1、小兒咳嗽診療新觀點,首都醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院 胡儀吉,小兒呼吸系統(tǒng)解剖生理特點與疾病關(guān)系,小兒呼吸道解剖生理特點與病理生理變化的關(guān)系,生理解剖特點 病理生理變化 氣道相對狹窄，直徑較小 易致氣道阻塞 平滑肌、彈力組織發(fā)育 氣道易萎陷或閉塞 不完善 血管、間質(zhì)豐富 肺含氣量少，易致感染 粘膜柔軟、纖嫩 易感染 粘液腺相對多 分泌多，易阻塞 通氣側(cè)枝通道少 肺不張機會多 死腔/潮氣量相對大 對通氣不利,兒童呼吸系統(tǒng)解剖生理特點決定了兒童時期易患各種呼吸系統(tǒng)感染性疾病 呼吸道感染是兒科最常見的疾病 呼吸道感染約占兒科門診6070，北方地區(qū)更高，冬春季更高 WHO統(tǒng)計：每年5歲小兒死于急性呼吸道感染約

2、400萬，是死亡第一原因。其中亞太地區(qū)約45萬/年，中國占2/3,兒童咳嗽概述,咳嗽是機體的防御反射，有利于清除呼吸道分泌物和有害因子 咳嗽是呼吸道疾病的常見癥狀 咳嗽伴隨癥狀：咽痛、咽干；耳痛；流涕；發(fā)熱；胸痛；咳痰：白痰、黃痰、粘液痰、血性痰；呼吸急促、呼吸困難、喘息 久治不愈影響患兒身心健康和學(xué)習(xí)生活，并給家長和社會帶來額外經(jīng)濟負(fù)擔(dān),兒童咳嗽概述,兒童咳嗽常伴有咳痰,咳嗽的作用,反射性保護機制 能清除粘液或異物 保持呼吸道通暢 阻止感染擴散,咳嗽與咳痰的機制,相應(yīng)肌群 呼吸肌、膈肌、 氣管平滑肌,感受器,咳嗽中樞 （延髓）,痰的組成,主要成分是粘液，含有酸性糖蛋白(巖藻粘蛋白)，其粘稠度

3、與糖蛋白含量有關(guān) (由氣道粘液腺分泌, 可分為二層，外層為凝膠層，含粘性成分，內(nèi)層為水樣層，粘性低，纖毛在粘液中擺動) 還含有電解質(zhì)，其中鈣離子量與痰粘稠性有關(guān)，含鈣量高則稠 正常痰液中DNA含量很少，呼吸道感染時，由于上皮細(xì)胞破壞,DNA含量增高，粘稠性亦隨之增高，其機制為DNA抑制內(nèi)源性蛋白水解酶 痰液受PH影響，PH呈堿性，痰粘稠度降低,痰液對病情的影響,痰液在氣道久留，水分漸失變稠成痰栓 痰液刺激氣道感受器，傳入神經(jīng)，加重咳嗽 痰液在氣道存在，促使細(xì)菌繁殖，感染加重 痰、咳、喘互為因果，形成惡性循環(huán) 痰液量過多，可堵塞氣道，起肺不張或肺氣腫，影響通氣功能 嚴(yán)重咳嗽，咳痰可傳染環(huán)境（飛沫

4、傳染,氣溶膠傳播）,痰液排出系統(tǒng)-粘液纖毛清除系統(tǒng)(MC)的組成,纖毛細(xì)胞,粘液層,漿液層,漿液分泌腺,杯狀細(xì)胞,粘液毯,電鏡下的粘液纖毛清除系統(tǒng),Jorissen M. Am J Rhino 1998; 12:53-8.,粘液纖毛清除系統(tǒng)在人體的分布,傳導(dǎo)性氣道 鼻腔后2/3、鼻竇 鼻咽 氣管、支氣管、細(xì)支氣管 中耳咽鼓管,杯狀細(xì)胞及漿液腺-形成粘液毯,每天生成1-2升粘液 按比1:3的厚度比分別形成粘液層和漿液層 粘液層（厚2m） 含IgA、溶解酵素、白蛋白等，具免疫殺菌作用 覆蓋纖毛上皮游離面，潤滑、保護上皮 漿液層（厚6m） 提供纖毛有效擺動空間 最小化糖蛋白，保證液體流動性,粘液纖毛

5、毯的作用-運輸、屏障、免疫、濕潤,運輸 通過一定的頻率使痰液被轉(zhuǎn)運和清除，不利于病原菌的生長與繁殖，防止了感染的發(fā)生 屏障 防止上皮脫水、離子失衡、毒性物質(zhì)穿透 免疫 具有分泌型免疫球蛋白A、補體、干擾素、溶菌酶等免疫活性物質(zhì)，對各種抗原起免疫作用 濕潤 使粘膜經(jīng)常保持濕潤，對吸入氣體起到加溫、濕化的作用,纖毛細(xì)胞-運輸粘液毯,纖毛頂端觸及粘液層 每秒16次協(xié)調(diào)一致（方向、頻率）的擺動 平均清除速率為6mm/min 每20分鐘更新一次粘液毯,粘液纖毛清除系統(tǒng)障礙性疾病-纖毛不動綜合征 （Kartagener Syndrome）纖毛超微結(jié)構(gòu)異常(纖毛缺乏蛋白臂,纖毛細(xì)胞減少),傳導(dǎo)性氣道炎癥的病

6、理過程,粘液纖毛清除功能下降 非特異性免疫功能下降,病原微生物不能 被清除并大量繁殖,破壞氣道上皮,釋放細(xì)胞因子 及粘附因子,炎癥反應(yīng),炎癥細(xì)胞釋放 炎癥因子,進(jìn)一步損傷,單純抗感染治療 是不足夠的,氣道炎癥的惡性循環(huán)(vicious circle),MC功能障礙,細(xì)菌移殖,炎癥反應(yīng),氣道上皮損傷,氣道粘液淤積,抗炎治療,抗菌治療,？,與MC異常有關(guān)的呼吸系統(tǒng)疾病,反復(fù)呼吸道感染(UACS) 急、慢性氣管-支氣管炎 支氣管哮喘 COPD 以下情況會損害MC功能 氣管插管 吸入全麻,兒童呼吸系統(tǒng)發(fā)育尚不成熟 容易引起排痰不暢，痰液粘稠，痰液潴留,兒童不能有效咳嗽，不易排出痰液,生理反射發(fā)育不成熟

7、,單用中樞性鎮(zhèn)咳藥會抑制延髓咳嗽中樞，不利于排痰， 造成痰液潴留 在呼吸道感染早期就應(yīng)及時排痰，避免反復(fù)感染帶來的危害,痰液潴留會對兒童帶來嚴(yán)重危害,咳嗽的分類,按病程分 急性咳嗽：咳嗽時間3周 亞急性咳嗽： 38周（09年版本 增加診斷治療） 慢性咳嗽：成人8周（兒童：咳嗽癥狀持續(xù)大于4周） 按照咳嗽性質(zhì)分（為了有利于臨床上的診斷和治療，09年版本 增加此內(nèi)容） 干咳：指咳嗽時無痰或痰量甚少 濕咳：指咳嗽時伴有痰液（氣管滲出物）,中華結(jié)核和呼吸雜志，2009，32（6）,慢性咳嗽的病因分類,UACS 上氣道咳嗽綜合征既往診斷為鼻后滴漏（流）綜 合征，又稱PNDs CVA 咳嗽變異性哮喘 EB

8、 嗜酸細(xì)胞性支氣管炎 GERC 胃食管返流 其他：AC 變應(yīng)性咳嗽、慢性支氣管炎、支氣管擴張、氣管支氣管結(jié)核、ACEI（血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑）誘發(fā)咳嗽、心理性咳嗽 ，兒童還需注意異物吸入等,中華結(jié)核和呼吸雜志，2009，32（6）,中華兒科雜志2008年2月第46卷第2期,不同年齡慢性咳嗽的常見病因,中華兒科雜志2008年2月第46卷第2期,常伴有咳痰,咳嗽的診斷,病史 體格檢查 輔助檢查 誘導(dǎo)痰檢查 影像學(xué)檢查 肺功能檢查 纖維支氣管鏡檢查 24h食管pH值監(jiān)測：不能檢測非酸性反流，非酸性反流需采用食管腔內(nèi)阻抗或膽紅素監(jiān)測 咳嗽敏感性檢查 其它,慢性咳嗽的診斷,根據(jù)病史、體格檢查、輔助檢查

9、確立診斷 慢性咳嗽的病因診斷應(yīng)遵循以下幾條原則 重視病史，包括耳鼻咽喉和消化系統(tǒng)疾病病史 根據(jù)病史選擇有關(guān)檢查，由簡單到復(fù)雜 先檢查常見病，后少見病 診斷和治療應(yīng)同步或順序進(jìn)行。如不具備檢查條件時，可根據(jù)臨床特征進(jìn)行診斷性治療，并根據(jù)治療反應(yīng)確定咳嗽病因，治療無效時再選擇有關(guān)檢查。治療部分有效，但未完全緩解時，應(yīng)除外復(fù)合病因。,慢性咳嗽的診斷,目前有很多診斷檢查技術(shù) 痰液檢查 肺量計檢查 HRCT掃描 內(nèi)窺鏡檢查 痰液中細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)檢查 呼出NO檢查 支氣管激發(fā)試驗等 鄧偉吾 國外醫(yī)學(xué)呼吸分冊，2005，25（1）：70-72,中國兒童慢性咳嗽診斷程序(0802),符合慢性診斷診斷標(biāo)準(zhǔn),

10、病史和體檢,有明確病因線索,特異性咳嗽 鑒別診斷,CXR+肺通氣功能？,未見異常,觀察隨訪,ENT就診,支氣管激發(fā)試驗,診斷性治療（按UACS，CVA,GERC順序進(jìn)行,感染后咳嗽,確診,上氣道咳嗽綜合癥,CVA,選擇性檢查,鼻竇X片，24h食管pH監(jiān)測,支氣管鏡,CT、血清IgE和SIgE,皮膚過敏試驗、誘導(dǎo)痰等,明確診斷與治療,治療,無效,有效,有效,確診,無效,慢性咳嗽診斷流程(中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)會）,詢問病史體格檢查,X線胸片,無明顯病變,通氣功能+激發(fā)試驗，誘導(dǎo)痰檢查,PNDS,針對性治療,鼻竇片、鼻咽鏡 食管 PH值 纖支鏡 CT SPT lgE,感梁、結(jié)核、畸形、異物,針對性治療

11、,有 效,無 效,PNDS,GERC,其 他,無 效,有 效,CVA,EB,其 他,可疑診斷,選擇性檢查,明確診斷,明顯病變,慢性咳嗽（懷疑有與過敏原相關(guān)的情況）,耳鼻咽喉科,咳嗽持續(xù),鎮(zhèn) 咳,正 常,異 常,原疾患治療,咳嗽持續(xù),鎮(zhèn) 咳,胸部線,問診,（血管緊張素轉(zhuǎn)化酶 抑制劑）,後鼻漏癥候群疑,血液検査,日 Peakflow 監(jiān)測,消化器科,抗過敏薬投與,咳嗽持續(xù),鎮(zhèn)咳,懷疑胃食道返流,吸入激素 400/,抗過敏薬后仍持續(xù)咳嗽,專科醫(yī)生診治,?？漆t(yī)生診治,中止,気管支拡張薬（、茶堿、抗膽堿）,中島重徳：免疫, 6（10）1408，1999,2,慢性咳嗽治療流程,咳嗽的治療原則,急性、亞急性

12、、慢性的治療不完全相同 急性：對癥治療為主 亞急性：首先要明確咳嗽是否繼發(fā)于先前的呼吸道感染，并進(jìn)行經(jīng)驗性治療。治療無效者，再考慮其他病因并參考慢性咳嗽診斷程序進(jìn)行診治。 慢性咳嗽的處理原則如下: 明確病因，針對病因進(jìn)行治療 如病因不明，可進(jìn)行經(jīng)驗性對癥治療以期達(dá)到有效控制 如果治療后咳嗽癥狀沒有緩解，應(yīng)重新評估,非藥物治療,避免接觸過敏源、受涼、煙霧等環(huán)境； 對鼻竇炎的診治，如鼻腔沖洗減充血劑; 體位變化，改變食物性狀、少量多餐對GERC有效； 對氣道異物則應(yīng)及時取出異物； 藥物反應(yīng)性咳嗽需立即停藥； 對心因性咳嗽予心理療法; 及時接種疫苗，預(yù)防呼吸道傳染病和呼吸道感染。,藥物治療,祛痰藥物

13、 愈創(chuàng)木酚甘油醚 、N一乙酰半胱氨酸、鹽酸氨溴索 鎮(zhèn)咳藥 右美沙芬、可待因、福爾可定 抗組胺藥物 H1受體拮抗劑和氯苯那敏、氯雷他定、西替利嗪等。 抗菌藥物 明確細(xì)菌、非典型病原菌，可用抗菌藥物 平喘抗炎藥 糖皮質(zhì)激素、2受體激動劑、M2受體阻斷劑、白三烯受體拮抗劑、茶堿、鹽酸克侖特羅等。 消化系統(tǒng)藥物,祛痰止咳藥,主要通過稀釋痰液或液化粘痰，使之易于咳出，從根本 上阻斷咳嗽 宜先查明咳嗽、咳痰的原因，區(qū)別咳嗽性質(zhì)和痰的形狀， 有針對性地選擇祛痰藥 慢性咳嗽如伴有痰，應(yīng)以祛痰為原則，不能單純止咳， 以免加重或?qū)е職獾雷枞?愈創(chuàng)木酚甘油醚是美國FDA感冒咳嗽專論唯一批準(zhǔn)的祛痰活性成分，可用于各種

14、原因引起的咳嗽 , 兒童慢性咳嗽診斷與治療指南，中華兒科雜志2008年2月第2期 兒童呼吸安全用藥專家共識：感冒和退熱藥，中國實用兒科雜志2009年6月第6期 FDA monograph. 21 CFR 341.18, Docket No. 1976N0052G, June18, 2005.,祛痰和止咳（水樣層、凝膠層、纖毛運動、DHA裂解）,稀釋痰液,液化粘痰,纖毛運動,常用祛痰藥,中樞性鎮(zhèn)咳藥,直接抑制延髓咳嗽中樞，產(chǎn)生鎮(zhèn)咳作用；但因其能抑制咳 嗽反射，有引起痰液潴留的危險 主要用于無痰干咳 慢性咳嗽尤其在未明確病因前不主張使用鎮(zhèn)咳藥，鎮(zhèn)咳藥 不宜應(yīng)用于嬰兒 多痰或肺瘀血患兒應(yīng)禁用；兒童必

15、須禁用具有成癮性的中 樞鎮(zhèn)咳藥，如可待因及含可待因的復(fù)方制劑 , 兒童慢性咳嗽診斷與治療指南，中華兒科雜志2008年2月第2期 兒童呼吸安全用藥專家共識：感冒和退熱藥，中國實用兒科雜志2009年6月第6期,常用鎮(zhèn)咳藥,常用抗組胺藥（第一代）,常用抗組胺藥（第二代）,常用口服支氣管擴張藥,常用感冒藥-鼻減充血劑,萘唑啉（鼻通） 0.025%噴霧劑 羥甲唑啉 0.025%噴霧劑 苯丙醇胺（去甲麻黃堿）擬腎上腺素%滴劑 偽麻黃堿（光學(xué)異構(gòu)體）擬腎上腺素 麻黃堿呋喃西林 0.5%滴劑 異丙托溴胺（抗膽堿藥）6歲 1-2噴/次,關(guān)于感冒、咳嗽藥物應(yīng)用的警示,2007年1月，美國CDC報道了3例1歲小兒使

16、用感冒咳嗽藥引起死亡病例，此3名患兒死后在血中發(fā)現(xiàn)高濃度偽麻黃堿。 2007年2月美國FDA回顧1969-26年間 6歲小兒的嚴(yán)重不良事故，有54例與使用鼻減充劑有關(guān)；有69例使用抗組胺藥有關(guān)；死亡病例大多2歲。 2007年8月15日，F(xiàn)DA正式發(fā)布信息，要求除非有專業(yè)人員指導(dǎo)， 否則不能將感冒咳嗽藥用于0-2歲嬰幼兒。 2007年10月、2008年3月、2008年4月，加拿大、英國、澳大利亞衛(wèi)生政府部門亦相繼發(fā)布2歲以下小兒禁用OTC咳嗽感冒藥。 我國SFDA只發(fā)布OTC咳嗽感冒藥只能購買5次量。,2009年2月28日，英國藥品和保健品管理局（MHRA）發(fā)布了英國人權(quán)藥物委員會(CHM)關(guān)于

17、12歲以下兒童服用OTC咳嗽和感冒藥物的建議。建議如下： OTC咳嗽和感冒藥物不應(yīng)用于6歲兒童。 6-12歲兒童可繼續(xù)服用OTC咳嗽和感冒藥物，療程5天，同時產(chǎn)品包裝和標(biāo)簽上應(yīng)有明確的忠告和警示。 OTC咳嗽和感冒藥物包括： 鎮(zhèn)咳藥（福爾可定、右美沙芬）、祛痰劑（愈創(chuàng)木酚甘油醚、土根）、減充血劑（偽麻黃堿、麻黃堿）及抗組胺藥（氯苯那敏、苯丙烯啶）,2009年，英國不推薦OTC咳嗽和感冒藥物應(yīng)用于6歲兒童,美國情況介紹,2歲以下 OTC藥標(biāo)簽，沒有2歲以下的用量指導(dǎo) 絕大多數(shù)不良反應(yīng)與劑量使用不當(dāng)相關(guān) 07年10月制藥廠商自愿撤市，以便鼓勵家長咨詢醫(yī)生 4歲以下 FDA建議制藥廠商修改標(biāo)簽 -“

18、不要使用” 降低意外過量攝入 08年10月制藥廠商自愿修改標(biāo)簽 消費者教育：防止意外過量攝入、誤用、和劑量使用不當(dāng) 仔細(xì)閱讀非處方藥標(biāo)簽 嚴(yán)格按照標(biāo)簽指示用藥 保存在兒童無法接觸的安全地方,美國市場情況,非處方藥開架自由銷售 藥店和超市 無需專業(yè)人士介入指導(dǎo) 符合美國FDA專論要求的藥品 1976-1994審核現(xiàn)存所有已知數(shù)據(jù) 詳細(xì)描述用法用量、標(biāo)簽、警告語 合理的復(fù)方制劑（抗組胺藥和減鼻充血劑） 不需要經(jīng)過FDA批準(zhǔn)，必須符合標(biāo)簽要求,美國當(dāng)前情況,正在更新專論，用以確認(rèn)已經(jīng)采取的措施 使已經(jīng)修改的標(biāo)簽正式化 在進(jìn)行研究的同時，藥品仍然可以銷售 美國制藥廠商正在進(jìn)行研究，確認(rèn)2-12歲兒童的

19、合理劑量 已有的藥代動力學(xué)研究數(shù)據(jù)，已經(jīng)確認(rèn)了偽麻黃堿和氯苯那敏的兒童劑量 美國制藥廠商準(zhǔn)備進(jìn)行兒童2-12歲的藥效研究 對OTC感冒咳嗽的限制容易導(dǎo)致如下意想不到結(jié)果 增加處方藥鎮(zhèn)痛藥的使用，增加抗生素的使用 成人制劑的不適當(dāng)使用，增加醫(yī)療衛(wèi)生的開支,美國和其他國家的不同,市場 美國：OTC自由銷售 其他國家: 主要在藥店銷售，少數(shù)情形可以自由銷售 注冊程序 美國：專論產(chǎn)品無需批準(zhǔn) 其他國家：通常需要注冊批準(zhǔn) 消費者 美國消費者對待OTC不如其他國家認(rèn)真 專業(yè)人士的指導(dǎo) 其他國家：消費者與醫(yī)藥專業(yè)人士（如：藥劑師和店員）有更多的機會接觸，特別是藥店銷售的藥品,結(jié)論,對2-6歲感冒咳嗽藥的限制

20、會導(dǎo)致意想不到的后果，包括 增加處方鎮(zhèn)痛藥的使用，增加抗生素的使用 成人制劑的不適當(dāng)使用，增加醫(yī)療衛(wèi)生的開支 已有的藥代動力學(xué)研究數(shù)據(jù)，已經(jīng)確認(rèn)了偽麻黃堿和氯苯那敏的兒童劑量 6歲以下兒童過量用藥最多，主要原因是缺乏充分的防止中毒措施 需要進(jìn)行醫(yī)療干預(yù)的案例極少,感冒、咳嗽藥物應(yīng)用中國現(xiàn)狀,安全性 藥物需經(jīng)SFDA認(rèn)證，通過注冊臨床試驗方可上市 繼續(xù)安全警戒 藥效有效性 0-12歲：臨床研究已經(jīng)確認(rèn)兒童劑量的有效性 0-2歲嬰幼兒藥品管理體制： 作處方藥管理 要求在醫(yī)師指導(dǎo)下使用，由醫(yī)生對其進(jìn)行診斷、處方 購買渠道 由醫(yī)藥專業(yè)人士控制 其他措施：預(yù)防無人看管或無人指導(dǎo)的用藥 考慮要求所有生產(chǎn)商

21、使用針對兒童的保護性包裝 公眾教育,中國兒童感冒咳嗽藥注冊臨床試驗舉例,常用感冒藥-復(fù)方制劑（一）,常用感冒藥-復(fù)方制劑（二）,我們的對策-加強學(xué)習(xí)，提高警惕，合理用藥,要嚴(yán)格遵照藥品標(biāo)簽的指導(dǎo)給藥 不要超過推薦給藥劑量、時間間隔和療程 應(yīng)使用藥品自帶的量匙或?qū)ｉT用于量取藥品的量具 不要一次給兒童一種以上含有相同成分的藥品，除非有藥師或醫(yī)生指導(dǎo) 醫(yī)務(wù)人員要熟悉市售OTC感冒咳嗽藥的成分，包括中草藥 密切追蹤感冒、咳嗽病情，及時診斷原發(fā)病 加強醫(yī)務(wù)人員繼續(xù)教育 加強醫(yī)生交流和藥品知識的傳播,易坦靜 （氨溴特羅口服液） 更能滿足兒童止咳祛痰治療的需求,配方組成,本品為復(fù)方制劑，每1ml易坦靜中含：

22、 鹽酸氨溴索1.5mg 鹽酸克侖特羅1ug,包裝：100ml/瓶,氨溴索和克侖特羅在體內(nèi)藥代動力學(xué)上無相互影響。 兩藥合用對呼吸道疾病的治療有很好的協(xié)同作用。,International journal of Clinical Pharmacology,Therapy and Toxicology,Vol.27 No.0-1989(467-472）,Eur J Respir Dis(1987)71,suppl.153,255-262,參考文獻(xiàn)：,配方特點,易坦靜配方符合兒童呼吸道解剖的生理特點,-溶解粘液、降低痰液粘度 -促進(jìn)肺表面活性物質(zhì)形成和分泌 -增強纖毛運動,-松弛支氣管平滑肌，緩解氣道狹窄 -溶解粘液 -增強纖毛運動,兒童呼吸道發(fā)育不完善，氣道狹窄、纖毛運動弱、咳嗽和排痰能力差；當(dāng)有感染或炎癥時，這種情況會更嚴(yán)重。,權(quán)威機構(gòu)主張：鎮(zhèn)咳藥物不應(yīng)應(yīng)用于兒童,美國兒科協(xié)會（AAP）反對鎮(zhèn)咳藥應(yīng)用于兒童，治療任何類型的咳嗽。 中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會呼吸學(xué)組和中華兒科雜志的兒童慢性咳嗽診斷與治療指南（試行）指出：兒童慢性咳嗽尤其在未明確病因前不主張使用鎮(zhèn)咳藥。 美國胸科醫(yī)師協(xié)會（ACCP）以循證為依據(jù)的小兒慢性咳嗽診斷與處理臨床實踐指南指出：鎮(zhèn)咳藥不應(yīng)應(yīng)用