，如

7、臨床常規(guī)診療輔助需要的，則用途記為“臨床常規(guī)用”，以明確和區(qū)別。 不良事件的嚴(yán)重程度：不良事件的分級標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)依據(jù)試驗(yàn)方案所附的標(biāo)準(zhǔn)，常用的有 WHO，NCI CTC AE或?qū)I(yè)特定標(biāo)準(zhǔn)等一般分為：輕中重或 NCI CTC 1-5 級,第二章 不良事件/嚴(yán)重不良事件的收集記錄及描述,不良事件/嚴(yán)重不良事件的記錄與描述：記錄和描述不良事件信息至少應(yīng)包括的六要素：名稱起始時(shí)間終止時(shí)間或結(jié)局嚴(yán)重程度相關(guān)性合并用藥 記錄和描述嚴(yán)重不良事件應(yīng)遵循的原則： （1）完整性：在原始病歷描述中，應(yīng)包括但不限于試驗(yàn)和患者的基本信息試驗(yàn)藥物使用情況、不良事件發(fā)生情況，針對不良事件采取的治療措施，對試驗(yàn)藥物采取的措施，不

8、良事件的結(jié)局，因果關(guān)系判斷及依據(jù)合并用藥等； （2）一致性：在嚴(yán)重不良事件報(bào)告表中，除按表格要求填寫外，鑒于隱私保護(hù)，不可出現(xiàn)受試者身份識別信息，其余內(nèi)容應(yīng)與原始病歷記錄相一致； （3）易讀性：對于醫(yī)學(xué)術(shù)語等應(yīng)盡量避免使用縮寫，減少歧義。,第二章 不良事件/嚴(yán)重不良事件的收集記錄及描述,不良事件/嚴(yán)重不良事件的因果關(guān)系（Causality）判斷：因果關(guān)系判斷應(yīng)由授權(quán)的臨床醫(yī)生完成，除做出是否與研究藥物有因果關(guān)系的判斷外，還需盡量說明判斷的依據(jù) 當(dāng)事件程度加重或構(gòu)成嚴(yán)重不良事件時(shí)，主要研究者或協(xié)助研究者應(yīng)承擔(dān)因果關(guān)系判斷的主要職責(zé)，并在醫(yī)療記錄中體現(xiàn)工作，必要時(shí)組織相關(guān)專業(yè)醫(yī)護(hù)人員會診、判斷 判

9、斷不良事件是否與藥物有因果關(guān)系，可從以下幾點(diǎn)考慮： （1）與用藥是否有先后關(guān)系? （2）所出現(xiàn)的癥狀體征是否可由此藥物本身作用機(jī)理或代謝成分作用引起? （3）減量或停藥后，癥狀/體征是否減輕好轉(zhuǎn)? （4）再次用藥后，癥狀/體征是否復(fù)現(xiàn)或加重? （5）類似情況是否已有國內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道? （6）能否用患者的伴隨疾病或其它原因解釋?,第二章 不良事件/嚴(yán)重不良事件的收集記錄及描述,因果關(guān)系判斷的標(biāo)準(zhǔn)：5 條不良反應(yīng)分析內(nèi)容（并參照表1） （1）用藥與不良反應(yīng)的出現(xiàn)有無合理的時(shí)間順序； （2）反應(yīng)是否符合該藥物已知的不良反應(yīng)類型； （3）停藥或減量后反應(yīng)減輕或消失； （4）再次使用可疑藥物后是否再次出現(xiàn)

10、同樣反應(yīng)； （5）反應(yīng)是否可用合并藥物的作用患者病情的進(jìn)展或其他治療措施等解釋,第二章 不良事件/嚴(yán)重不良事件的收集記錄及描述,第二章 不良事件/嚴(yán)重不良事件的收集記錄及描述,因果關(guān)系判斷的結(jié)果：為保證判斷結(jié)果的客觀性，給予研究者充分的判斷空間，建議在創(chuàng)新藥物臨床試驗(yàn)中盡量采用七分法或五分法 （1）七分法：肯定很可能可能可疑不相關(guān)待評價(jià)無法評價(jià)/判斷 （2）五分法：肯定相關(guān)很可能相關(guān)可能相關(guān)可能無關(guān)不相關(guān),第二章 不良事件/嚴(yán)重不良事件的收集記錄及描述,嚴(yán)重不良事件處理原則：當(dāng)一個(gè)嚴(yán)重不良事件發(fā)生時(shí)，通常的處理原則如下： （1）首先應(yīng)保證受試者得到及時(shí)適當(dāng)?shù)呐R床診治； （2）其次積極收集相關(guān)資

11、料，例如醫(yī)療記錄和檢查結(jié)果，以便精確和及時(shí)填寫嚴(yán)重不良事件報(bào)告，并向相關(guān)部門上報(bào)； （3）確保報(bào)告與原始記錄CRF 以及其他試驗(yàn)記錄一致確保嚴(yán)重不良事件的起止日期和主要的事件描述與CRF 和其他試驗(yàn)文件一致合并用藥的記錄，如藥品名稱和使用（起止日期劑量途徑頻次）的描述，也應(yīng)是一致的； （4）即使信息可能不完整或者不確定也不要延遲提交報(bào)告，當(dāng)獲得更多信息時(shí)，可以隨訪報(bào)告的方式進(jìn)行補(bǔ)充或修訂，應(yīng)持續(xù)收集和記錄相關(guān)信息直到報(bào)告期結(jié)束,第三章 嚴(yán)重不良事件處理原則,不良事件/嚴(yán)重不良事件的隨訪時(shí)限：不良事件/嚴(yán)重不良事件收集和隨訪應(yīng)首先遵循研究方案要求，申辦者需要依照法規(guī)要求制定其隨訪的具體時(shí)間及內(nèi)容

12、要求研究者是不良事件/嚴(yán)重不良事件收集隨訪的第一責(zé)任人，應(yīng)隨訪至事件結(jié)束狀態(tài)穩(wěn)定得到合理解釋失訪或死亡；應(yīng)依據(jù)申辦方的要求及時(shí)提供隨訪信息，而申辦方在收集報(bào)告不良事件/嚴(yán)重不良事件和管理安全信息數(shù)據(jù)庫等方面也是主要責(zé)任方,第三章 嚴(yán)重不良事件處理原則,不良事件/嚴(yán)重不良事件收集起點(diǎn)：從不良事件/嚴(yán)重不良事件的定義而言，使用試驗(yàn)藥物之后發(fā)生的不良醫(yī)學(xué)事件才稱之為“不良事件/嚴(yán)重不良事件”但基于臨床試驗(yàn)“安全信息”收集的目的而言，一旦簽署知情同意書后發(fā)生的不良醫(yī)學(xué)事件均應(yīng)被收集記錄,第三章 嚴(yán)重不良事件處理原則,不良事件/嚴(yán)重不良事件隨訪終點(diǎn)：研究期間每個(gè)不良事件/嚴(yán)重不良事件均要進(jìn)行跟蹤隨訪 （

13、1）以監(jiān)測安全性為目的的治療后隨訪期的持續(xù)時(shí)間，應(yīng)基于研究藥物的已知藥代動力學(xué)和藥效學(xué)特征； （2）在缺乏明確的遲發(fā)性毒性或安全性推測的情況下，對于起效迅速和消除半衰期相對較短的藥物，通常推薦隨訪期至最后一次給藥后至少五個(gè)半衰期； （3）對于半衰期特別長或伴有已知或可疑的遲發(fā)性毒性的藥物，應(yīng)確保有更長的治療后觀察期,第三章 嚴(yán)重不良事件處理原則,不良事件/嚴(yán)重不良事件隨訪終點(diǎn)：研究期間每個(gè)不良事件/嚴(yán)重不良事件均要進(jìn)行跟蹤隨訪 （1）以監(jiān)測安全性為目的的治療后隨訪期的持續(xù)時(shí)間，應(yīng)基于研究藥物的已知藥代動力學(xué)和藥效學(xué)特征； （2）在缺乏明確的遲發(fā)性毒性或安全性推測的情況下，對于起效迅速和消除半衰期相對較短的藥物，通常推薦隨訪期至最后一次給藥