1、,腫瘤的免疫治療和療效評(píng)價(jià),南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科 張 戰(zhàn) 民,本文檔由醫(yī)學(xué)百事通高端醫(yī)生網(wǎng)專家制作 免費(fèi)咨詢醫(yī)生網(wǎng)址：,外科治療,放療,免疫治療,化療,目前的腫瘤治療方案,腫瘤免疫治療相關(guān)假說(shuō),免疫編輯假說(shuō)： 免疫監(jiān)視免疫平衡免疫雕刻免疫逃逸,化放療刪除體內(nèi)原有的淋巴細(xì)胞，回輸體外準(zhǔn)備的腫瘤抗原特異性淋巴細(xì)胞并使用大劑量IL-2維持其活性。 免疫重建策略在轉(zhuǎn)移性黑色素瘤中獲得成功，在26例常規(guī)治療失敗的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者中有效率達(dá)72%，完全緩解（CR）率達(dá)16%，有效部位包括常規(guī)治療難以見效的腦、肝等轉(zhuǎn)移灶。但是，免疫重建策略也伴隨嚴(yán)重的自身免疫反應(yīng)相關(guān)的副作用,獲得性局部免疫豁免假說(shuō)

2、：,活化腫瘤抗原特異性記憶性T細(xì)胞治療性腫瘤疫苗 直接阻斷免疫系統(tǒng)的負(fù)性調(diào)節(jié)機(jī)制負(fù)向：抗 CTLA-4，抗 PD-1；正向：抗 CD137，抗 CD40，抗OX40。 誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞免疫原性死亡新型生物化療,腫瘤免疫治療相關(guān)假說(shuō),2010年4月美國(guó)FDA批準(zhǔn)負(fù)載前列腺酸性膜抗原的自體樹突細(xì)胞疫苗Sipuleucel-T治療激素抵抗的轉(zhuǎn)移性前列腺癌，標(biāo)志著治療性腫瘤疫苗獲得突破性進(jìn)展。,治療性腫瘤疫苗,抗 CTLA-4 單克隆抗體,免疫原性細(xì)胞死亡抗原特異性T細(xì)胞浸潤(rùn)腫瘤組織逆轉(zhuǎn)免疫抑制性微環(huán)境 有學(xué)者用草酸鉑誘導(dǎo)結(jié)腸癌細(xì)胞免疫原性死亡，用吉西他濱殺滅浸潤(rùn)腫瘤組織的抑制性免疫細(xì)胞，用IL-2和粒-

3、巨噬細(xì)胞集落刺激因子活化免疫系統(tǒng)。二線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌21例，7例達(dá)CR。更重要的是，免疫系統(tǒng)活化者的疾病進(jìn)展時(shí)間明顯長(zhǎng)于未活化者（23.8個(gè)月對(duì)10.5個(gè)月）。,免疫原性細(xì)胞死亡,雙相調(diào)節(jié)假說(shuō)： 在腫瘤免疫逃逸階段，免疫細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的作用取決于腫瘤微環(huán)境，它們既可能抑制、也可能促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。參與這一過(guò)程的免疫細(xì)胞包括T淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突細(xì)胞（DC）、自然殺傷細(xì)胞（NK）、自然殺傷T細(xì)胞（NKT）、肥大細(xì)胞和B細(xì)胞等。在不同的腫瘤微環(huán)境下，它們都有可能抑制或促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)。 針對(duì)雙相調(diào)節(jié)假說(shuō)的策略：細(xì)胞因子、分子靶點(diǎn)藥物或免疫效應(yīng)細(xì)胞調(diào)節(jié)免疫網(wǎng)絡(luò)等。 目前臨床常用于治療惡性腫瘤的

4、細(xì)胞因子主要包括IFN-和IL-2。 不僅免疫調(diào)節(jié)劑能調(diào)節(jié)免疫效應(yīng)，分子靶向藥物、血管生成抑制劑、內(nèi)分泌治療和部分化療藥物也能調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)。例如，伊馬替尼、索拉非尼、舒尼替尼等靶向藥物可通過(guò)減少髓系衍生的抑制細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞等免疫抑制細(xì)胞的募集和增殖，來(lái)調(diào)節(jié)腫瘤免疫微環(huán)境。5氟尿嘧啶、紫杉醇、吉西他濱和奧沙利鉑等化療藥物也能從不同環(huán)節(jié)調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)。,腫瘤免疫治療相關(guān)假說(shuō),非特異性主動(dòng)免疫療法 非特異性刺激因子：卡介苗（BCG）、短小棒狀桿菌（PV）、左旋咪唑（LMS），香菇多糖等 細(xì)胞因子：有IL2、IL-4、TNF、IFN等。,腫瘤的主動(dòng)免疫治療,特異性主動(dòng)免疫療法腫瘤疫苗 滅活的腫瘤細(xì)胞

5、或細(xì)胞濾液； 抗原肽疫苗； 基因工程瘤苗； DC疫苗； 抗獨(dú)特型抗體疫苗； 核酸疫苗； 免疫調(diào)節(jié)性抗體。,腫瘤的主動(dòng)免疫治療,過(guò)繼性細(xì)胞免疫治療 LAK、TIL、腫瘤抗原特異性CTL、NK細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、 CIK細(xì)胞、 腫瘤的抗體導(dǎo)向治療 抗體偶聯(lián)物、雙特異性抗體 指以腫瘤相關(guān)抗原、糖類結(jié)構(gòu)、細(xì)胞因子受體的mAb、細(xì)胞因子等 腫瘤組織的核為導(dǎo)向性載體,以放射性核素(放射性導(dǎo)向) 或免疫毒素( 免疫毒素導(dǎo)向)為彈頭,通過(guò)定位于素或毒素直接破壞腫瘤細(xì)胞,造成腫 瘤細(xì)胞變性、壞死而達(dá)到治療目的。,腫瘤的被動(dòng)免疫治療,Antibody-based immunotherapy,Therapeutic m

6、Ab against defined TAA in solid tumors,目前腫瘤治療的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn),WHO療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) RECIST療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) mRECIST療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn),WHO療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn),化療藥物是通過(guò)腫瘤縮小量來(lái)評(píng)價(jià)其抗腫瘤作用的，1979年WHO確定了實(shí)體瘤雙徑測(cè)量的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。,二維（雙徑）測(cè)量：以最大徑(a)及其最大垂直徑(b)的乘積代表腫瘤面積,b,a,WHO療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的不足之處,評(píng)價(jià)哪些病灶？所有的還是部分的？ 在初始評(píng)級(jí)時(shí)，如何界定可測(cè)量的最小病灶尺寸？ 腫瘤病灶有可測(cè)量、可評(píng)價(jià)、不可測(cè)量但可評(píng)價(jià)的差別，WHO標(biāo)準(zhǔn) 對(duì)此沒有給出統(tǒng)一的要求； 過(guò)高評(píng)定PD(雙徑乘積

7、增大25%，相當(dāng)于體積增大43%)，使得一些病 人過(guò)早地失去了治療機(jī)會(huì)； 對(duì)已廣泛用的檢查結(jié)果如CT和MRI并未提及； 某些腫瘤標(biāo)志物的變化能反映腫瘤病期及療效，但WHO標(biāo)準(zhǔn)對(duì)此沒 有提及。,RECIST標(biāo)準(zhǔn)的誕生,在WHO療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上進(jìn)行了必要的修改和補(bǔ)充，采用簡(jiǎn)易精確的單徑測(cè)量代替?zhèn)鹘y(tǒng)的雙徑測(cè)量方法，保留了WHO標(biāo)準(zhǔn)中的CR、PR、SD、PD。 首次在1999年美國(guó)的ASCO會(huì)議上介紹，并于同年的JNCI雜志上正式發(fā)表。,RECIST標(biāo)準(zhǔn)的優(yōu)點(diǎn),創(chuàng)建RECIST標(biāo)準(zhǔn)的理論基礎(chǔ)： 腫瘤直徑的變化較雙徑乘積的變化能更好地反映腫瘤細(xì)胞數(shù)量的變化。 RECIST標(biāo)準(zhǔn)較WHO標(biāo)準(zhǔn)的優(yōu)點(diǎn)： 更

8、科學(xué)的理論基礎(chǔ)； 簡(jiǎn)化測(cè)量步驟； 減少誤差； 重復(fù)效果更好。,WHO與RECIST療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)比較,腫瘤的直徑（RECIST） 、面積變化(WHO) 體積的關(guān)系 直徑 面積 體積 緩解 減少30% 減少50% 減少65% 減少50% 減少75% 減少87% 進(jìn)展 增加12% 增加25% 增加43% 增加20% 增加44% 增加75% 增加25% 增加56% 增加95% 增加30% 增加69% 增加120%,最長(zhǎng)徑之和:Target Lesions Sum of Longest Diameter(Shish Kabob),治療后如出現(xiàn)壞死、液化，則需重新劃定經(jīng)線，盡量避開壞死區(qū)域。,腫瘤療效評(píng)價(jià)

9、靶病灶 完全緩解(CR ) 所有靶病灶消失，無(wú)新病灶出現(xiàn)，且腫瘤標(biāo)志物正常，至少維持4周。 部分緩解(PR) 靶病灶最大徑之和減少30%，至少維持4周。 疾病穩(wěn)定(SD) 靶病灶最大徑之和縮小未達(dá)PR，或增大未達(dá)PD。 疾病進(jìn)展(PD) 靶病灶最大徑之和至少增加20%，或出現(xiàn)新病灶。 注：如僅一個(gè)靶病灶的最長(zhǎng)徑增大20%，而記錄到的所有靶病灶的最長(zhǎng)徑之和增大未達(dá)20%，則不應(yīng)評(píng)價(jià)為“PD”。,腫瘤療效評(píng)價(jià)非靶病灶 完全緩解(CR ) 非靶病灶消失，腫瘤標(biāo)記物正常。 未達(dá)完全緩解(PR)/穩(wěn)定（SD） 非靶病灶減少，但一個(gè)或多個(gè)非靶病灶存在；和/或腫瘤標(biāo)記物高于正常；如病灶減少、但腫瘤標(biāo)記物不正

10、常，可判斷為SD。 疾病進(jìn)展(PD) 出現(xiàn)一個(gè)或多個(gè)新病灶和/或非靶病灶明顯進(jìn)展。,RECIST 1.1發(fā)表于2009年歐洲癌癥雜志,RECIST 1.1更新之處,RECIST 1.1版具有循證性，以文獻(xiàn)為基礎(chǔ)，采用了歐洲癌癥治療研究組織（EORTC）實(shí)體瘤臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)中6500例患者、18000多處靶病灶的檢驗(yàn)數(shù)據(jù)，主要針對(duì)靶病灶的數(shù)目、療效確認(rèn)的必要性及淋巴結(jié)的測(cè)量等方面作了更新。,可測(cè)量靶病灶數(shù)目的更新,在RECIST 1.1版中，用于判斷療效的可測(cè)量靶病灶數(shù)目從最多10個(gè)、每個(gè)器官5個(gè)改為最多5個(gè)、每個(gè)器官2個(gè)。,疾病進(jìn)展定義 （一）,可測(cè)量病灶：根據(jù)RECIST 1.1版，PD的定

11、義為原靶病灶長(zhǎng)徑總和增加20%及其絕對(duì)值增加5mm，出現(xiàn)新病變也視為PD。,疾病進(jìn)展定義 （二）,不可測(cè)量病灶 ：可以采用一種有用的模擬測(cè)試，以確定基于不可測(cè)量病灶的總腫瘤負(fù)荷增加量是否相當(dāng)于符合PD標(biāo)準(zhǔn)的可測(cè)量病灶的增幅（腫瘤負(fù)荷增加73%等于可測(cè)量病灶長(zhǎng)徑總和增加20%）。例如，胸膜滲出從少量增加到大量，癌性淋巴管炎從局部進(jìn)展為彌漫，或根據(jù)臨床試驗(yàn)方案足以要求改變治療方法。,新影像學(xué)技術(shù)價(jià)值 （一）,RECIST 1.1版指出，療效評(píng)價(jià)時(shí)若要在腫瘤解剖體積測(cè)量的基礎(chǔ)上增加功能評(píng)估尚待積累大量數(shù)據(jù)。功能評(píng)估可補(bǔ)充用于新病灶評(píng)價(jià)。 CT是目前RECIST中最常用的療效評(píng)估手段和重復(fù)性較好的解剖

12、學(xué)成像技術(shù)，進(jìn)行胸、腹、盆腔掃描時(shí)應(yīng)遍及所有的感興趣解剖范圍。,新影像學(xué)技術(shù)價(jià)值 （二）,目前氟脫氧葡萄糖正電子發(fā)射體層攝影（FDG-PET）等功能成像技術(shù)得到了很大的發(fā)展，但仍無(wú)法完全代替解剖成像技術(shù)用于評(píng)估療效。盡管FDG-PET被越來(lái)越多地應(yīng)用于臨床分期和殘留病灶檢測(cè)，但將其加入腫瘤解剖體積測(cè)量評(píng)估療效尚缺乏數(shù)據(jù)支持。,有病理意義淋巴結(jié)療效評(píng)估,RECIST 1.1版將 短徑10 mm的淋巴結(jié)視為正常淋巴結(jié)而不給予記錄和隨訪。 短徑10 mm和15 mm的淋巴結(jié)被視為有病理意義的不可測(cè)量非靶病灶。 CT掃描中短徑15 mm的淋巴結(jié)可作為有病理意義的可測(cè)量靶病灶，療效評(píng)估時(shí)靶病灶總數(shù)目可將

13、其包括進(jìn)去。,療效確認(rèn)的必要性,對(duì)于以O(shè)RR為主要研究終點(diǎn)的臨床研究，必須進(jìn)行療效確認(rèn)。但以總生存（OS）為主要研究終點(diǎn)的隨機(jī)對(duì)照期臨床研究不再需要療效確認(rèn)。,用抗 CTLA-4 單克隆抗體 ( Ipilimumab 與 Tremelimumab ) 在一系列腫瘤中的臨床研究,III期 轉(zhuǎn)移性黑色素瘤 II期 轉(zhuǎn)移性黑色素瘤 胰腺腺癌 慢性骨髓來(lái)源白血病 卵巢癌 濾泡型非霍杰金氏淋巴瘤 腎細(xì)胞癌 乳腺癌 I期 輸尿管上皮癌 前列腺癌 肺癌,臨床有效性摘要,對(duì)嚴(yán)重的進(jìn)展期腫瘤阻抑 CTLA-4 是有效的 (主動(dòng)): 在單獨(dú)應(yīng)用及與其它治療方案（化療，放療，介入治療）聯(lián)合應(yīng)用中均觀察到這一效果 阻

14、抑 CTLA-4 可產(chǎn)生 臨床持續(xù)性反應(yīng) (20+ 月!) 抗 CTLA-4 單克隆抗體的反應(yīng)可能出現(xiàn)持續(xù)的動(dòng)力學(xué)效應(yīng)甚至在其進(jìn)行后; 阻抑關(guān)鍵位置可產(chǎn)生更強(qiáng)的T細(xì)胞反應(yīng)，進(jìn)而出現(xiàn)抗腫瘤效應(yīng); 但這需要時(shí)間,Ipilimumab 臨床效應(yīng),免疫細(xì)胞的激活起始較早,可測(cè)定的臨床效應(yīng)出現(xiàn)于不同的時(shí)間節(jié)點(diǎn),SD,PR,CR,PD,Baseline,*腫瘤體積可能包括免疫細(xì)胞的滲入及腫瘤細(xì)胞,25%,50%,100%,SD,PR,CR,暴露于 Ipilimumab,T細(xì)胞 活化,T細(xì)胞反應(yīng) 超過(guò)12周者未被標(biāo)明,腫瘤總體積*,Adapted from Hodi FS, et al. J Clin On

15、col. 2008;26(19S):3008,Evolution of Response: Patient Example,Screening,Week 12 Initial increase in total tumour burden (mWHO PD),Week 16 Responding,Week 72 Durable RECIST= 實(shí)體瘤反應(yīng)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn),Baseline,患者至今仍存活, 并繼續(xù)用 IPILIMUMAB 治療 22+個(gè)月穩(wěn)定期,腫瘤的免疫治療與療效評(píng)價(jià),張戰(zhàn)民 南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科,免疫治療發(fā)揮作用主要通過(guò)3步： 治療后即出現(xiàn)免疫細(xì)胞活化和T細(xì)胞增殖； 活化的免

16、疫細(xì)胞介導(dǎo)臨床可測(cè)量的抗腫瘤效應(yīng)（常在治療后數(shù)周或數(shù)月產(chǎn)生）； 一般在首次治療后數(shù)月才對(duì)患者生存期產(chǎn)生影響。,應(yīng)否將免疫反應(yīng)評(píng)價(jià)列入免疫治療療效評(píng)價(jià)體系？ 免疫反應(yīng)評(píng)價(jià)方法的建立和標(biāo)準(zhǔn)化 免疫反應(yīng)與臨床療效的相關(guān)性 如何確定免疫治療療效評(píng)價(jià)的時(shí)間點(diǎn)？,免疫治療臨床療效評(píng)價(jià)體系及主要評(píng)價(jià)指標(biāo)是什么？ 應(yīng)將患者的無(wú)進(jìn)展生存和OS作為免疫治療評(píng)價(jià)最主要的指標(biāo)。 CIC-CRI目前已提出免疫治療相關(guān)療效評(píng)價(jià)分類（irRC）體系， 按照irCR（免疫相關(guān)性完全緩解）、irPR（免疫相關(guān)性部分緩解）、 irSD（免疫相關(guān)性疾病穩(wěn)定）和irPD（免疫相關(guān)性疾病進(jìn)展）來(lái)評(píng)價(jià)療效,在免疫治療臨床試驗(yàn)中，有些患者

17、最初表現(xiàn)為疾病穩(wěn)定（SD）、疾病進(jìn)展（PD）或混合反應(yīng)（MR），一段時(shí)間后才出現(xiàn)腫瘤縮小等反應(yīng)（圖2）。,多項(xiàng)免疫治療隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果均未得到預(yù)期效果，這也與療效評(píng)價(jià)的時(shí)間點(diǎn)選擇有關(guān)。斯莫爾（Small）等應(yīng)用T細(xì)胞治療晚期前列腺癌的研究顯示，免疫治療組與安慰劑組的卡普蘭-邁耶（Kaplan-Meier）曲線在治療后8個(gè)月才分離，即兩組患者的生存率在該時(shí)間點(diǎn)才出現(xiàn)顯著差異。CIC-CRI在2006年分析了當(dāng)時(shí)已報(bào)告的免疫治療臨床試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)治療組與對(duì)照組的生存曲線常在48個(gè)月甚至更長(zhǎng)時(shí)間后才出現(xiàn)分離，該時(shí)間隨治療方法和病種不同而有所差異。,在一項(xiàng)應(yīng)用蚤責(zé)蚤造蚤皂怎皂葬遭治療晚期黑素瘤的多中 心期

18、臨床試驗(yàn)中，利用蚤則砸悅對(duì)療效進(jìn)行了評(píng)價(jià)。悅栽蘊(yùn)粵鄄源可以和共刺激分子月苑結(jié)合從而抑制栽細(xì) 胞活化，因此設(shè)計(jì)者推測(cè)阻斷悅栽蘊(yùn)粵鄄源通路可以進(jìn) 一步提高腫瘤患者的免疫反應(yīng)，增加抗腫瘤效應(yīng)栽 細(xì)胞的數(shù)量。該研究共對(duì)源愿苑名晚期黑素瘤患者應(yīng) 用蚤責(zé)蚤造蚤皂怎皂葬遭進(jìn)行猿項(xiàng)多中心期臨床研究，猿項(xiàng) 研究的代號(hào)分別是悅粵隕愿源鄄園園愿、悅粵隕愿源鄄園圓圓和悅粵隕愿源鄄 園園苑，研究旨在評(píng)價(jià)單用蚤責(zé)蚤造蚤皂怎皂葬遭在晚期黑素瘤患 者中的治療效果和患者耐受性怨,腫瘤免疫治療療效的特點(diǎn),低水平的客觀有效率;微效或混合療效,療效的延遲效應(yīng)；PD的患者在繼續(xù) 接受免疫治療后出現(xiàn)疾病的改善,SD的臨床意義，在應(yīng)用靶向藥物或抗體藥物時(shí)患者 達(dá)到SD可作為臨床治療有效（如TTP時(shí)間延長(zhǎng)）的 潛在觀察終點(diǎn)。將使用上述藥物后獲得的長(zhǎng)期SD看作是藥物起效的表現(xiàn)。,mWHO 針對(duì) irResponse 標(biāo)準(zhǔn)的變革,CR PR SD PD mWHO 所有病灶 SPD 指數(shù)lesions SPD指數(shù) 或CR SPD指數(shù) 增長(zhǎng) 標(biāo)準(zhǔn) 消失 下降 50% PR 或 PD 25% 不得出現(xiàn) 不得出現(xiàn) 基于SPD的PD 新的病灶 新的病灶 irCR irPR