1、絕經(jīng)后晚期乳腺癌內(nèi)分泌治療策略,乳腺癌各期的治療策略,CONTENT,內(nèi)分泌治療在晚期乳腺癌綜合治療中的重要地位 絕經(jīng)后晚期乳腺癌內(nèi)分泌治療的選擇,歐洲指南推薦：內(nèi)分泌治療是激素受體陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的首選,只要患者為激素敏感型，就應(yīng)盡可能讓她們接受持續(xù)的內(nèi)分泌治療2 由于化療相關(guān)的毒性，對(duì)于合適的患者應(yīng)盡可能地延長(zhǎng)內(nèi)分泌治療2 化療應(yīng)當(dāng)留到患者出現(xiàn)激素抵抗時(shí)才使用2,1. Cardoso F, et al. Ann Oncol 2011; 22(S6):vi25-vi30. 2. Robertson JFR, et al. Eur J Cancer 2005; 41:346-356.,首部

2、晚期乳腺癌國(guó)際專家共識(shí)指南(ABC1),內(nèi)分泌治療是激素受體陽(yáng)性疾病患者的首選，即使在有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的疾病中，除非存有對(duì)內(nèi)分泌耐藥的顧慮或證據(jù)或需要疾病快速緩解,Cardoso F, et al., 1st International consensus guidelines for advanced breast cancer (ABC 1), The Breast (2012),中國(guó)指南推薦:原則上疾病進(jìn)展緩慢的激素反應(yīng)性乳腺癌患者可以首選內(nèi)分泌治療,中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌專業(yè)委員會(huì). 中國(guó)癌癥雜志 2011; 21(5):367-417.,原則上疾病進(jìn)展緩慢的 激素反應(yīng)性乳腺癌患者 可以首選內(nèi)分

3、泌治療,進(jìn)展緩慢的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的特點(diǎn),原發(fā)和(或)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移灶腫瘤組織ER陽(yáng)性和(或)PR陽(yáng)性1 術(shù)后無(wú)病生存期較長(zhǎng)的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者1 如術(shù)后2年后出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移 僅有軟組織和骨轉(zhuǎn)移，或無(wú)明顯癥狀的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移1 如非彌散性的肺轉(zhuǎn)移和肝轉(zhuǎn)移，或 腫瘤負(fù)荷不大且不危及生命的其他內(nèi)臟轉(zhuǎn)移 晚期一線內(nèi)分泌治療達(dá)到完全緩解、部分緩解或疾病穩(wěn)定6個(gè)月或以上的患者二線治療也應(yīng)首選內(nèi)分泌治療，而非化療2,1. 中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌專業(yè)委員會(huì). 中國(guó)癌癥雜志 2011; 21(5):367-417. 2. Utsumi T, et al. Breast Cancer 2007; 14(2):194-199.,內(nèi)分泌治

4、療是乳腺癌綜合治療中不可或缺的部分,內(nèi)分泌治療是激素受體陽(yáng)性晚期乳腺癌患者的主要治療方法之一，在乳腺癌的綜合治療中占有重要的地位 適合內(nèi)分泌治療的患者特點(diǎn)：術(shù)后無(wú)病生存期較長(zhǎng)的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者；僅有軟組織和骨轉(zhuǎn)移，或無(wú)明顯癥狀的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移患者；晚期一線內(nèi)分泌治療臨床獲益達(dá)到6個(gè)月或以上,CONTENT,內(nèi)分泌治療在晚期乳腺癌綜合治療中的重要地位 絕經(jīng)后晚期乳腺癌內(nèi)分泌治療的選擇,乳腺癌內(nèi)分泌治療歷史,1896年 Beatson用卵巢切除治療乳癌肺轉(zhuǎn)移 1939年 Urich用雄激素治療乳腺癌 1940年 Haddow用雌激素治療乳腺癌 1945年 Huggins用腎上腺切除治療晚期乳癌 1966年

5、Jensen發(fā)現(xiàn)ER 1971-72 Schally/Guilleman等發(fā)現(xiàn)LHRH 1977年 FDA批準(zhǔn)三苯氧胺上市 1981年 AG用于治療乳癌aminoglutethimide(氨苯哌酮) 1984年 甲地孕酮用于治療乳癌 1990年 戈舍瑞林用于治療晚期乳癌 1992年 蘭他隆上市 1995年 阿那曲唑上市 1997年 來(lái)曲唑上市 1999年 依西美坦上市 2002年 FDA批準(zhǔn)阿那曲唑用于治療早期乳癌 2002年 FDA批準(zhǔn)氟維司群用于晚期乳腺癌,1. 中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌專業(yè)委員會(huì). 中國(guó)癌癥雜志 2011; 21(5):367-417. 2. Utsumi T, et al.

6、Breast Cancer 2007; 14(2):194-199.,乳腺癌內(nèi)分泌治療藥物的作用機(jī)制,降低雌激素水平 代表藥物：LHRHa (戈舍瑞林)、AI (阿那曲唑、來(lái)曲唑、依西美坦) 部分阻斷雌激素受體活性 代表藥物：三苯氧胺 全部阻斷雌激素受體活性 代表藥物：氟維司群 其他作用機(jī)制 代表藥物：孕激素、雌激素、雄激素,乳腺癌內(nèi)分泌治療的作用機(jī)制,三苯氧胺與氟維司群,Mitch Dowsett, et al.Breast Cancer Research and Treatment (2005) 93: S11S18,絕經(jīng)后晚期乳腺癌內(nèi)分泌治療的選擇,?,?,?,ABC1專家共識(shí)： ER+

7、/HER2 negative ABC,Cardoso F, et al., 1st International consensus guidelines for advanced breast cancer (ABC 1), The Breast (2012),ER+/HER2 陰性 ABC,對(duì)于絕經(jīng)后患者，AI是首選一線內(nèi)分泌治療藥物；然而，他莫昔芬仍是可行的治療選擇。必須考慮輔助內(nèi)分泌治療的類型與持續(xù)時(shí)間,Cardoso F, et al., 1st International consensus guidelines for advanced breast cancer (ABC 1),

8、 The Breast (2012),LoE：1A,三苯氧胺晚期一線研究,Muss HB, et al. Semin Oncol 1985; 12(1 Suppl1):55-61.,阿那曲唑?qū)Ρ热窖醢?Bonneterre et al. Cancer 2001; 92: 22472256.,阿那曲唑顯著延長(zhǎng)TTP(激素受體陽(yáng)性患者),Bonneterre et al. Cancer 2001; 92: 22472256.,來(lái)曲唑晚期一線研究：PO25研究,前瞻性分析顯示，在研究的前24個(gè)月，來(lái)曲唑較他莫昔芬顯著延長(zhǎng)OS 對(duì)于未交叉患者的探索性分析顯示，來(lái)曲唑較他莫昔芬有14個(gè)月的OS獲益,M

9、ouridsen HT. Breast Cancer Res Treat 2007; 105(S1):19-29.,*進(jìn)展后允許交叉,PO25研究主要研究終點(diǎn),Mouridsen HT. Breast Cancer Res Treat 2007; 105(S1):19-29.,2011 NCCN中國(guó)版治療指南推薦,NCCN乳腺癌臨床實(shí)踐指南(中國(guó)版) 2011年第一版.,目前指南推薦一線內(nèi)分泌治療應(yīng)使用AI、TAM,今后是否有其他新選擇？,氟維司群晚期一線治療的研究：FIRST,Robertson JFR, et al. Presented at SABCS2010.,FIRST研究主要終點(diǎn)：

10、CBR,Robertson JFR, et al. Presented at SABCS2010.,氟維司群組TTP顯著延長(zhǎng),Robertson JFR, et al. Presented at SABCS2010.,可否兩個(gè)作用機(jī)制不同的藥物聯(lián)合？,SWOG 0226：研究設(shè)計(jì),Mehta RS, et al. Presented at 2011 SABCS.,主要研究終點(diǎn)：PFS,S0226：PFS 及 OS(所有符合入組條件患者，n=694),Mehta RS, et al. Presented at 2011 SABCS.,絕經(jīng)后晚期乳腺癌內(nèi)分泌治療的選擇,?,?,AI 三苯氧胺 氟維

11、司群,ABC1專家共識(shí)： ER+/HER2陰性 ABC,Cardoso F, et al., 1st International consensus guidelines for advanced breast cancer (ABC 1), The Breast (2012),ER+/HER2- ABC,尚不清楚AI后的最佳治療，可選的藥物包括但不限于他莫昔芬，另外的AI(不同的作用機(jī)制)，氟維司群與醋酸甲地孕酮,Cardoso F, et al., 1st International consensus guidelines for advanced breast cancer (ABC

12、1), The Breast (2012),LoE：1A,阿那曲唑?qū)Ρ燃椎卦型?Buzdar AU, et al, Cancer 1998; 83:1142-1152.,主要研究終點(diǎn)TTP,阿那曲唑顯著延長(zhǎng)OS,Buzdar AU, et al, Cancer 1998; 83:1142-1152.,來(lái)曲唑?qū)Ρ燃椎卦型ㄒ唬?研究結(jié)果 主要終點(diǎn)ORR分別為16%，21%，15%。無(wú)顯著差異 來(lái)曲唑0.5mg組較醋酸甲地孕酮組改善疾病進(jìn)展(P=0.044)，降低治療失敗風(fēng)險(xiǎn) (P=0.018)，并有OS獲益趨勢(shì) (P=0.053) 醋酸甲地孕酮的體重增加、呼吸困難和陰道出血發(fā)生率更高 來(lái)曲唑組頭

13、痛、腹瀉與頭發(fā)稀疏發(fā)生率更高,Buzdar A, et al. J Clin Oncol 2001; 19:3357-3366.,來(lái)曲唑?qū)Ρ燃椎卦型?TTP),Buzdar A, et al. J Clin Oncol 2001; 19:3357-3366.,來(lái)曲唑?qū)Ρ燃椎卦型?Dombernowsky P，et al. Journal of Clinical Oncology, 1998 Vol 16, No 2,研究終點(diǎn)總結(jié),TTP,依西美坦對(duì)比甲地孕酮,Kaufmann M, et al. J Clin Oncol 2000; 18:1399-1411.,*OR或SD24周,依西美坦對(duì)比

14、甲地孕酮 (TTP),Kaufmann M, et al. J Clin Oncol 2000; 18:1399-1411.,氟維司群0020/0021研究,Robertson JFR, et al. Cancer 2003; 98:229-238.,0020/0021研究：主要終點(diǎn) TTP,Robertson JFR, et al. Cancer 2003; 98:229-238.,CONFIRM：研究設(shè)計(jì),Di Leo A, et al. J Clin Oncol 2010; 28:4594-4600.,CONFIRM：主要終點(diǎn) PFS,Di Leo A, et al. J Clin On

15、col 2010; 28:4594-4600.,CONFIRM：兩組不良事件發(fā)生率相近,Di Leo A, et al. J Clin Oncol 2010; 28:4594-4600.,甲地孕酮：CALGB 8741研究,兩個(gè)高劑量組最常見(jiàn)的毒性為體重增加，與劑量相關(guān) 體重增加20%發(fā)生率：兩個(gè)高劑量組約20%；低劑量組僅2%,Abrams J, et al. J Clin Oncol 1999; 17:64-73.,中位隨訪8年結(jié)果證明醋酸甲地孕酮遞增劑量治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌無(wú)優(yōu)勢(shì),甲地孕酮 vs. 伏羅唑,伏羅唑組的惡心、熱潮紅、關(guān)節(jié)痛、上呼吸道感染、厭食與感覺(jué)異常更多 醋酸甲地孕酮呼吸苦難

16、、食欲增加、體重增加更多 客觀緩解患者中，伏羅唑組的精神狀態(tài)改善情況優(yōu)于醋酸甲地孕酮,絕經(jīng)后晚期乳腺癌的二線治療 既往他莫昔芬治療進(jìn)展 (N=452),伏羅唑 2.5mg/d,醋酸甲地孕酮 40mg/d 每日四次,R,Goss PE, et al. J Clin Oncol 1999; 17:52-63.,對(duì)于他莫昔芬治療失敗的絕經(jīng)后晚期乳腺癌患者， 伏羅唑耐受良好且與醋酸甲地孕酮同樣有效,甲地孕酮 vs. 法羅唑,兩組TTP、TTF與生存期均相似 兩組毒性相似，主要為水腫、高血壓、輕微胃腸道癥狀,Goss PE, et al. J Clin Oncol 1999; 17:52-63.,晚期乳

17、腺癌的二線治療 (N=96),法羅唑 (n=46),醋酸甲地孕酮 (n=50),R,作為晚期乳腺癌的二線治療，法羅唑與醋酸甲地孕酮同樣有效,甲地孕酮部分研究匯總,由于與三苯氧胺、AI等藥物相比，甲地孕酮療效稍遜，且出現(xiàn) 體重增加、水腫、惡心、子宮痙攣和類似庫(kù)欣綜合征等不良反應(yīng) 發(fā)生率較高。所以目前多應(yīng)用于終末期伴有惡液質(zhì)的患者。,Exemestane Versus Anastrozole as Front-LineEndocrine Therapy in Postmenopausal Patients,Antonio Llombart-Cussac, et al. Cancer January

18、 1, 2012,一線治療TTP,Antonio Llombart-Cussac, et al. Cancer January 1, 2012,二線治療TTP,Antonio Llombart-Cussac, et al. Cancer January 1, 2012,Sequential Treatment with Exemestane and Non-Steroidal Aromatase Inhibitors in Advanced Breast Cancer,Gianfi lippo Bertelli,et al, Oncology 2005;69:471477,未接受過(guò)AI,接受過(guò)

19、SAI,接受過(guò)NSAI,主要研究終點(diǎn)：CBR,Gianfi lippo Bertelli,et al, Oncology 2005;69:471477,絕經(jīng)后晚期乳腺癌內(nèi)分泌治療的選擇,AI 三苯氧胺 氟維司群,AI 氟維司群 三苯氧胺 甲地孕酮,可選藥物同二線，需根據(jù)之前的治療方案?jìng)€(gè)體化處理,二線內(nèi)分泌治療的選擇及注意事項(xiàng) 盡量不重復(fù)使用一線治療用過(guò)的藥物 他莫昔芬治療失敗的絕經(jīng)后患者可選芳香化酶抑制劑或氟維司群 一類芳香化酶抑制劑治療失敗患者可選另外一類芳香化酶抑制劑、氟維司群或孕激素 二線內(nèi)分泌治療之后的內(nèi)分泌治療有效選擇，尚缺乏高水平的證據(jù)供參考,內(nèi)分泌治療耐藥后，除了化療是否還有其他

20、選擇？,BOLERO-2：依西美坦 依維莫司,Hortobagyi GN, et al. SABCS 2011. Abstract S3-7.,BOLERO-2：更新PFS結(jié)果,Piccart-Gebhart MJ, et al. 2012 ASCO Abstract 559.,依維莫司和內(nèi)分泌藥物的聯(lián)合可能增加毒性,Baselga J et al, New Engl J Med 366: 520-9, 2012,并增加因不良反應(yīng)所致的停藥和退組,Due to adverse events Consent withdrawal No. deaths attributed to adverse

21、events,Everolimus N = 482,Placebo N = 238,Baselga J et al, New Engl J Med 366: 520-9, 2012,FDA批準(zhǔn)依維莫司適應(yīng)癥,FDA于2012年7月20日批準(zhǔn)依維莫司聯(lián)合依西美坦治療HR受體陽(yáng)性，HER2陰性經(jīng)來(lái)曲唑或阿那曲唑治療后的絕經(jīng)后乳腺癌患者,TAMRAD 研究：三苯氧胺依維莫司,Hortobagyi GN, et al. SABCS 2011. Abstract S3-7.,*Simon two-stage minimax design,HR = 0.70 (0.40 1.21) p = NS,Mont

22、hs,TAM + RAD,TAM,探索性分析：TTP,TAM + RAD,TAM,HR = 0.46 (0.26 0.83) p = 0.0087,繼發(fā)耐藥,Bourgier C et al, abstr. no. 5005, Proc. Eur Conf Clin Oncol, Stockholm Sept. 2011,氟維司群 +依維莫司,計(jì)劃2013年6月完成入組,總結(jié),內(nèi)分泌治療的選擇較多，需要總體上優(yōu)化治療方案，延緩疾病進(jìn)展 根據(jù)國(guó)內(nèi)外指南，AI為絕經(jīng)后晚期乳腺癌一線內(nèi)分泌治療首選 二線及二線后可選藥物包括：AI、氟維司群、三苯氧胺、甲地孕酮等，需根據(jù)一線已使用藥物和患者情況進(jìn)行個(gè)體化治療 與其他靶向藥物的聯(lián)合可能成為內(nèi)分泌治療新的選擇,謝謝,Back up,經(jīng)非甾體類AI治療失敗的（輔助中或晚期一線后） 絕經(jīng)后激素受體陽(yáng)性晚期乳腺癌患者,FASLODE