1、隊(duì)列研究 Cohort Study,1,舉例：Doll和Hill吸煙與肺癌的研究,2,研究對(duì)象：1951，英國(guó)注冊(cè)醫(yī)生, 59600 結(jié)局：肺癌的發(fā)病或死亡,隊(duì)列 原意是指古羅馬軍團(tuán)中的一個(gè)分隊(duì)，流行病學(xué)家加以借用，表示有共同經(jīng)歷或共同狀態(tài)的一群人，例如一組出生隊(duì)列有相同的出生年代，一組吸煙隊(duì)列有共同的吸煙經(jīng)歷。,引 言,3,病因和危險(xiǎn)因素研究是流行病學(xué)研究的重要任務(wù)，病因研究的邏輯順序應(yīng)該是先有病因存在，然后有疾病發(fā)生。 因 果,4,第一、概述 基本概念,暴露(exposure) 指接觸過某種物質(zhì)、具備某種特征或處于某種狀態(tài)。 隊(duì)列(cohort) 有共同經(jīng)歷或有共同暴露特征的一群人 分為固

2、定隊(duì)列和動(dòng)態(tài)隊(duì)列 危險(xiǎn)因素（risk factor） 泛指能引起某特定不良結(jié)局（outcome），或使其發(fā)生的概率增加的因子，包括個(gè)人行為、生活方式、環(huán)境和遺傳等多方面的因素。,5,固定隊(duì)列 Fixed Cohort,研究開始,研究結(jié)束,出現(xiàn)結(jié)局,未出現(xiàn)結(jié)局,6,動(dòng)態(tài)隊(duì)列 Dynamic Cohort,研究開始,研究結(jié)束,出現(xiàn)結(jié)局,失 訪,7,根據(jù)研究對(duì)象是否暴露于某研究因素或其不同水平將研究對(duì)象分成暴露組（E）與非暴露組（） 隨訪一定時(shí)間，比較兩組之間所研究結(jié)局(outcome)發(fā)生率的差異，以分析暴露因素與研究結(jié)局之間的關(guān)系,基本原理,8,N,目標(biāo)人群,代表性 樣本,Y,E,時(shí)間順序,暴露

3、,結(jié)局事件,Y,N,9,現(xiàn)在,將來,主要特點(diǎn),觀察法 設(shè)立對(duì)照 由因到果，符合時(shí)間順序 確證暴露和結(jié)局因果關(guān)系,10,研究目的,檢驗(yàn)病因假設(shè) ( hypothesis) 評(píng)價(jià)預(yù)防措施效果 (effect of prevention) 研究疾病的自然史( natural history of disease) 新藥的上市后監(jiān)測(cè),11,時(shí)間順序,過去,現(xiàn)在,將來,歷史性隊(duì)列,雙向性隊(duì)列,前瞻性隊(duì)列,回顧性收集已有的歷史資料,繼續(xù)前瞻性收集資料,前瞻性收集資料,研究類型,12,前瞻性隊(duì)列研究, Prospective cohort study 歷史性隊(duì)列研究, Historical cohort s

4、tudy 雙向性隊(duì)列研究, Ambispective cohort study,前瞻性隊(duì)列研究 Prospective Cohort Study,研究隊(duì)列的確定是現(xiàn)在(concurrent) 根據(jù)研究對(duì)象現(xiàn)在的暴露分組 需要隨訪(follow-up) 結(jié)局在將來某時(shí)刻出現(xiàn),13,優(yōu) 點(diǎn),時(shí)間順序增強(qiáng)了病因推斷的可信度 直接獲得暴露與結(jié)局資料，結(jié)果可信 能獲得發(fā)病率或死亡率,缺 點(diǎn),所需樣本量大，花費(fèi)大，時(shí)間長(zhǎng) 影響可行性,14,歷史性隊(duì)列研究 Historical (Retrospective) Cohort Study,根據(jù)研究開始時(shí)研究者掌握的有關(guān)研究對(duì)象在過去某時(shí)刻的暴露情況的歷史材料分

5、組 不需要隨訪，研究開始時(shí)結(jié)局已出現(xiàn),15,優(yōu) 點(diǎn),短期內(nèi)完成資料的收集和分析 時(shí)間順序仍是由因到果 省時(shí)、省力、出結(jié)果快,缺 點(diǎn),資料積累時(shí)未受到研究者的控制，內(nèi)容上未必符合要求 需要足夠完整可靠的過去某段時(shí)間有關(guān)研究對(duì)象的暴露和結(jié)局的歷史記錄或檔案材料,16,雙向性隊(duì)列研究 Mixed (Ambispective) Cohort Study,研究隊(duì)列的確定是過去 根據(jù)研究對(duì)象過去某時(shí)刻的暴露情況分組 需要隨訪 部分結(jié)局可能已出現(xiàn),17,確定研究目的 提出病因假設(shè) 驗(yàn)證病因假設(shè),第二、設(shè)計(jì)與實(shí)施,18,描述性研究,分析性研究,確定研究因素(暴露因素) 暴露因素：時(shí)間、方式、強(qiáng)度、頻率 暴露因

6、素定量 其它因素: 人口學(xué)特征、混雜因素,19,一次研究可有多個(gè)結(jié)局,吸煙,吸煙,慢性支氣管炎,冠心病,肺癌,結(jié)局的測(cè)量 采用國(guó)際或國(guó)內(nèi)通用的標(biāo)準(zhǔn),確定研究結(jié)局,20,確定研究現(xiàn)場(chǎng)與研究人群 研究現(xiàn)場(chǎng)：人口相對(duì)穩(wěn)定、醫(yī)療條件較好、發(fā)病率較高、當(dāng)?shù)仡I(lǐng)導(dǎo)支持 研究人群: 暴露人群、非暴露人群,21,暴露組的選擇,特殊暴露人群 職業(yè)人群 一般人群 有組織的人群團(tuán)體,22,確定研究現(xiàn)場(chǎng)與研究人群,非暴露組的選擇,內(nèi)對(duì)照(internal controls) 一群研究對(duì)象內(nèi)部 外對(duì)照(external controls) 一群研究對(duì)象外部 總?cè)丝趯?duì)照 (total population controls

7、)或一般人群對(duì)照 整個(gè)地區(qū)現(xiàn)成的發(fā)病或死亡資料 多重對(duì)照(multiple controls) 兩種或以上的對(duì)照形式,23,確定研究現(xiàn)場(chǎng)與研究人群,樣本量的影響因素,非暴露人群或全人群中所研究疾病的發(fā)病率P0 暴露人群與對(duì)照人群疾病發(fā)病率之差P1-P0 第一類錯(cuò)誤概率 把握度(power) 1-,結(jié)局事件,24,樣本量的確定,：兩個(gè)發(fā)病率的平均值,P1：暴露組預(yù)期發(fā)病率 P0：對(duì)照組預(yù)期發(fā)病率,樣本量的估算 查表 公式計(jì)算（條件 暴露組和對(duì)照組樣本含量相等）,25,資料收集與隨訪 隨訪內(nèi)容：結(jié)局、暴露情況 隨訪方法：?jiǎn)柧碚{(diào)查、電話訪問、體格檢查 觀察終點(diǎn)和觀察終止時(shí)間 質(zhì)量控制 調(diào)查員的選擇

8、調(diào)查員的培訓(xùn) 制定調(diào)查員手冊(cè) 監(jiān)督,26,研究資料的描述性說明和可比性分析 率的計(jì)算和比較 暴露與疾病聯(lián)系強(qiáng)度的計(jì)算,第三、數(shù)據(jù)資料的整理與分析,27,1. 研究資料的描述性說明和可比性分析 基于人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征因素的均衡性檢驗(yàn)等,28,2. 率的計(jì)算與比較 2.1 數(shù)據(jù)資料整理格式 四格表,29,（1）累積發(fā)病率 CI （2）發(fā)病密度 ID （3）標(biāo)化比 SMR SIR SPMR,2.2 率的計(jì)算,30,變化范圍 01 適用條件 樣本大 ，人口穩(wěn)定， 整齊的資料 報(bào)告時(shí)必須注明時(shí)間長(zhǎng)短 隨訪時(shí)間越長(zhǎng)，累積發(fā)病率越高,(1) 累積發(fā)病率 (cumulative incidence, CI),CI

9、=,觀察期內(nèi)發(fā)?。ɑ蛩劳觯┤藬?shù),觀察開始時(shí)的人口數(shù),2.2 率的計(jì)算,31,(2) 發(fā)病密度 (incidence density, ID),變化范圍 0 適用條件 觀察時(shí)間長(zhǎng) 人口不穩(wěn)定 存在失訪 資料很整齊,ID =,觀察期內(nèi)發(fā)病（或死亡）人數(shù),觀察人時(shí),32,（1）小樣本資料人年的計(jì)算（精確法） 以個(gè)人為單位計(jì)算人時(shí)數(shù),人時(shí)的計(jì)算,（2）大樣本資料人年的計(jì)算 近似法和壽命表法 上式中，LX 指暴露人時(shí)數(shù)，IX 指期初的人數(shù)，NX 指期內(nèi)加入人數(shù)，DX 指期內(nèi)發(fā)病數(shù)或死亡數(shù)，WX 指期內(nèi)失訪人數(shù)。,33,(3) 標(biāo)化死亡比 (standardized mortality ratio, SM

10、R) 標(biāo)化發(fā)病比 (standardized incidence ratio, SIR),變化范圍 0 適用條件 結(jié)局事件的發(fā)生率低 不宜直接計(jì)算率時(shí),34,全人口某病的發(fā)?。ㄋ劳觯┞视^察人口數(shù),預(yù)期發(fā)?。ㄋ劳觯?shù)的計(jì)算,SMR or SIR1 研究人群某病發(fā)?。ㄋ劳觯┪ｋU(xiǎn)標(biāo)準(zhǔn)人 群是標(biāo)準(zhǔn)人群的SMR (SIR)倍 危險(xiǎn)因素 SMR or SIR1 研究人群某病發(fā)?。ㄋ劳觯┪ｋU(xiǎn)標(biāo)準(zhǔn)人群 保護(hù)因素 SMR or SIR=1 研究人群某病發(fā)?。ㄋ劳觯┪ｋU(xiǎn)=標(biāo)準(zhǔn)人群,SMR (SIR)的意義 被研究人群發(fā)生（死于）某病的危險(xiǎn)性是標(biāo)準(zhǔn)人群的多少倍,結(jié)局事件,35,2檢驗(yàn) u檢驗(yàn) 其它檢驗(yàn)方法 二項(xiàng)分布

11、檢驗(yàn) 泊松（Poisson）分布檢驗(yàn),2.3 率的檢驗(yàn),36,3 暴露與疾病聯(lián)系強(qiáng)度的測(cè)定,隊(duì)列研究的資料可整理如下圖所示：,37,3.1 相對(duì)危險(xiǎn)度 RR I1=a/n1,為暴露組的結(jié)局事件發(fā)生率 I0=c/n0為非暴露組的結(jié)局事件發(fā)生率 RR反映了暴露組結(jié)局事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)是非暴露組的多少倍。 Woolf法：,38,RR與關(guān)聯(lián)強(qiáng)度,39,RR值1, 暴露增加疾病的發(fā)生危險(xiǎn)，危險(xiǎn)因素 RR值1, 暴露降低疾病的發(fā)生危險(xiǎn)，保護(hù)因素 RR值=1, 暴露與疾病無關(guān),3.2 歸因危險(xiǎn)度 (Attributable Risk, AR) E與 人群比較，所增加的疾病發(fā)生數(shù)量 暴露因素消除后所減少的疾病數(shù)量

12、 反映了結(jié)局事件發(fā)生的危險(xiǎn)特異地歸因于暴露因素的程度。,40,意義 RR 吸煙對(duì)肺癌的病因?qū)W意義較大 AR 戒煙對(duì)心血管疾病的預(yù)防作用較大 即公共衛(wèi)生意義較大,RR與AR的區(qū)別,（死亡率1/10萬人年）,41,吸煙與肺癌和心血管疾病的RR與AR的區(qū)別,3.3 歸因危險(xiǎn)度百分比 (病因分值) AR, ARP 或： AR 說明在暴露組中由于暴露于某因素導(dǎo)致的結(jié)局事件發(fā)生率占暴露組總的結(jié)局事件發(fā)生率的百分比。,42,3.4 人群歸因危險(xiǎn)度 PAR 和人群歸因危險(xiǎn)度百分比 PAR 人群歸因危險(xiǎn)度 (PAR) 式中It表示全人群結(jié)局事件的發(fā)生率，I0為非暴露組的結(jié)局事件的發(fā)生率。 PAR是測(cè)量人群中由于

13、暴露于某因素導(dǎo)致的結(jié)局事件發(fā)生率的水平，反映了暴露因素消除后所減少的結(jié)局事件發(fā)生量,43,3.4 人群歸因危險(xiǎn)度 PAR 和人群歸因危險(xiǎn)度百分比 PAR 人群歸因危險(xiǎn)度百分比 (PAR, PARP), 人群病因分值 (PEF) PAR是人群中因暴露于某因素所致的結(jié)局事件發(fā)生率占人群該結(jié)局事件總發(fā)生率的百分比。,44,已知吸煙者肺癌年死亡率為0.96，非吸煙者肺癌年死亡率為0.07，全人群肺癌死亡率為0.56，吸煙者在全人群中所占的比例為55%。各危險(xiǎn)度指標(biāo)計(jì)算如下： RR = 0.96/0.07 = 13.7 AR = 0.960.07 = 0.89 AR% = 0.89/0.96 = 92.

14、7% PAR=0.56-0.07=0.49,實(shí) 例,45,舉例：中國(guó)人群的腫瘤歸因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)研究,研究目的： 估計(jì)2005年中國(guó)人群中，歸因于危險(xiǎn)因素的腫瘤發(fā)病和死亡人數(shù)及比例，為制定腫瘤防治規(guī)劃提供科學(xué)依據(jù)。 納入標(biāo)準(zhǔn)： 有充足的證據(jù)表明危險(xiǎn)因素為人類致癌物(IARC Monographs)。 減少暴露于某些因素能降低腫瘤的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn) (IARC Cancer Prevention Handbook)。 未被IARC工作組評(píng)價(jià)過，但有充分的證據(jù)表明危險(xiǎn)因素與癌癥有關(guān)。（如：生殖因素與乳腺癌和卵巢癌有關(guān)),46,表1. 納入本研究的腫瘤環(huán)境危險(xiǎn)因素,* 包括未經(jīng)產(chǎn)、首次生育年齡超過30歲的比例為0

15、、每個(gè)婦女生育2個(gè)子女、母乳喂養(yǎng)12個(gè)月。,舉例,47,文獻(xiàn)檢索數(shù)據(jù)來源,出版物、報(bào)告 數(shù)據(jù)庫(kù) 中文：CNKI、CBMdis、維普、萬方 英文：PubMed、OVID、WHO全球數(shù)據(jù)庫(kù) 檢索詞: Meta 分析 病例對(duì)照研究 隊(duì)列研究 各種危險(xiǎn)因素與相關(guān)腫瘤,研究方法,舉例,48,研究方法,PAF計(jì)算 收集中國(guó)人群腫瘤危險(xiǎn)因素的相對(duì)危險(xiǎn)度(RR) 假設(shè)暴露到腫瘤發(fā)生需要15年 收集90年代人群暴露情況(P) ； 計(jì)算2005年中國(guó)人群中，歸因于危險(xiǎn)因素的腫瘤發(fā)病和死亡的PAF，估計(jì)腫瘤負(fù)擔(dān)。,連續(xù)變量,二分類變量,舉例,49,表2. 2005年中國(guó)人群中環(huán)境危險(xiǎn)因素和癌癥死亡的PAF值,*包括

16、未經(jīng)產(chǎn)、經(jīng)產(chǎn)數(shù)、首次生育年齡大于30歲的婦女比例、母乳喂養(yǎng)。,Ann Oncol. 2012 Nov;23(11):2983-9.,舉例,50,3.5 劑量效應(yīng)關(guān)系的分析,51,第四、偏倚及其防止,選擇偏倚 信息偏倚 混雜偏倚,52,（二）缺點(diǎn) 需大樣本和長(zhǎng)期隨訪，耗費(fèi)人力、物力、財(cái)力較多 失訪問題多，易發(fā)生失訪偏倚 不適用于罕見病 暴露人年計(jì)算比較繁雜,優(yōu)點(diǎn)與局限性,（一）優(yōu)點(diǎn) 能較好地測(cè)量暴露因素，不存在回憶偏倚 直接計(jì)算結(jié)局事件的發(fā)生率，并可直接估算危險(xiǎn)度 可評(píng)價(jià)一種暴露與多種疾病的關(guān)系 先因后果的研究，時(shí)相關(guān)系明確，適用于檢驗(yàn)病因假設(shè) 樣本量大，結(jié)果穩(wěn)定，可研究疾病的自然史,53,病例對(duì)照研究的優(yōu)點(diǎn) 特別適用于少見病、罕見病的研究 省時(shí)、省力、費(fèi)用低 適用于潛伏期較長(zhǎng)的疾病的研究 允許同時(shí)調(diào)查分析許多因素 醫(yī)德問題少,隊(duì)列研究的優(yōu)點(diǎn) 直接計(jì)