1、腎淀粉樣變,中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院腎內(nèi)科 袁曙光,女,農(nóng)民,56歲 因反復(fù)腰部隱痛4年余，浮腫3月余于 2005年 1月21日入院 患者訴2001年上半年始感雙側(cè)腰部隱痛，無放射，以白天和活動(dòng)后明顯，休息緩解，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診為“腰椎骨質(zhì)增生”，予對(duì)癥處理，癥狀稍減，未予其它處理。 2004年10月份出現(xiàn)雙下肢浮腫，伴乏力、無肉眼血尿及少尿無尿,就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，診斷為“腎炎”，予“青霉素”靜脈輸注，癥狀緩解不明顯。10月23日就診于常德市第一人民醫(yī)院,查尿常規(guī)：蛋白定性（ ）, WBC/HP, LFT示TP 33.14g/L，ALB 8.03g/L,診斷為“腎綜”，,病例資料,于11月4日服用“強(qiáng)的松

2、 60mg Qd”及對(duì)癥處理，2005年1月11日，改“強(qiáng)的松 55mg Qd” 并于2004年11月23、24日分別予CTX 0.4g、0.6沖擊治療，2004.12.8-9和2005.1.9-10同劑量再次沖擊兩次,2005年1月18日改“強(qiáng)的松 50mg Qd”，病情無明顯緩解，考慮“難治性腎綜” 起病來，神志清楚,精神稍差,無發(fā)熱關(guān)節(jié)痛,無腹痛,腹瀉黑便,體重稍減 既往史：曾患“腰椎骨質(zhì)增生”病史 個(gè)人史、家族史：無特殊,病例資料,體格檢查,T 37.6， P 88次/分，R 20次/分，BP 120/90mmHg 發(fā)育正常，營養(yǎng)中等，神清合作，自動(dòng)體位，全身皮膚鞏膜無黃染，淺表淋巴結(jié)

3、無腫大 雙瞳孔等大等圓，對(duì)光反應(yīng)可，顏面輕度水腫。瞼結(jié)膜輕度蒼白，耳鼻無異常分泌物，鼻翼無煽動(dòng)，唇輕度發(fā)紺，舌居中，咽稍充血，雙側(cè)扁桃體不大 頸軟，氣管居中，甲狀腺不腫大,體格檢查,胸廓對(duì)稱無畸形，雙側(cè)語顫正常，叩診清音，雙肺呼吸音清，心前區(qū)無隆起，心尖搏動(dòng)位于左鎖骨中線與第五肋間隙交界處，觸無震顫，心界不大，心率88次/分，律齊，音可 腹平坦，肝脾雙腎未觸及，雙腎區(qū)無叩痛，移動(dòng)性濁音（），腸鳴音4次/分 脊柱無畸形，活動(dòng)度可，肛門外生殖器無畸形，雙下肢重度凹陷性水腫，活動(dòng)可。膝反射，克布氏征、巴氏征陰性,輔助檢查(外院),u-R(04.12.31): WBC 3-5/HP, pro（+） L

4、FT(04.12.31) : TP 33.9g/L, ALB 4.10g/L, A/G0.14. LFT(05.01.07):因數(shù)量太低，TP、ALB、ALG、 均無 法測得 urine-24hupr(04.12.31) : 3.2g/24h 血脂(04.12.31) ： TG：9.50mmol/l, CHO:12.89mmol/l, LDL-L：8.6mmol/l, VLDL：3.36mmol/l 骨穿：骨髓增生活躍，粒系核左移,輔助檢查,血常規(guī)(05.1.22)：WBC：3.6109/L Hb：105g/L RBC：2.9 1012/L PLT：222 109/L N：74.20% L：2

5、0.40% 尿常規(guī)(05.1.22)： 尿蛋白定性：+ 鏡檢紅細(xì)胞：0-1/HP鏡檢白細(xì)胞：0-2/HP 尿沉渣(05.1.22)：紅細(xì)胞總數(shù)：12500/mL 均一形：70% 變異形：30% 白細(xì)胞：1-4/HP 管型：2-5/LP 蛋白質(zhì)定性：+ 05.1.24)：紅細(xì)胞總數(shù)：25000/mL 均一形：30% 變異形：70% 白細(xì)胞：0-3/HP 管型：2-6/LP 蛋白質(zhì)定性：+,輔助檢查,肝功能(05.1.22)：AST：42.3U/L TP：38g/L ALB：13.2g/L 腎功能(05.1.22)：BUN：11.03mmol/L Cr：101.1mmol/L UA:352.3 m

6、ol/L 血脂(05.1.22)：TG：4.26mmol/L CHOL： 8.26mmol/LHDL-CH：1.02mmol/LLDL-CH：5.07mmol/L APO-A1：1.62g/L APO-B：1.84g/L E6A+CO2CP(05.1.22)：Na:139.5mmol/L K:4.02mmol/LCl:107.2mmol/L Ca:1.81mmol/L Mg:0.75mmol/L CO2CP:21.3mmol/L,輔助檢查,凝血全套(05.1.22)：PT: 12.0s APTT: 30.4s Fg:6.68g/L 免疫全套(05.1.22)：IgG: 3.32g/L IgM:

7、0.62g/LC3:0.72g/L FBS、ANA、風(fēng)濕全套、乙肝全套均正常 24h尿蛋白定量（05.1.24）：6148.50mg/L 血本周蛋白（05.1.28）：sk: 4.55g/Lsl: 3.49g/L k/l: 1.30 尿本周蛋白（05.1.28）：sk:.0.21g/Lsl:1.37g/L k/l:0.15,輔助檢查,B-US：雙腎實(shí)質(zhì)彌漫性病變聲像，肝膽脾無異常。 X線：兩肺紋理增多增粗紊亂，未見明顯主質(zhì)性病變，心影呈主動(dòng)脈型，主動(dòng)脈結(jié)突出。兩側(cè)胸膜增厚。,病例資料,皮膚活檢： 剛果紅染色（）， 抗高錳酸鉀染色（） 考慮淀粉樣變性,病例資料,免疫熒光鏡下見4個(gè)腎小球，IgM(

8、+)(+)，F(xiàn)ib(+)，C3(+)沉積于毛細(xì)血管襻，IgG()，IgA()，C1q()。 光鏡下見37個(gè)腎小球； 腎小球：6個(gè)腎小球球性硬化，6個(gè)腎小球系膜細(xì)胞、系膜基質(zhì)輕度增生，25個(gè)腎小球系膜區(qū)出現(xiàn)無細(xì)胞性增寬，尤以血管嵴處明顯，系膜區(qū)可見少量嗜復(fù)紅物沉積，基底膜不厚，毛細(xì)血管腔開放尚可； 腎小管：上皮細(xì)胞空泡變性和顆粒樣變性，管腔內(nèi)可見紅細(xì)胞和蛋白管型； 腎間質(zhì)：多灶狀纖維化，有淋巴、單核細(xì)胞浸潤，可見均質(zhì)樣物質(zhì)沉積； 腎血管：血管壁增厚，可見玻璃樣改變； 剛果紅染色(+)：沉積于腎小球系膜區(qū)、基底膜及小血管壁；高錳酸鉀氧化剛果紅染色(+)。 淀粉樣變性腎病,定義,淀粉樣變性（Amyl

9、oidosis）是一組蛋白質(zhì)以異樣的纖維結(jié)構(gòu)沉積于細(xì)胞之間，造成組織器官結(jié)構(gòu)和功能改變引起相應(yīng)的臨床表現(xiàn)的特異質(zhì)疾病 累及腎臟者稱為腎淀粉樣變 1860年由德國學(xué)者Virehow 命名, 因其接觸碘與硫酸時(shí)出現(xiàn)與淀粉相似的反應(yīng)而得名。,淀粉樣物質(zhì)形成途徑,在細(xì)胞內(nèi),蛋白質(zhì)肽鏈在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中合成、折疊,通過細(xì)胞質(zhì)控機(jī)制,分泌至細(xì)胞外;在細(xì)胞外,正常蛋白質(zhì)可行使正常的功能,參與正常代謝。 在特殊環(huán)境中,變異體易從完全折疊狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)椴糠终郫B狀態(tài),重新經(jīng)歷生理性折疊途徑的部分程序。在這一過程中,部分解鏈的多肽可以生成錯(cuò)構(gòu)分子,從而發(fā)生自我聚集,形成淀粉樣物質(zhì)局部沉積。其中,寡聚體,或初原纖維,可以通過促進(jìn)

10、靶組織細(xì)胞的凋亡介導(dǎo)細(xì)胞毒性。,淀粉樣物質(zhì)形成途徑,分型,AL型(Light chain amyloidosis)：最為常見 主要為原發(fā)性淀粉樣變病，多發(fā)性骨髓瘤伴發(fā)的淀粉樣變病也屬此型 其淀粉樣蛋白由免疫球蛋白輕鏈及其片段形成 通常由骨髓漿細(xì)胞克隆的特異性基因突變引起，導(dǎo)致生成的輕鏈蛋白不穩(wěn)定，易于發(fā)生折疊和聚集，形成淀粉樣纖維。 約5080出現(xiàn)有臨床表現(xiàn)的腎臟病變。,分型,AA型(amyloid A protein amyloidosis)： 主要為繼發(fā)性淀粉樣變病，家族性地中海熱（常染色體隱性遺傳?。┌榘l(fā)的淀粉樣變病也屬此型， 發(fā)生于長期慢性炎癥后，其淀粉樣蛋白來自于血清淀粉樣蛋白A與長

11、期炎癥狀態(tài)有關(guān) 多見于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、家族性地中海熱、炎性腸病、慢性化膿性感染和支氣管擴(kuò)張等自身免疫性疾病及慢性感染性疾病。 幾乎所有AA淀粉樣變患者都存在腎臟損害,分型,2-M型淀粉樣變病：又稱透析相關(guān)性淀粉樣變病，其淀粉樣蛋白由2-微球蛋白衍生而來。一般不累及腎臟。 遺傳性淀粉樣變?。河址Q家族性淀粉樣變病，因遺傳基因突變而導(dǎo)致淀粉樣蛋白形成 發(fā)達(dá)國家，以AL型最常見，發(fā)病率可達(dá)每年1/10萬，其次為遺傳性淀粉樣變病，而AA型已甚少。我國情況與此類似。 在其他發(fā)展中國家，AA型所占比例仍較大 (可能與慢性炎癥疾病患病率高相關(guān))。,病理表現(xiàn),光鏡：腎小球系膜區(qū)無細(xì)胞性增寬，基膜節(jié)段性增厚伴睫毛

12、樣改變，腎小動(dòng)脈管壁增厚。HE染色下淀粉樣物質(zhì)呈無結(jié)構(gòu)、粉紅色、無細(xì)胞成分。剛果紅染色陽性(普通光鏡呈磚紅色，偏光顯微鏡呈蘋果綠色)，這種改變見于腎小球血管極、系膜區(qū)或小管間質(zhì)，部分患者僅見于腎間質(zhì)血管和(或)小管基膜或僅在間質(zhì)中沉積，而無腎小球病變。大多數(shù)患者系膜區(qū)的沉積呈節(jié)段、不規(guī)則分布，最早出現(xiàn)在腎小球血管極處。 電鏡：具有重要診斷價(jià)值，表現(xiàn)為特征性的直徑810nm、無分支、排列紊亂的纖維絲樣結(jié)構(gòu)。直徑大小有助于與原纖維性腎小球腎炎等其他腎臟纖維絲樣疾病鑒別。,病理表現(xiàn),免疫熒光和免疫組化：常用抗AA、抗和抗檢測區(qū)別AA、AL淀粉樣變。 分型：通過腎活檢免疫熒光和免疫組織化學(xué)的方法確定。

13、 應(yīng)用高錳酸鉀預(yù)處理來鑒別原發(fā)性和繼發(fā)性淀粉樣變存在爭議，但作為一種篩查手段，目前國內(nèi)仍在使用。原發(fā)性淀粉樣變(AL型)剛果紅染色陽性，高錳酸鉀預(yù)處理無褪色,臨床表現(xiàn),蛋白尿：是腎淀粉樣變常見的臨床表現(xiàn)。尿蛋白從少于500mg/d到多于30g/d不等。許多患者腎病綜合征表現(xiàn)，往往合并高膽固醇血癥和高三酰甘油血癥。嚴(yán)重低蛋白血癥和利尿劑抵抗的水腫多見。 腎功能損害：多數(shù)患者GFR隨淀粉樣蛋白的不斷沉積而逐步降低。病變局限于小管間質(zhì)時(shí)，蛋白尿輕微，Scr升高、GFR降低是其主要臨床表現(xiàn)。 腎小管功能異常：AL淀粉樣變可伴有近端小管功能障礙，表現(xiàn)為腎性糖尿、腎小管性酸中毒，少數(shù)患者表現(xiàn)為Fancon

14、i綜合征。淀粉樣蛋白沉積在集合管周圍可引起腎源性尿崩癥，臨床少見。 低血壓：淀粉樣變患者常出現(xiàn)低血壓，即使在腎功能不全晚期，高血壓的發(fā)生率也明顯低于其他原因所致的腎功能不全，其主要原因是由心臟腎上腺及自主神經(jīng)受累所致。 總的來說，小管間質(zhì)病變的進(jìn)展較小球病變者要慢，AA淀粉樣變和遺傳性淀粉樣變進(jìn)展比AL淀粉樣變慢。 目前尚缺乏淀粉樣變沉積程度和臨床表現(xiàn)相關(guān)性的充分研究，腎活檢結(jié)果不能預(yù)測尿蛋白或GFR降低程度。,臨床分期,臨床前期(期)：無任何自覺癥狀及體征，輔助檢查亦無異常。此期可長達(dá)5-6年之久，常通過其他累及臟器的活檢予以明確診斷。 蛋白尿期(期)：蛋白尿?yàn)樽钤绫憩F(xiàn)，程度不等。蛋白尿的程

15、度與淀粉樣蛋白在腎小球的沉積部位及程度有關(guān)，可表現(xiàn)為無癥狀性蛋白尿。 腎病綜合征期(期)：多為難治性腎征，可并發(fā)腎靜脈血栓，影像學(xué)檢查見腎臟增大。一旦出現(xiàn)腎病綜合征期，病情進(jìn)展迅速，預(yù)后差，存活3年者不超過10。 終末期腎臟病期(期)：繼腎病綜合征之后出現(xiàn)進(jìn)行性腎功能減退，重癥死于腎衰竭。由腎病綜合征發(fā)展至終末期腎臟病一般需1-3年不等。 淀粉樣物質(zhì)沉積于腎小球的程度亦與腎功能相關(guān)。腎小管及腎間質(zhì)偶可受累，部分病例有腎性糖尿、腎小管酸中毒及低鉀血癥等表現(xiàn)。 大部分病人在、期被漏診或誤診，到 、 期就療效差，所以腎臟病理檢查顯得尤為重要。,腎外器官表現(xiàn),原發(fā)性淀粉樣變： 常見消瘦、疲乏等非特異性

16、表現(xiàn)，伴多臟器受累。 50以上患者有消化系統(tǒng)受累，常出現(xiàn)腹瀉、便秘；75以上患者伴肝臟受累，主要表現(xiàn)為肝大； 40累及心臟，引起心肌病變、心臟擴(kuò)大、心律失常及傳導(dǎo)阻滯，嚴(yán)重者可猝死，為最常見死因； 舌受累表現(xiàn)為巨舌； 自主神經(jīng)受累可表現(xiàn)為直立性低血壓、胃腸功能紊亂等； 周圍神經(jīng)受累可表現(xiàn)為多發(fā)性周圍神經(jīng)炎、肢端感覺異常、肌張力低下和腱反射低下； 骨髓受累可引起代償性紅細(xì)胞增多癥； 40的患者可有皮膚受累。,腎外器官表現(xiàn),繼發(fā)性腎淀粉樣變：多繼發(fā)于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、慢性感染性疾病(如結(jié)核、支氣管擴(kuò)張、慢性化膿性感染和腸道感染等)或腫瘤等，肝、脾腫大為常見表現(xiàn)，重癥患者可有肝功能減退、門脈壓升高、腹

17、水等表現(xiàn)，黃疸罕見。 家族性淀粉樣變：屬于常染色體顯性遺傳。臨床表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的短暫的發(fā)熱、腹痛、關(guān)節(jié)腫痛、皮膚紅斑、蕁麻疹等。 血液透析相關(guān)性淀粉樣變：長期血液透析患者血中2-微球蛋白多聚體的淀粉樣蛋白異常增高，臨床表現(xiàn)為腕管綜合征和淀粉樣關(guān)節(jié)炎。,Zhu XJ，Yuan SG. Analysis of Clinical and Pathological Characteristics of 28 Cases with Renal Amyloidosis. Clin. Lab. 2011;57:947-952,有以下特點(diǎn)者，考慮腎淀粉樣變,中、老年患者，大量蛋白尿、不伴有鏡下血尿； 腎衰竭時(shí)

18、仍存在腎病綜合征； 腎臟體積增大，即使ESRD期，腎臟體積也無縮?。?有其他臟器受累，如：巨舌、皮疹、肝脾腫大、胃腸道功能異常、心肌肥厚、低血壓（尤其是直立性低血壓）等； 多發(fā)性骨髓瘤出現(xiàn)大量蛋白尿者； 有明確類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或慢性感染性疾病，如結(jié)核、支氣管擴(kuò)張、骨髓炎等，出現(xiàn)蛋白尿或腎病綜合征； 呈家族性發(fā)病，出現(xiàn)大量蛋白尿或腎病綜合征，有時(shí)合并神經(jīng)病變、腦或內(nèi)分泌腺病變。,鑒別診斷,原發(fā)性淀粉樣變屬于淋巴漿細(xì)胞增生性疾病，同屬于此類疾病的還有非淀粉樣單克隆免疫球蛋白沉積病，包括輕鏈沉積病(light chain deposition disease，LCDD)、重鏈沉積病和輕鏈-重鏈沉積病和

19、華氏巨球蛋白血癥。此類疾病的臨床表現(xiàn)相似，易引起誤診。原發(fā)性淀粉樣變和LCDD發(fā)病率較其他幾種疾病略高，二者腎臟體積多增大。腎淀粉樣變患者腎病綜合征的發(fā)生率高于LCDD，而血尿和高血壓發(fā)生率低。腎外表現(xiàn)以肝脾腫大、貧血為主。實(shí)驗(yàn)室檢查示淀粉樣變多表現(xiàn)為血IgG降低，部分患者血、尿免疫球蛋白電泳可見單株峰免疫球蛋白。血、尿輕鏈測定有助于確定輕鏈類型，骨髓穿刺則有助于確定是否合并多發(fā)性骨髓瘤，但確診仍需依靠腎臟病理學(xué)檢查。 原發(fā)性淀粉樣變還應(yīng)與纖維性腎小球病、免疫觸須樣腎病、冷球蛋白血癥等鑒別，可根據(jù)剛果紅染色及電鏡下的纖維絲形態(tài)、直徑加以區(qū)分。,治療,藥物治療 造血干細(xì)胞移植 器官移植,AL型淀

20、粉樣變的治療,MP方案：其機(jī)制為抑制潛在的漿細(xì)胞功能紊亂，從而防止免疫球蛋白輕鏈形成。 馬法蘭68 mg/m2/d，同時(shí)潑尼松4060 mg/d口服4-7d，46周1次，療程為1年。馬法蘭經(jīng)腎代謝，GFR30 ml/min者不宜使用。 VAD方案：藥物劑量不受腎功能限制，也可作為一線治療。 長春新堿 0.4 mg/d、阿霉素10 mg/d靜脈滴注各4 d，同時(shí)地塞米松40mg/d連續(xù)4 d，4周內(nèi)重復(fù)治療。 MD方案：口服馬法蘭 10 mg/m2/d 及地塞米松40 mg/d，4 d一個(gè)療程，每6周1次，共18次。 TD方案：沙利度胺(THAL)聯(lián)合大劑量DXM治療 CTD方案：環(huán)磷酰胺(CT

21、X)、THAL聯(lián)合大劑量DXM治療,AL型淀粉樣變的治療,大劑量靜脈應(yīng)用馬法蘭聯(lián)合自體干細(xì)胞移植的方案(high dose mephalan / stem cell transplantation，HDM/SCT) 具體方案：粒細(xì)胞集落刺激因子1016g/kg治療36 d后收集造血干細(xì)胞，馬法蘭200mg/m2靜脈注射2d，行造血干細(xì)胞移植。3個(gè)月后未緩解者加用沙利度胺、地塞米松。 該療法治療相關(guān)死亡率為4.5(11-27)，干細(xì)胞移植后3個(gè)月血液緩解率61，12個(gè)月緩解率77，完全緩解率38，20個(gè)月生存率76 英國血液學(xué)標(biāo)準(zhǔn)委員會(huì)指南認(rèn)為嚴(yán)重心臟病變、神經(jīng)系統(tǒng)病變及消化道病變(有出血史)、

22、維持性透析者、70歲、2個(gè)以上器官受累AL型淀粉樣變性者因治療相關(guān)死亡率高而不宜行SCT 。 SCT相關(guān)死亡原因包括多器官功能衰竭、消化道出血、膿毒癥、心臟相關(guān)并發(fā)癥。,AL型淀粉樣變的治療,VD方案：硼替佐米1.3mg/m2,第1、4、8、11天靜脈注射；地塞米松20mg/d每療程第1-4天，靜脈滴注； 3周為1個(gè)療程 硼替佐米是細(xì)胞內(nèi)26S蛋白酶體糜蛋白酶活性抑制劑，最早用于治療復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤，新近用于AL型淀粉樣變，其作用機(jī)制主要是抑制NF-KB的轉(zhuǎn)錄及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，而AL型淀粉樣變患者因產(chǎn)生異常輕鏈導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)加重，這增強(qiáng)了產(chǎn)淀粉樣物質(zhì)的漿細(xì)胞對(duì)硼替佐米的敏感性，同時(shí)硼替

23、佐米也可增強(qiáng)其他藥物如地塞米松及馬法蘭的治療作用。,AL型淀粉樣變的治療,目前尚無治療AL型淀粉樣變病的指南或共識(shí)，但為減少治療相關(guān)死亡率，學(xué)者主張治療前將患者進(jìn)行危險(xiǎn)因素分層，然后選擇治療方案。在危險(xiǎn)因素中，心臟是否受累、心功能是否良好極為重要，因此是分層的重要參考指標(biāo)。 低危患者：年齡90 mmHg的患者。HDM/SCT可選作一線治療方案。 高?；颊撸河羞M(jìn)展性心臟淀粉樣變，cTnT、cTnI或NT-proBNP超過上述水平，心功能達(dá)到紐約心臟學(xué)會(huì)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)或級(jí)，或腦皮層電圖性能狀態(tài)3并除外由多神經(jīng)病變引起的患者。他們往往無法耐受大劑量DXM，故可選擇mephalan、THAL聯(lián)合減量DXM進(jìn)行治療，也可選用CTX、THAL聯(lián)合減量DXM治療。如果可能，還可考慮應(yīng)用含有小劑量硼替佐米的方案。 中?；颊撸篗D及CTD方案療效肯定。,治療AL型淀粉樣變病療效評(píng)價(jià),現(xiàn)在認(rèn)為最有意義的指標(biāo)是血清游離輕鏈 (free light chain，F(xiàn)LC)和心臟受損程度。 FLC可以有效地評(píng)價(jià)治療反應(yīng)并預(yù)測器官損傷，以往常用FLC下降百分比來評(píng)價(jià)(認(rèn)為下降達(dá)50以上療效好)，但并不可靠，現(xiàn)