1、1,在屏方式的QT間期測量法,Fabio Badilini, PhD AMPS LLC New York, NY 施根靈 譯,2,背景數(shù)字化ECG的新推動(dòng),FDA從2001年起開始啟用的數(shù)字化ECG是為審批新藥而準(zhǔn)備的,數(shù)字化ECG必須符合權(quán)威的QT間期研究，并且QT間期的測量須在ECG上反映出精確的起點(diǎn)和終點(diǎn)的細(xì)節(jié)注釋。 大多數(shù)近期的指南 (ICH E14)推薦“無論是否借助于計(jì)算機(jī)”的手工方法應(yīng)該在中心實(shí)驗(yàn)室使用（1）。 結(jié)果,數(shù)字化ECG的描圖器和在屏測徑器系統(tǒng)代替了紙制ECG，在臨床試驗(yàn)中強(qiáng)化QT間期測量時(shí)數(shù)字化作為獲得ECG結(jié)果和QT間期測量的首選工具（2，3）。,3,回顧舊式紙張心

2、電圖的生成環(huán)節(jié),利用心律波形在紙張心電圖上手工測量,完成紙張心電圖,將紙張心電圖郵寄到核心實(shí)驗(yàn)室,獲得紙張心電圖,紙張心電圖,紙張心電圖,紙張心電圖,實(shí)驗(yàn)分析,遞交結(jié)果,SAS 數(shù)據(jù)庫,結(jié)果,By courtesy of Mortara Instruments,4,新式數(shù)字化心電圖的生成環(huán)節(jié),獲得數(shù)字化心電圖,實(shí)驗(yàn)分析,遞交結(jié)果,SAS 數(shù)據(jù)庫,數(shù)字化心電圖,數(shù)字化心電圖,利用心律波形或典型的心搏 手工或半自動(dòng)化測量在屏心電圖,數(shù)字化心電圖,結(jié)果,核心實(shí)驗(yàn)室的心電圖處理服務(wù),心電圖庫,回顧心電圖,注釋 心電圖,By courtesy of Mortara Instruments,5,背景在藥物

3、發(fā)展過程中的ECG測量方法,數(shù)字化時(shí)代以前，唯一一個(gè)被廣泛接受的關(guān)于心電圖間期測量法的建議是1997年由歐洲醫(yī)藥品協(xié)會(huì)（CPMP）出版的，是基于注釋三個(gè)連續(xù)竇性心律波群，可能來自于II導(dǎo)聯(lián)（4）。 那時(shí)，觀察藥物對(duì)心臟復(fù)極化方面的影響大多只能依賴紙張心電圖，而且有相當(dāng)高的變異度及測量誤差（5）。,6,背景在藥物發(fā)展過程中的ECG測量方法,基于數(shù)字化ECG的在屏方法學(xué)的引進(jìn)已經(jīng)完全改變了心電圖的測量環(huán)境。例如，大家意識(shí)到了實(shí)現(xiàn)數(shù)字化規(guī)則的潛在益處。 結(jié)果，現(xiàn)代的制藥贊助商普遍使用半自動(dòng)化的方法測量心電圖間期，對(duì)此一個(gè)訓(xùn)練有素的分析者決定是否該根據(jù)計(jì)算機(jī)屏幕上的可見的注釋波形對(duì)自動(dòng)化規(guī)則下產(chǎn)生的心

4、電圖間期做出調(diào)整。,7,從紙張到數(shù)字化： 提示總結(jié),忘記規(guī)則和放大鏡. 更多數(shù)據(jù)可處理 在所有導(dǎo)聯(lián)中典型的10秒可被應(yīng)用, 具有代表性的心搏 (中位數(shù)或其他)。 一個(gè)新的測量環(huán)境，帶來新的挑戰(zhàn)（手工的，自動(dòng)的.）。 一個(gè)關(guān)于怎樣評(píng)估質(zhì)量的全新前景應(yīng)該強(qiáng)烈依賴數(shù)字化心電圖的特征。,8,在屏方法: 該測量哪種波形?,節(jié)律脫落(原始數(shù)據(jù)) 從實(shí)際記錄到的信號(hào)測量 每個(gè)導(dǎo)聯(lián)可提供X秒的信號(hào) 典型的為10秒 具代表性的心搏 測量數(shù)字來源的、代表了一個(gè)導(dǎo)聯(lián)的典型形態(tài)的波形（如中位數(shù)） 從每次心搏中每個(gè)導(dǎo)聯(lián)上可提供一組單一波群(P-QRS-T) 典型的為1.2秒,9,屏顯方法: 哪個(gè)導(dǎo)聯(lián)該測量?,單導(dǎo)聯(lián)方式

5、 某個(gè)特殊的導(dǎo)聯(lián)用來測量 (如 II導(dǎo)聯(lián)) 需要在方案中預(yù)先指定備用導(dǎo)聯(lián) 全導(dǎo)聯(lián)方式 用來測量全部導(dǎo)聯(lián) 典型的應(yīng)該應(yīng)用疊加法,10,總結(jié):,導(dǎo)聯(lián),波形,11,單導(dǎo)聯(lián)的心律數(shù)據(jù),在藥物試驗(yàn)中的長期不足!,Lead II,Lead I,雖然事情有所改善,12,全導(dǎo)聯(lián)的心律資料,非常罕見!,13,具有代表性的心搏的單導(dǎo)聯(lián),Lead II,Lead I,II導(dǎo)聯(lián)的一個(gè)具代表性的心搏的QT間期,14,具有代表性的心搏的全導(dǎo)聯(lián),可能這就是將來但是如何確定?,一組全導(dǎo)聯(lián)T波的終點(diǎn)是所有導(dǎo)聯(lián)的特征 這里有一組這樣的全導(dǎo)聯(lián)QT間期,15,具有代表性的心搏的全導(dǎo)聯(lián),極快地垂直導(dǎo)聯(lián)能幫助閱讀者更好地判斷T波的終點(diǎn)部

6、位,16,具有代表性的心搏的全導(dǎo)聯(lián),存在一個(gè)關(guān)鍵性的問題: 全導(dǎo)聯(lián)的T波終點(diǎn)應(yīng)該如何確定? 應(yīng)該是12個(gè)導(dǎo)聯(lián)中最長的那個(gè)嗎 (最后的那個(gè)終點(diǎn))? 應(yīng)該是12個(gè)導(dǎo)聯(lián)中最短的那個(gè)嗎 (最早的那個(gè)終點(diǎn))? 應(yīng)該是12個(gè)導(dǎo)聯(lián)中平均的或中位的那個(gè)嗎? 應(yīng)該是從12個(gè)單獨(dú)的具有代表性的心搏的綜合波形中測到的單個(gè)T波終點(diǎn)（例如向量的大?。?,至今這還是一個(gè)懸而未決的問題 有趨勢可能是最后一條，但是這與成為指南的距離還很遙遠(yuǎn),17,通過CalECG2 (AMPS-LLC)半自動(dòng)分析 由一個(gè)閱圖者在至少3周內(nèi)分4次用4種不同的方式測量QT 以隨機(jī)的順序盲測 26個(gè)正常的項(xiàng)目，每項(xiàng)做4個(gè)心電圖 口服160mg索他

7、洛爾前、口服后1、2、3小時(shí),比較不同的方法 第一種測試(6),Badilini et al. J Electrocardiol 2006; 39:S152-156.,18,有節(jié)律的II導(dǎo)聯(lián)中的3個(gè)QT/RR (M1) 具有代表性的心搏中的整體 QT/RR(M2) II導(dǎo)聯(lián)具有代表性的心搏中的一個(gè)QT/RR (M3) 有節(jié)律的導(dǎo)聯(lián)中的整體QT/RR (M4) 整體的QT間期是12個(gè)獨(dú)立QT間期的中位數(shù),比較不同的方法 第一種測試,Badilini et al. (6),19,比較不同的方法 第一種測試,Sotalol 160 mg,Badilini et al. (6),20,QTcF (ms

8、ec),不同方法間的比較: NS,心得怡 160 mg,Badilini et al. (6),比較不同的方法 第一種測試,21,不同的方法可帶來不同的結(jié)果。 然而，所有的方法都一致檢測到了索他洛爾的延長作用。,比較不同的方法 第一種的總結(jié),22,通過比利時(shí)的Cardionics 進(jìn)行半自動(dòng)分析。 所有的測量均基于具有代表性的心搏。 整體 QTc和II、V2、V3導(dǎo)聯(lián)的 QTc比較 (用相切法和基線法)。 患病和未患病的，50例。 整體 QT是從最早的起點(diǎn)到最末的終點(diǎn)。,Kligfield et al. A.N.E. 2007; 12(2):145-152 .,比較不同的方法 第二種測試 (7

9、),23,比較不同的方法 第二種測試,Mean and SE of Bazett-corrected QTc,Kligfield et al. (7),整體 QTc系統(tǒng)地大于 任何其他單獨(dú)計(jì)算的心搏的QTc,24,手工法 全自動(dòng)法 半自動(dòng)法,在屏方法: 如何測量?,25,半自動(dòng)IDM兩個(gè)領(lǐng)域中最好的?,By courtesy of Dr. M. Malik (8),機(jī)械的太短,機(jī)械的太長,26,在屏方法: 如何測量?考慮應(yīng)用手工法和半自動(dòng)法的關(guān)鍵在于閱圖者可能在哪里編輯（旋轉(zhuǎn)）電測徑器,屏幕大小 使用14寸或21寸的屏幕是否一樣? 屏幕分辨率 使用800 x600, 1024x768 或 14

10、00 x1050的分辨率是否一樣? 顯示組織 該使用哪種寬/高比 (電壓比時(shí)間) ? 像素和樣本 顯示的心電圖的量依賴于提供的屏幕像素（只依賴于屏幕分辨率）與被顯示的數(shù)字化樣本有關(guān)（只跟心電圖的樣本率有關(guān)）? 樣本間的選擇 閱圖者是否該將電測徑器置于數(shù)字化樣本間?,上述種種沒有指南可循.,27,控制像素和樣本,分辨率的概念在在屏顯示系統(tǒng)經(jīng)常是不明確的。這是因?yàn)榘藘煞N類型或分辨率: 心電圖分辨率是數(shù)字化心電圖的內(nèi)在本質(zhì)（無法對(duì)計(jì)算機(jī)屏幕作任何改變）并且唯有心電圖的樣本率可決定 (例如500赫茲就意味著數(shù)字化樣本是2毫秒一楨）。 屏幕分辨率是計(jì)算機(jī)屏幕的內(nèi)在本質(zhì)（無法對(duì)一幅心電圖作任何改變），

11、這就告訴我們這個(gè)屏幕提供的是多少像素（例如1024x768 的分辨率表示有1024水平向和768垂直向的像素）。 當(dāng)一幅數(shù)字化心電圖顯示在計(jì)算機(jī)屏幕上時(shí)這兩個(gè)概念就會(huì)混淆在一起，我們需要闡明的是像素和樣本是多么地相關(guān)。 許多例子可以證明.,28,控制像素和樣本,在我的電腦上 (1400 x1050 屏幕),屏幕上繪圖區(qū)的像素是 1255 像素,如果我想顯示1秒的數(shù)據(jù)我需要顯示250個(gè)樣本,我的像素/樣本比是 1255/250 = 5.02,也就是說我的像素比我所需要的大。 我的像素-像素分辨率是 0.8 ms,250 Hz ECG, (4 ms ECG 分辨率),沒有遺失心電圖信息! 所有的心

12、電圖樣本都被顯示在屏幕上!,29,同樣的電腦屏幕 (1400 x1050), 繪畫區(qū)還是1255像素,如果我現(xiàn)在想顯示等于10秒的資料我需要顯示2500個(gè)樣本,我的像素/樣本比是 1255/2500 = 0.502, 也就是說我的像素比我所需要的要小 現(xiàn)在我的像素-像素分辨率 8 ms,控制像素和樣本,同樣 250 Hz ECG, (仍是 4 ms ECG 分辨率),心電圖信息丟失! 每2個(gè)心電圖樣本中就丟失一個(gè)!,30,與以前的浮動(dòng)一樣的情形,但是心電圖樣本顯示為以內(nèi)插值替換 仍然少于樣本的像素但是閱圖者也許沒有意識(shí)到!,控制像素和樣本,即使心電圖分辨率是4 ms,測量分辨率仍是8 ms!,

13、31,可以進(jìn)行樣本之間的測量嗎?,QT = 376 (multiple of 4 msec),QT = 374 (NON multiple of 4 msec),主張2 ms的分辨率有錯(cuò)嗎?,250 Hz Example,32,在屏方法: 多少閱圖者?,據(jù)作者所知的最有經(jīng)驗(yàn)的系統(tǒng)中流動(dòng)工作,33,結(jié)論,最近新調(diào)整的指南已經(jīng)推廣了數(shù)字化ECG的在屏測量方法。 然而，關(guān)于這些在屏顯示系統(tǒng)該怎樣實(shí)行的具體指南尚未出臺(tái)。 在屏顯示系統(tǒng)在設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)該考慮到多方面因素，可以減少試驗(yàn)終點(diǎn)的偏倚： 在哪里測量QT (在哪個(gè)導(dǎo)聯(lián)和波形)。 如何測量QT (自動(dòng)的，手工的或半自動(dòng)的)。 參與這個(gè)過程的閱圖者數(shù)。 如

14、果包括了閱圖人,考慮到計(jì)算機(jī)屏幕相關(guān)因素，在屏顯示系統(tǒng)也必須一致使用，特別是屏幕像素和隨時(shí)可以用電測量器檢測的數(shù)字化樣本間的關(guān)系。,34,參考文獻(xiàn),1. International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH). E14 Guidance on clinical evaluation of QT/QTc interval prolongation and proarrhythic potential for

15、 non-antiarrythmic drugs. 2005 Available from URL: /cder/guidance/6922fnl.pdf 2. Stockbridge N, Throckmorton DC. Regulatory advice on evaluation of the proarrhythmic potential of drugs. J Electrocardiol 2004; 37 (Suppl.):40-41. 3. Stockbridge N, Brown, BD. Annotated ECG waveform dat

16、a at FDA. J Electrocardiol 2004; 37 (Suppl.):83-84. 4. Points to Consider: the assessment of the potential for QT interval prolongation by non-cardiovascular medicinal products. Committee for Proprietary Medicinal Products (CPMP), London, 17 December 1997. 5. Murray A, McLaughlin NB, Bourke JP, Doig

17、 JC, Furniss SS,Campbell RWP. Errors in manual measurement of QT intervals. Br Heart J 1994;71:386-390 6. Badilini F, Sarapa N. Implications of Methodological Differences in Digital Electrocardiogram Interval Measurement. J Electrocardiol 2006; 39:S152-156. 7. Kligfield P, Tyl B, Maarek M, Maison-Blanche P. Magnitude, Mechanism, and Reproducibility of Q