1、1,有效抑制高交感 心率血壓雙重管理,2,目 錄,交感神經(jīng)過度激活與高血壓密切相關(guān),高血壓,心率,高交感,心率是衡量交感的窗口，與終點事件密切相關(guān),受體阻滯劑有效抑制交感，全面管理高血壓患者,3,1. 實用內(nèi)科學(xué)(第13版). 2. 吳學(xué)思. 中華內(nèi)科雜志.2006;45(7):601-602.,高血壓發(fā)病的神經(jīng)體液機制學(xué)說：,精神、心理刺激1,大腦皮質(zhì)/下丘腦1,交感神經(jīng)過度激活1,小動脈緊張性收縮1,心率加快2,高血壓形成1,交感神經(jīng)過度激活是高血壓發(fā)病的重要機制之一,4,中國高血壓人群以低腎素，高交感為主,絕大多數(shù)是輕、中度血壓升高(90%)1 輕度血壓升高占60%以上1 合并糖代謝異常

2、的比例較高1 高鈉低鉀膳食是發(fā)病最主要的危險因素1,中國高血壓防治指南修訂委員會. 中華高血壓雜志. 2011;19(8):701-43. 張鳳奎. 中國保健營養(yǎng). 2013;05:2395.,高腎素型 24.0%,低腎素型 42.1%,中間腎素型 33.9%,左圖：本研究通過對中國原發(fā)性高血壓腎素分型與流行病學(xué)因素及生化指標(biāo)的關(guān)系分析探討其發(fā)病機理， 為治療提供依據(jù)2。,5,與正常血壓人群相比，高血壓患者肌肉交感神經(jīng)活性顯著增加1,NT：血壓正常對照組 EH：原發(fā)性高血壓組,與正常血壓人群相比，高血壓患者總?cè)ゼ啄I上腺素釋放顯著增加1,P 0.05,肌肉交感神經(jīng)活性(MSNA) 2 ：應(yīng)用鎢絲

3、微電極刺入腓神經(jīng)，獲得生物電信號，經(jīng)放大、濾波后即為微神經(jīng)電圖。通過分析微神經(jīng)電圖波形可以評價肌肉交感神經(jīng)活性，借此反應(yīng)全身的交感神經(jīng)活性。,1. Schlaish MP. et al. Hypertension, 2004;43:169-175. 2. 葉亮,等. 中國呼吸與危重監(jiān)護(hù)雜志. 2009;8(6):609-11.,高血壓發(fā)生時，交感神經(jīng)活性顯著增加,6,40%65%高血壓患者存在交感神經(jīng)過度激活1,交感神經(jīng)過度激活存在于各年齡組高血壓患者2,右圖：這項研究記錄了43名正常血壓和63名原發(fā)性高血壓患者的肌肉神經(jīng)交感活性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，各年齡段高血壓患者中，肌肉神經(jīng)交感活性顯著高于同年齡

4、正常人群。,1.楊曉紅, 等. 心血管病學(xué)進(jìn)展. 2013;34(5):641-3. 2.Yamada Y, et al. Hypertension. 1989;13(6 Pt 2):870-7.,交感神經(jīng)過度激活在高血壓患者中普遍存在,7,常見的幾種高血壓類型患者中均存在交感神經(jīng)過度激活,MSNA bs/100hb,MSNA bs/100hb,MSNA bs/100hb,40.3,55.6,68.2,45.5,70.8,73.5,43.5,58.6,76.8,中度和重度高血壓,隱匿性和白大衣高血壓,反杓型和非杓型高血壓,MEH：輕度高血壓；SHE：重度高血壓；WCHT：白大衣高血壓；MHT：

5、隱匿性高血壓 NDHT：非杓型高血壓：RDHT：反杓型高血壓；NT1、NT2、NT3：正常血壓對照組,MEH v.s. NT1 p0.05 SEH v.s. NT1 p0.02 SEH v.s. MEH p0.02,WCHT v.s. NT2 p0.01 MHT v.s. NT2 p0.01,NDHT v.s. NT3 p0.01 RDHT v.s. NT3 p0.01 RDHT v.s. NDHT p0.05,Grassi G et al. Hypertension. 2009;54(4):690-7.,正常血壓,正常血壓,正常血壓,輕度高血壓,重度高血壓,白大衣高血壓,隱匿性高血壓,非杓型

6、高血壓,反杓型高血壓,本研究通過記錄幾種不同分型高血壓人群的傳出神經(jīng)節(jié)后肌肉交感神經(jīng)放電頻率，發(fā)現(xiàn)交感神經(jīng)激活顯著影響高血壓的嚴(yán)重程度，以及各種心血管事件。,8,交感神經(jīng)過度激活,交感神經(jīng)前神經(jīng)元釋放NE,NE與血管平滑肌上的1受體結(jié)合,外周及腎臟內(nèi)血管收縮、阻力增加,腎血流下降,加速高血壓腎病進(jìn)展1,交感神經(jīng)過度激活可導(dǎo)致高血壓患者腎病進(jìn)展,高血壓患者的腎臟NE釋放增加2,腎臟交感神經(jīng)的興奮與腎臟功能密切相關(guān)3,1. 趙燕茹, 等. 心血管病學(xué)進(jìn)展. 2008;29(5):724-6. 2. Schlaish MP,et al. Hypertension, 2004;43:169-175.

7、3. DiBona GF. Am J Hypertens. 1989 Mar;2(3 Pt 2):119S-124S.,UNaV：尿鈉排泄 GFR：腎小球濾過率 RBF：腎血流量,9,交感神經(jīng)過度激活可導(dǎo)致高血壓患者左室肥厚進(jìn)展,Strand AH, et al. J Hypertens. 2006 May;24(5):905-13.,隨訪20年，動脈去甲腎上腺素測于1984年，左心室質(zhì)量測于2004年,一項針對中年男性的為期20年的前瞻性研究，包括22例長期高血壓患者、17例新診斷高血壓患者（交叉組）和17例血壓控制良好的長期高血壓患者（年齡分別為42.10.5和62.30.6歲）。該項目對

8、基線動脈血漿兒茶酚胺和超聲心動圖測得左心室隨訪參數(shù)之間的關(guān)系進(jìn)行了研究。,10,Kelly F. Psychosomatic Medicine 2004 ; 66:153164.,交感神經(jīng)過度激活可導(dǎo)致 動脈粥樣硬化進(jìn)展,交感神經(jīng)過度激活,副交感神經(jīng) 抑制,動脈內(nèi)膜 受損,動脈粥樣硬化,心理高危因素 心理壓力 A型行為 憤怒 生氣 焦慮 抑郁 社會支持不足,11,交感神經(jīng)過度激活可導(dǎo)致猝死,郭繼鴻. 臨床心電學(xué)雜志. 2008;71(4):311-6.,交感神經(jīng)過度激活,室顫閾值,心肌灌注,心臟電穩(wěn)定性,心肌再損傷,早后、遲后除極,心肌細(xì)胞鈣超載,心臟的自律性、傳導(dǎo)性、不應(yīng)期改變,冠脈阻力,血

9、小板聚集,致命性室性心律失常 猝死,12,目 錄,交感神經(jīng)過度激活與高血壓密切相關(guān),高血壓,心率,高交感,心率是衡量交感的窗口，與終點事件密切相關(guān),受體阻滯劑有效抑制交感，全面管理高血壓患者,13,交感神經(jīng)激活可引起患者多種主觀不適癥狀，包括：,呼吸加快2 頭痛、頭暈3 發(fā)汗障礙3,這些主觀癥狀有助于我們判斷患者是否存在交感神經(jīng)激活 但我們需要更為客觀的反映交感神經(jīng)激活的客觀標(biāo)志！,1. 中國高血壓防治指南修訂委員會. 中華高血壓雜志. 2011;19(8):701-43. 2. 范曉霞, 等. 心血管病學(xué)進(jìn)展. 2011; 32(2):257-9. 3. 崔斌昌, 等. 中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新. 20

10、09;6(33):46-7.,瞳孔散大、視物模糊3 牙齦增生1 腳踝水腫1,交感神經(jīng)激活狀態(tài)下的患者的主觀表象,14,心率是交感神經(jīng)活性的客觀標(biāo)識,n=243 r=0.38 0.0001,HR (次/分),MSNA (bursts/min),NE (pg/m),HR (次/分）,n=243 r=0.38 0.0001,HR:心率；MSNA：肌肉交感神經(jīng)興奮；NE：靜脈血漿去甲腎上腺素,Grassi G , et al. J Hypertens. 1998;16(11):1635-9.,MSNA與心率顯著相關(guān),NE與心率顯著相關(guān),本研究共納入243位年齡為50.0 12.1歲的受試者，其中38位

11、是血壓正常的健康對照，113位是未經(jīng)治療的嚴(yán)重高血壓患者，27 位是血壓正常的肥胖患者，65 位為充血性心衰患者。測量每位受試者在10分鐘仰臥后的平均動脈壓（手指血壓），心臟速率（心電圖），靜脈血漿去甲腎上腺素（高效液相色譜法）和節(jié)后傳出肌肉交感神經(jīng)活性（位于腓神經(jīng)的微神經(jīng)）。,15,.,1. 吳學(xué)思. 中華內(nèi)科雜志.2006;45(7):601-602. 2. 中國高血壓防治指南修訂委員會. 中華高血壓雜志. 2011;19(8):701-43. 3. 范曉霞, 等. 心血管病學(xué)進(jìn)展. 2011; 32(2):257-9. 4. 崔斌昌, 等. 中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新. 2009;6(33):46-7

12、.,發(fā)汗障礙4,瞳孔散大、視物模糊4,牙齦增生2,腳踝水腫2,心率加快1,呼吸增快3,頭痛、頭暈4,交感激活狀態(tài)下的高血壓患者“畫像”,16,心率 ( 次/分 ),心率 ( 次/分 ),SBP(mmHg),DBP(mmHg),江隆福, 等. 心電與循環(huán). 2012;31(4):239-42.,本研究測定4501例健康體檢人群的心率與高血壓的相關(guān)性分析,心率與高血壓嚴(yán)重程度密切相關(guān),17,Julius S, et al. Am J Cardiol. 2012;109(5):685-92.,心率可有效預(yù)測高血壓患者的心血管事件 且獨立于血壓控制之外,在血壓控制良好的患者中，心率五等位分組最高組的患

13、者比其他四組的心血管終點事件顯著增高53% (0.001) 在未控制血壓組，心率五等位分組最高組的患者比其他四組患者心血管終點事件風(fēng)險顯著增加34% (p=0.002),該項研究對VALUE試驗的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析， VALUE研究共入組15193名高血壓患者并隨訪5年，根據(jù)患者1年時的心率進(jìn)行五等位分組，評估心率與心血管事件的相關(guān)性，將BP140/90 mmHg定義為血壓控制良好。,18,心率 ( 次/分 ),Gillman MW, et al. Am Heart J. 1993;125(4):1148-54.,經(jīng)年齡校正后的2年死亡率 (/1000患者),男性高血壓患者,女性高血壓患者,Fram

14、ingham研究納入了4530名年齡在35-74歲，收縮壓140mmHg或舒張壓90mmHg且不使用降壓藥物的患者（男性n=2037，女性n=2493），跟蹤隨訪36年，評估這些患者心率與心血管死亡和非心血管死亡風(fēng)險之間的關(guān)系。,高血壓患者的各種死亡事件隨心率增快而增加,19,心率增快通過各種病理生理機制參與并促進(jìn)心血管事件發(fā)生,心率 ,脈動切應(yīng)力,內(nèi)皮功能障礙,心臟去甲腎上腺素合成,細(xì)胞凋亡,不利的心室重塑,動脈粥樣硬化進(jìn)展,心臟衰竭惡化,動脈彈性,脈動負(fù)荷,心肌耗氧量,心肌缺血/梗死 ,舒張期時間 冠狀動脈灌注時間 ,側(cè)支灌注壓 側(cè)支血流 ,氧供需失衡,斑塊破裂,冠脈血流受阻,交感神經(jīng) ,

15、Arnold JM, et al. Can J Cardiol.2008;24(Suppl A): 3A8A.,20,Mancia G, et al. J Hypertens. 2013;31(7):1281-357.,指南推薦所有高血壓患者需進(jìn)行脈搏觸診以了解心率，并發(fā)現(xiàn)是否存在心律失常，尤其是房顫 監(jiān)測血壓時應(yīng)同時監(jiān)測心率，因為靜息心率可獨立預(yù)測嚴(yán)重情況下的心血管致死性事件的發(fā)生率，包括高血壓。,ESC 歐洲心臟病學(xué)會,ESH 歐洲高血壓學(xué)會,ESH/ESC指南強調(diào)：高血壓患者需積極管理心率,21,目 錄,交感神經(jīng)過度激活與高血壓密切相關(guān),高血壓,心率,高交感,心率是衡量交感的窗口，與終點

16、事件密切相關(guān),受體阻滯劑有效抑制交感，全面管理高血壓患者,22,一項大型回顧性隊列分析研究，包括了60343例伴或不伴心血管危險因素的高血壓患者，評估各種危險因素與高血壓患者遠(yuǎn)期預(yù)后的相關(guān)性。,Thomas F, et al. Hypertension. 2001; 37: 1256-1261.,高血壓患者 心血管死亡的獨立預(yù)測因子,心率80bpm是高血壓患者預(yù)后的獨立預(yù)測因子,23,心率80bpm與死亡風(fēng)險顯著相關(guān)應(yīng)引起臨床重視,盡管很難明確界定靜息心率升高的閾值，但當(dāng)靜息HR 80-85次/分應(yīng)該予以臨床重視。,這篇review中強調(diào)：,諸多研究已證實，心率80次/分時，全因死亡風(fēng)險和心血

17、管死亡風(fēng)險顯著增加,Courand PY, et al. Archives of Cardiovascular Disease. 2014;107:48-57.,24,平均心率75bpm與高血壓患者的心血管死亡風(fēng)險密切相關(guān),Salles GF, et al. American Journal of Hypertension. 2013;26(2):218-26.,24h平均HR75bpm患者的 心血管死亡風(fēng)險最高,高血壓患者HRs之間的心血管死亡風(fēng)險 呈U型分布,心血管死亡風(fēng)險比,另一項528名難治性高血壓患者前瞻性研究發(fā)現(xiàn)。,25,2013年ESC/ESH高血壓防治指南1：,五大類藥物均作為

18、高血壓治療的初始用藥（利尿劑、 受體阻滯劑、鈣拮抗劑、ACEI和ARB）,五大類主要的降壓藥物，即利尿劑、受體阻滯劑、ACEI、 ARB、鈣拮抗劑，都可以作為降壓治療的初始用藥和維持用藥,2010年中國高血壓防治指南2 ：,Mancia G, et al. J Hypertens. 2013;31(7):1281-357. 2. 中國高血壓防治指南修訂委員會. 中華高血壓雜志. 2011;19(8):701-43.,受體阻滯劑是國內(nèi)外指南推薦的一線降壓藥物,26,2010年中國高血壓防治指南明確指出：,受體阻滯劑主要通過抑制過度激活的交感神經(jīng)活性、抑制心肌收縮力、減慢心率發(fā)揮降壓作用 受體阻滯

19、劑尤其適用于伴快速性心律失常 冠心病慢性心力衰竭、交感神經(jīng)活性增高以及高動力狀態(tài)的高血壓患者,中國高血壓防治指南修訂委員會. 中華高血壓雜志. 2011;19(8):701-43.,受體阻滯劑具有抑制交感神經(jīng)活性的作用,27,中國醫(yī)師協(xié)會高血壓專業(yè)委員會. 中國醫(yī)學(xué)前沿雜志（電子版）. 2013; 5(4):58-66.,受體阻滯劑有助于心率、血壓的雙達(dá)標(biāo),單純高血壓患者使用阻滯劑的建議流程,28,高血壓合并冠心病或心力衰竭患者的阻滯劑應(yīng)用流程,受體阻滯劑有助于心率、血壓的雙達(dá)標(biāo),中國醫(yī)師協(xié)會高血壓專業(yè)委員會. 中國醫(yī)學(xué)前沿雜志（電子版）. 2013; 5(4):58-66.,29,需要積極管

20、理心率使用受體阻滯劑的高血壓患者人群,年輕高血壓患者 合并交感神經(jīng)活性增高的的高血壓患者 伴心率增快的高血壓患者 伴社會心理應(yīng)激的高血壓患者 伴焦慮等精神壓力增加的高血壓患者 運動性或應(yīng)激性高血壓患者 圍手術(shù)期高血壓患者 伴高循環(huán)動力狀態(tài)（如甲狀腺功能亢進(jìn)、高原生活等）的高血壓患者,合并高血壓急癥（主動脈夾層）的患者,合并其他心血管疾病的高血壓患者 合并快速性心律失常（如竇性心動過速、心房顫動）的高血壓患者 合并冠心?。ǚ€(wěn)定/不穩(wěn)定型心絞痛、心肌梗死后）的高血壓患者 合并心力衰竭的高血壓患者 合并擴張型心肌病、肥厚性心肌病、二尖瓣脫垂、心肌橋的高血壓患者,中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會中華心血管病雜

21、志編輯委員會. 中華心血管病雜志. 2009;37(3):195-209.,中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會中華心血管病雜志編輯委員會. 中華心血管病雜志. 2009;37(3):195-209.,30,總 結(jié),交感神經(jīng)激活是高血壓的重要發(fā)病機制之一，在高血壓患者中普遍存在，并可加速高血壓患者的靶器官損害 心率加快是交感神經(jīng)激活的重要標(biāo)志. 心率是高血壓預(yù)后的獨立預(yù)測因子，對于心率80次/分的高血壓患者，積極開展心率管理，抑制其交感神經(jīng)活性，是高血壓患者綜合管理的重要措施 受體阻滯劑(美托洛爾)是指南推薦的，能有效降低血壓心率并抑制交感神經(jīng)興奮,31,倍他樂克ZOK 簡明處方資料,適應(yīng)癥 高血壓，心絞

22、痛。伴有左心室收縮功能異常的癥狀穩(wěn)定的慢性心力衰竭。 用法用量 口服，一天一次，最好在早晨服用，可掰開服用，但不能咀嚼或壓碎。 高血壓：47.5-95mg，一日一次，需要時可合用其它抗高血壓藥。心絞痛：95-190mg，一日一次，需要時可合用硝酸酯類藥物或增加劑量。心功能II級的穩(wěn)定性心力衰竭患者：推薦起始用量為23.75mg，一日一次，二周后可增至47.5mg，一日一次。此后每二周劑量可加倍。長期治療的目標(biāo)用量為190mg，一日一次。心功能III-IV級的穩(wěn)定性心力衰竭患者：上述劑量減半。最大可至190mg，一日一次。通常腎功能損害患者和肝硬化患者無需調(diào)整劑量。僅在肝功能損害非常嚴(yán)重（如旁路

23、手術(shù)患者）時才需考慮減少劑量。 其它用法用量請詳見說明書。 不良反應(yīng) 不良反應(yīng)的發(fā)生率約為10%，通常與劑量有關(guān)。常見：疲勞、頭痛、頭暈、肢端發(fā)冷、心動過緩、腹痛、惡心、嘔吐、腹瀉和便秘。少見：胸痛、體重增加、心衰暫時惡化、睡眠障礙、感覺異常、氣急、支氣管哮喘等。罕見：多汗、血小板減少、心律失常、抑郁、皮膚過敏反應(yīng)、氨基轉(zhuǎn)移酶升高、視覺損害和耳鳴等。 其它不良反應(yīng)請詳見說明書。 禁忌 心源性休克。病態(tài)竇房結(jié)綜合征。II、III度房室傳導(dǎo)阻滯。不穩(wěn)定的、失代償性心力衰竭（肺水腫，低灌注或低血壓），持續(xù)地或間隙性地接受受體激動劑正變力性治療的患者。有癥狀的心動過緩或低血壓。本品不可給予心率0.24

24、秒或收縮壓100mmHg的懷疑急性心肌梗死的患者。心力衰竭適應(yīng)癥患者,如果其平臥位收縮壓在多次測量時均低于100mmHg,在開始治療前應(yīng)對其是否適用于本品進(jìn)行重新評估。伴有壞疽危險的嚴(yán)重外周血管疾病患者。對本品中任何成份或其他受體阻滯劑過敏者。 注意事項 美托洛爾可能使外周血管循環(huán)障礙疾病的癥狀如間歇性跛行加重。對嚴(yán)重的腎功能損害、伴代謝性酸中毒的各種急癥，及合用洋地黃時，必須慎重。對變異型心絞痛患者，選擇性1受體阻滯劑在使用時也必須慎重。對支氣管哮喘或其他慢性阻塞性肺病患者，應(yīng)同時給與足夠的擴支氣管治療，2 受體激動劑的劑量可能需要增加。美托洛爾的治療對糖代謝的影響或掩蓋低血糖的危險低于非選

25、擇性受體阻滯劑。在罕見的情況下，原有的中度房室傳導(dǎo)異常加重，可能導(dǎo)致房室阻滯。受體阻滯劑的治療可能會妨礙對過敏反應(yīng)的治療,常規(guī)劑量的腎上腺素治療并不總能得到預(yù)期的效果。嗜鉻細(xì)胞瘤患者若使用本品，應(yīng)考慮合并使用受體阻滯劑。禁用于癥狀不穩(wěn)定的、失代償?shù)男牧λソ?。本品?yīng)盡可能逐步撤藥，整個撤藥過程至少用二周時間，劑量逐漸減低至23.75mg，停藥前最后的劑量至少給4天。若手術(shù)前要停用本品，必須至少在48小時前停藥，除非有特殊情況，如甲狀腺毒癥和嗜鉻細(xì)胞瘤。運動員慎用。在需要集中注意力時，如駕駛和操作機械時應(yīng)慎用。 其它注意事項請詳見說明書。 僅供醫(yī)藥專業(yè)人士參考 詳細(xì)處方資料備索,如向阿斯利康中國報

26、告不良事件，請通過以下方式溝通郵件：China.AZDrugS 或免費熱線：400 820 8116 或 直線電話：021-5838 5073；非工作時間緊急聯(lián)系電話32,倍他樂克 簡明處方資料,【藥品名稱】 通用名稱：酒石酸美托洛爾片 商品名稱：倍他樂克 英文名稱：Metoprolol Tartrate Tablets 【成份】 本品主要成份為酒石酸美托洛爾 【適應(yīng)癥】 用于高血壓，心絞痛，心肌梗死，肥厚型心肌病，主動脈夾層，心律失常，甲狀腺功能亢進(jìn)，心臟神經(jīng)官能癥等。今年來尚用于心力衰竭的治療，此時應(yīng)在有經(jīng)驗的醫(yī)師指導(dǎo)下使用。 【用法用量】 口服。劑量應(yīng)個體化，

27、以避免心動過緩的發(fā)生。應(yīng)空腹服藥，進(jìn)餐時服藥可使美托洛爾的生物利用度增加40%。 治療高血壓：每日100mg-200mg，分1至2次服用。 急性心肌梗死：主張在早期，即最初的幾小時內(nèi)使用，因為即刻使用在未能溶栓的患者中可減少梗死范圍、降低短期（15天）死亡率（此作用在用藥后24小時既出現(xiàn)）。在已經(jīng)溶栓的患者中可降低再梗死率與再缺血率，若在2小時內(nèi)用藥還可以降低死亡率。一般用法：可先靜脈注射美托洛爾一次2.55mg（2分鐘內(nèi)），每5分鐘一次，共3次總劑量為1015mg。之后15分鐘開始口服2550mg，每612小時1次，共2448小時，然后口服一次50100mg，一日2次。 不穩(wěn)定性心絞痛：也主張早期使用，用法用量可參照急性心肌梗死。 急性心肌梗死發(fā)生心房顫動時若無禁忌可靜脈使用美托洛爾，其方法同上。 心肌梗死后若無禁忌應(yīng)長期服用，因為已經(jīng)證明這樣做可以降低心源性死亡率，包括猝死。一般一次50100mg，一日2次。 在治療高血壓、心絞痛、心律失常、肥厚型心肌病、甲狀腺功能亢進(jìn)等癥時一般一次2550mg，一日23次，或一次100mg，一日2次。 心力衰竭：應(yīng)在使用洋地黃和（或）利尿劑等抗心力衰竭的治療基礎(chǔ)上使用本藥。起初一次6.25mg，一日23次，以后視臨床情況每數(shù)日至一周一次增加6.2512.5mg，一日23次，最大劑量可用至一次50100mg，一日2次。 最大劑量一日不應(yīng)超過3