1、ANCA相關(guān)性血管炎ANCA-associated vasculitisppt課件1:n系統(tǒng)性血管炎概述ppt課件3是一組以血管的炎癥與壞死為主要病理改 變的炎性疾病。臨床表現(xiàn)因受累血管的類型、大小、部位 及病理特點不同而表現(xiàn)各異。常累及全身多個系統(tǒng)引起多臟器功能障礙, 但也可局限于某一臟器。系統(tǒng)性血管炎常累及的部位為皮膚、腎臟、 肺、神經(jīng)系統(tǒng)等。系統(tǒng)性血管炎分類微動脈小動脈靜脈Medium vessel vasculitisLarge vessel vasculitis主動脈AortaSmall vessel vasculitisArteriesArteriole Cafi，ary毛細(xì)血管V

2、enule微靜脈GranulomatousGranulomatousNecrotizingNecrotizingarteritis in aarteritis in aarteritis withoutarteritis withpatient 50 y1patient StraussMicroscopic polyangiitis granulomatosis syndrome肉芽腫性嗜酸性肉芽腫 3多血管炎 性多血管炎抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體ppt課件13抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(antineutrophil cytoplasmic autoantibody, ANCA)是一種針對中性粒細(xì)胞和單核

3、細(xì)胞 胞漿成分的自身特異性抗體人們最初通過間接免疫熒光在血清中發(fā)現(xiàn)了它們的存在,并根據(jù)免疫熒光模式將ANCA分為了胞漿型ANCA (C-ANCA)以及核周型ANCA (P-ANCA)抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體最主要的靶抗原為髓過氧化物酶(MPO) 和蛋白酶3 (PR3) C-ANCAPR3 P-ANCAMPO根據(jù)靶抗原可將ANCA分為MPO-ANCA PR3-ANCA以及其他不典型ANCA不典型ANCA針對的靶抗原包括溶酶體相關(guān)膜蛋白2、人白細(xì)胞彈性 蛋白酶、殺菌/通透性增高蛋白、組織蛋白酶G和乳鐵蛋白等ANCA相關(guān)性血管炎 ANCA相關(guān)性血管炎(ANCA-associated vasculitis

4、,AAV)是一組與ANCA密切相關(guān)的小血管炎，以小血管壁的炎癥和壞死為主要病理表現(xiàn),以寡或無免疫復(fù)合物沉積1為突岀特點。AAV分類 MPO-ANCA AAV目前認(rèn)為AAV的發(fā)生主要與MPO-ANCA以 及PR3-ANCA相關(guān)，但并非所有患者血清中 均可檢出MPO-ANCA以及PR3-ANCA,因 此可以根據(jù)血清學(xué)特征將AAV分為 PR3-ANCA AAVPR3-ANCA AAV 和 MPOANCA AAV患者通常具有不同的累及器官、 血管外的炎癥反應(yīng)模式、臨床表現(xiàn)、 臨床結(jié)局以及遺傳相關(guān)性。J有研究發(fā)現(xiàn)，有些ANCA陰性AAV患者體內(nèi)可以檢出不典型ANCAAAV分類根據(jù)臨床病理分型，AAV主要

5、包括:-肉芽腫性多血管炎(granulomatosis with polyangiitis, GPA)-顯微鏡下多血管炎(microscopic polyangiitis, MPA)(eosinophilic granulomatosis with-嗜酸性肉芽腫性多血管炎polyangiitis, EGPA)-局限于單個器官的AAVAAV分類在北美和歐洲-GPAPR3-ANCA 陽性-EGPAMPO-ANCA 陽性-MPA兩種抗體-以及局限于腎臟的AAVMPO-ANCA陽性 在中國-GPAMPO-ANCA卩日性-MPAMPO-ANCA 陽性中國AAV的流行病學(xué)目前，還缺乏中國人群AAV確切的患

6、病率數(shù) 據(jù)。研究發(fā)現(xiàn)，對于N 65歲接受了腎活檢的老年患 者，約36.5%是繼發(fā)性腎小球疾病，其中ANCA 相關(guān)性腎小球腎炎（44.0%）是主要原因。在急性 腎損傷（AKI）的患者（19.5%）中，主要病因是 AAV （48.1%） o中國人群中MPA占顯著的優(yōu)勢，占AAV患者的 80%,但在白人中，尤其是北歐國家，人群中 GPA更常見。相應(yīng)地，在中國AAV患者中MPO較PR3占有顯 著的優(yōu)勢。MPO-ANCA和MPA的優(yōu)勢是中國AAV患者的 流行病學(xué)特征，這些差異是否由遺傳或環(huán)境因素 造成尚不明確。雖然所有年齡段的個體都可能罹患AAV,但40%患者是老年人。與年輕患者相比，老年患 者更容易罹

7、患MPA而不是GPA,肺受累更常 見更嚴(yán)重。ppt課件15AAV發(fā)病機制 AAV的發(fā)病機制至今尚未完全闡明由多種體內(nèi)外因素導(dǎo)致了致病性ANCA的產(chǎn) 生包括感染、藥物、免疫調(diào)節(jié)失衡或抗原基因表達(dá) 的調(diào)節(jié)異常等。目前研究較多的自身免疫啟動機制分為兩 種，直接分子模擬機制和互補肽的抗獨特 型反應(yīng)機制。直接分子模擬機制：某些微生物的抗原肽結(jié)構(gòu)可能與自身 抗原相似抗體的交叉反應(yīng)性互補肽的抗獨特型反應(yīng)機制：自身抗原互補肽的抗獨特型 抗體導(dǎo)致針對自身抗原的免疫反應(yīng)ppt課件19C3bYTC3bBbP(C3b)2B2PC5PAYrNecrosis and leukocytoclasisFactor B Pro

8、perdinC5a emotaxisAlternative pathway complement activation人 ANCAU C5a ANCA antigen Q C5a U FcRC5a primi ng *JXiao H, Hu P, Falk RJ, Jennette JC. Kidney Dis 2015;1:205-215AAV臨床特點Leukocyte margination, adherence, and diapedesisLeukocyte activationtoxic oxygen radicals & destructive enzymesNecrosis &

9、leukocytoclasis AAV常累及全身多個器官和系統(tǒng)，也可以 局限于某一個器官，以腎臟和肺部受累最 為常見ppt課件23受累系統(tǒng)表現(xiàn)全身發(fā)熱、體重下降、乏力肌肉骨骼肌痛、關(guān)節(jié)痛皮膚高出皮膚的紫瘢、尊麻疹神經(jīng)系統(tǒng)周圍神經(jīng)病變呼吸系統(tǒng)咳嗽、咯血、呼吸困難、肺部浸潤、間質(zhì)性肺病、肺出血泌冰系統(tǒng)蛋白尿、血尿、腎功能不全、壞死性腎小球腎炎MPA臨床特點50歲發(fā)病，男性略占優(yōu)勢累及小動脈，小靜脈和毛細(xì)血管特征性表現(xiàn)為皮膚-肺-腎綜合征（最常見的皮疹 為可觸及的紫瘢）ppt課件24GPA臨床特點 30-40歲為高峰年齡，任何年齡都可上呼吸道肉芽腫（鼻竇炎，耳炎，鼻tt）,下呼 吸道癥狀（咯血），可

10、累及眼、鼻和其他器官 34%患者可出現(xiàn)中樞和周圍神經(jīng)病變腎損害（腎小球腎炎），急性腎衰單純激素治療不能阻止病情進(jìn)展，75%的患者CTX 有效中年發(fā)病，平均年齡44歲嗜酸性粒細(xì)胞增多（10%）神經(jīng)病變（手套和襪套樣，單/多發(fā)）肺（哮喘，咯血，浸潤）AAV般病理特征 GPA和EGPA血管周圍有肉芽腫形成急性期：中性或嗜酸粒浸潤/中性粒細(xì)胞碎裂慢性期：小血管纖維化，管腔狹窄皮膚活檢?？梢姷桨准?xì)胞破碎性血管炎腎臟最易受累AAV腎損害 MPA、GPA和EGPA出現(xiàn)腎損害的比例分別為90%、 80% 和 45%主要病理表現(xiàn)為節(jié)段壞死性新月體性腎炎NCGN, 免疫熒光多提示寡免疫復(fù)合物沉積-92%腎小球可見

11、新月體形成，64.3%患者新月體比例50%,半數(shù)以上伴腎小球毛細(xì) 血管祥節(jié)段壞死，絕大多數(shù)存在嚴(yán)重的腎小管間質(zhì)病變 NCGN患者主要臨床表現(xiàn)為較嚴(yán)重的血尿、非腎 病綜合征范圍的蛋白尿，以及急進(jìn)性、不可逆轉(zhuǎn) 的腎功能衰竭ppt課件47AAV般病理特征血管炎診斷如岀現(xiàn)無法解釋下列情況應(yīng)考慮血管炎的可能多系統(tǒng)損害-急進(jìn)性腎小球腎炎或血Ci及BUN升高-肺部多變陰影或固定陰影/空洞-多發(fā)性單神經(jīng)炎或多神經(jīng)炎-不明原因發(fā)熱-缺血性或淤血性癥狀和體征-紫瘢性皮疹或網(wǎng)狀青斑或結(jié)節(jié)性壞死性皮疹-無脈或血壓升高-ANCA陽性-抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體陽性血管炎診斷血管炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)只是分類標(biāo)準(zhǔn) 系統(tǒng)性血管炎的診斷需根據(jù)臨床

12、表現(xiàn)、實驗室檢查、病理活檢資料及影像學(xué)資料包括X胸像、血管造影、CT/MRI等綜合判斷以確定血管炎的類型及病變范圍。AAV鑒別診斷其他類型血管炎感染（分枝桿菌、真菌、放線菌、梅毒惡性腫瘤（肺癌、結(jié)外淋巴瘤、漿細(xì)胞?。┒酒返氖褂茫ń?jīng)鼻吸可卡因）變應(yīng)性支氣管炎、嗜酸細(xì)胞性白血病其他自身免疫病（肺岀血腎炎綜合征、SLE）ANCA陽性的臨床意義法 ELISA 確證 ANCA陽性結(jié)果對正確的臨床診斷十分有意義酶聯(lián)免疫吸附 免疫熒光檢測陽性結(jié)果作用有限（篩選） 50%90%的AAV患者ANCA陽性 ANCA持續(xù)陽性，但疾病活動的臨床指征消失，不一定表 明需要持續(xù)治療一個ANCA陰性的臨床穩(wěn)定期患者，ANC

13、A再次陽性是疾 病活動的危險因素ANCA滴度上升是疾病復(fù)發(fā)的危險因素之一組織病理學(xué)是大多數(shù)診斷的金標(biāo)準(zhǔn)治療如果不治療，AAV通常是致命的，6個月的死亡 率約為60%, 1年的死亡率高達(dá)80%o直到免疫抑制療法的出現(xiàn)，極大地改善了 AAV 的結(jié)局。治療原則治療方案個體化激素+免疫抑制劑聯(lián)合治療特殊療法（生物制劑、靜脈丙種球蛋白沖 擊、血漿置換、透析、免疫吸附）防治感染、維持治療、避免復(fù)發(fā)藥物治療一誘導(dǎo)緩解 CTX+GC為標(biāo)準(zhǔn)治療方案能誘導(dǎo)大多數(shù)(70%-85%)患者病情緩解, 1年存活率增加至70%-99%其他免疫抑制劑：硫哇卩票吟、甲氨蝶吟、 霉酚酸酯、來氟米特-口服CTX有嚴(yán)重的不良反應(yīng)，包

14、括繼發(fā)感染、骨髓抑 制，出血性膀胱炎和膀胱腫瘤。在CTX誘導(dǎo)緩解后， 應(yīng)該使用毒性較小的藥物來替代CTX作為維持治療血漿置換治療AAV肺泡出血、急性腎衰可血漿置換2-4L/次，每天1 次，同時聯(lián)用激素和CTX聯(lián)合沖擊治 療后依情況改為隔日或數(shù)日1次 70%的患者通過血漿置換可有腎功能的恢復(fù) 副作用有穿刺部位岀血、感染等 血漿置換較甲基強的松龍沖擊的腎臟存活率高急性期患者出現(xiàn)腎衰需要透析，55%-90%的患者 能恢復(fù)腎功能、脫離透析生物制劑治療AAV利妥昔單抗(Rituximab)是一種鼠人嵌合的抗 CD20單克隆抗體，可與CD20+細(xì)胞結(jié)合，通過補 體激活途徑破壞靶細(xì)胞B細(xì)胞，使ANCA滴度下

15、降可用于環(huán)磷酰胺治療無效或不能耐受的患者。劑 量為每4周375mg/m2o可同時應(yīng)用糖皮質(zhì)激素或 其他免疫抑制劑對抗利妥昔單抗的抗體形成，以 提咼療效。目前治療的困境早期診斷比較困難，常常延誤治療治療無特異性，10%-30%常規(guī)治療無效治療的并發(fā)癥發(fā)生率咼誘導(dǎo)緩解后復(fù)發(fā)率高達(dá)20%-25%以上遠(yuǎn)期腎存活率低，5年腎存活率不足75%國內(nèi)外對ANCA相關(guān)性小血管炎的治療尚無十分 嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)化治療方案。AAV結(jié)局在免疫抑制誘導(dǎo)治療出現(xiàn)之前，AAV的預(yù)后很差，血管炎活動是最 常見的死亡原因。 CTX和糖皮質(zhì)激素極大地改善了 AAV的預(yù)后，但是繼發(fā)感染代替血 管炎活動成為了死亡的主要原因。如果AAV患者

16、成功地逃過了早期死亡，那么慢性并發(fā)癥，尤其是惡 性腫瘤和心血管事件就會出現(xiàn)。12個月之后，心血管事件成為AAV 患者死亡的主要原因。當(dāng)免疫抑制治療逐漸撤減并最終停止時，AAV就容易復(fù)發(fā)。復(fù)發(fā)與 進(jìn)展至終末期腎?。‥SRD）有關(guān)。-女性和起病時腎臟病的嚴(yán)重程度是治療抵抗的預(yù)測因素，而PR3-ANCA和肺受累 是復(fù)發(fā)的預(yù)測因素。最新AAV推薦意見推薦證據(jù)等級推薦級別1.AAV患苦的治仃應(yīng)在風(fēng)濕胸1；傢的密切協(xié)助或在ri接在他濕駢中心進(jìn)行3C2.活俎織檢査陽性強蠱支持血管炎診斷.對于新發(fā)和懷融S發(fā)的血背炎患X推薦涵檢總進(jìn)步評估菇侑3C3.對于新發(fā)的危及器“和牛.命的AAV患.并誘#後解.推抒使GPA

17、/MPA 為 1,GPA/MPA 為 A.用輔皮質(zhì)激索聯(lián)合壞WttK或利&存單抗EGPA 為 3EGPA 為 C4對丁無器T；累及的AAV患好誘導(dǎo)級解推薦便用橢皮扳激1BMTX 為 B.素聯(lián)合卩氨螳吟誠者嗎替麥考酚酯MMF 為 C5.對危及魁官和生命的AAVU發(fā)總右，描薦與治療新發(fā)疾GPA/MPA 為 1,GPA/MPA 為 A,軻-樣.使用粘皮質(zhì)激盤聯(lián)合壞確儺胺戍利妥昔單抗EGPA 和 CYC 為 3 ,EGPA 和 CYC 為 C,EGPA 和 RTX 為 4EGPA 和 RTX 為 C6(1)對新發(fā)和豆發(fā)的AAV #, “出現(xiàn)快堆進(jìn)展性腎小 球腎炎.血肌曲水Y500mmol/L(5.7mg/dL)時可考遐使用血 漿置換1BB(ii)血漿證換也可以用于彌漫性肺泡出血3C7.為維持AAV患冷的級解.推薦使用小劑彊抽皮質(zhì)激素聯(lián)合GPA/MPA 為 1B,GPA/MPA 為 A,硫畔喋吟或利妥昔單抗.或甲氨蝶吟或嗎件代考酚酷EGPA 和 A2A 為 3EGPA 和 AZA 為 t8.推薦在誘導(dǎo)AAV總后緩解垢進(jìn)行至少24個月的維持治療4D9.對丁琳治杵AAV &石.推薦將環(huán)硯酸胺換成利妥背單.抗. 或苦將利妥背單抗換成環(huán)WfttR這些患苕應(yīng)該在育經(jīng)鯊的 風(fēng)濕病中心密切指導(dǎo)下或吾血搖轉(zhuǎn)診到這業(yè)中心治療.以便 進(jìn)-步押估解惰和有可能參加臨床試驗3Cl