1、甲狀腺相關(guān)性眼病（TAO）,楊雪陽 2018-3-23,定義,甲狀腺相關(guān)性眼病 (thyroid associated ophthalmopathy，TAO) 又名內(nèi)分泌突眼、浸潤性突眼、甲狀腺眼病，多發(fā)生于Graves病，又稱之為Graves眼病（Graves Ophthalmopathy，GO），約占TAO患者的90%，亦可見于橋本甲狀腺炎、甲狀腺功能減退和甲狀腺功能正常者。約占眼眶疾病的20%。,流行病學,Sweden數(shù)據(jù) Graves甲亢年發(fā)病率：210/100 0000 男女比例: 1:3.9 高峰年齡：40-60歲 GO年發(fā)病率：42.2/100 0000 占甲亢患者的20.1%,

2、流行病學,Denmark數(shù)據(jù) 中度以上GO年發(fā)病率：16.1/100 0000 男女比例: 1:5 高峰年齡：40-60歲 中度以上GO患病率：4.9%（GO/GH）,Italy數(shù)據(jù)：中度以上GO患病率：6.1%（GO/GH）,病因與發(fā)病機制,1、細胞免疫 2、體液免疫 3、遺傳因素 4、環(huán)境因素,致病性抗原,TSHR： 眼眶成纖維細胞表面過表達； TRAb與CAS正相關(guān)。 IGF-1R：參與TAO的發(fā)病； GD患者體內(nèi)可檢測到抗IGF-1R抗體； 抗體的激活啟動了眼眶成纖維細胞的信號轉(zhuǎn)導； IGF-1R與TSHR之間也存在相互作用。,環(huán)境因素,甲功異常 吸煙 治療方案,甲狀腺功能異常,1、口

3、服藥物維持甲功穩(wěn)定有利于GO眼病癥狀的改善 2、GO的發(fā)生可能與未被控制的甲減有關(guān)； 3、未及時糾正放射性碘131治療后所致甲減，可能增加了GO的發(fā)生風險。,吸煙,1、與不合并眼病的甲亢患者相比，GO患者中，吸煙者數(shù)目更多； 2、吸煙者GO眼病的嚴重程度更重； 3、針對放射性碘131治療的患者，吸煙促進GO的發(fā)生和發(fā)展； 4、吸煙影響接受免疫抑制治療GO患者的治療效果； 5、回顧性研究顯示戒煙可降低GO的患病風險。,治療方案,1、抗甲狀腺藥物 否 2、放射性碘131 是，但是激素預防治療有效 3、手術(shù) 否,是否影響GO的發(fā)生或發(fā)展,臨床表現(xiàn),GO 嚴重程度評估 （1956）,GO 嚴重程度評估

4、 （2008）,輕度GO具備以下一項或多項表現(xiàn)： 1、輕度眼瞼攣縮（2mm）； 2、輕度軟組織受累； 3、眼球突出度在正常上限的3mm以內(nèi)（同種族同性別） 4、沒有或只有間歇性復視 5、潤滑劑治療有效的角膜暴露,GO 嚴重程度評估,中重度GO具備以下一項或多項表現(xiàn)： 1、眼瞼攣縮2mm； 2、中重度軟組織受累； 3、眼球突出度正常上限3mm（同種族同性別） 4、間歇或持續(xù)性性復視,GO 嚴重程度評估,極重度GO（威脅視力）： 合并視神經(jīng)病變或角膜暴露,臨床活動度評分CAS（1989）,1、自發(fā)性球后疼痛 8、與上一次就診相比視力下降一行 2、眼球運動時疼痛 9、突眼度增加2mm 3、眼瞼發(fā)紅

5、10、眼球在任意方向活動減少5 4、結(jié)膜發(fā)紅 5、眼瞼水腫 6、結(jié)膜水腫 7、淚阜腫脹,GO-QOL 特異性生活質(zhì)量問卷,指南推薦使用GO-QoL來評價眼病對于患者生活質(zhì)量以及心理健康的影響,SUBSCALE: VISUAL FUNCTIONING (VF) During the past week, to what extend were you limited in carrying out the following activities, because of your thyroid eye disease?在過去的一周中，由于甲狀腺眼病的存在，你在做以下活動的時候收到何種程度的限制

6、？ Yes,Yes, No, not seriously a littleat all (1 point)(2 points)(3 points) 1) Bicycling 騎自行車 (never learned to ride a bike ) 2) Driving 駕駛 (no drivers licence ) 3) Moving around the house在房間里走動 4) Walking outdoors 戶外行走 ,GO-QOL,5) Reading 閱讀 6) Watching TV 看電視 7) Hobby or pastime, e.g. 業(yè)余愛好 8) During

7、the past week, did you feel hindered from something that you wanted to do because of your thyroid eye disease? 在過去的一周里，因為眼病，你是否感覺到一些事情做起來有阻礙？,SUBSCALE: APPEARANCE (AP) The following questions deal with your thyroid eye disease in general: Yes, very Yes, No, not much a little at all (1 point)(2 point

8、s)(3 points) 9) Do you feel that your appearance has changed because of your thyroid eye disease? 你是否感覺到你的外表發(fā)生改變？ 10) Do you feel that you are stared at in the streets because of your thyroid eye disease? 你是否感覺到在大街上被盯著看？ 11) Do you feel that people react unpleasently because of your thyroid eye dise

9、ase? 你是否感覺到人們表現(xiàn)得不夠友好？ ,12) Do you feel that your thyroid eye disease has an influence on your self-confidence? 你是否覺得眼病影響到了你的自信心？ 13) Do you feel socially isolated because of your thyroid eye disease? 你是否感覺到被社會孤立？ 14) Do you feel that your thyroid eye disease has an influence on making friends? 你是否感覺

10、到眼病對于交朋友產(chǎn)生不利影響？ 15) Do you feel that you appear less often on photos than before you had your thyroid eye disease? 你是否感覺到與之前相比，自己很少上相了？ 16) Do you try to mask changes in appearance caused by your thyroid eye disease? 你是否試圖掩蓋眼病對于外貌造成的改變？ ,實驗室檢查,1、甲狀腺功能及甲狀腺自身抗體（TRAb/TPOAb/TgAb）； 2、眼眶超聲/CT/MRI，MRI可輔助判斷

11、疾病活動性； 3、其他眼科相關(guān)檢查，如眼球突出度（Hertel突眼度計）、視力、視野、眼壓等。,診斷標準,1995年Bartley標準： 1、存在眼瞼攣縮：合并以下情況之一 a、甲狀腺功能異常 b、眼球突出（20mm，或雙側(cè)相差2mm） c、眼外肌受累 d、視神經(jīng)功能障礙,診斷標準,2、不存在眼瞼攣縮：須甲狀腺功能異常，且合并以下情況之一 a、眼球突出（20mm，或雙側(cè)相差2mm） b、眼外肌受累 c、視神經(jīng)功能障礙 還需排除其他疾病引起的類似癥狀或體征。,鑒別診斷,1、眼眶炎性假瘤 2、眼眶肌炎 3、眶腦膜瘤 4、眼眶轉(zhuǎn)移瘤,治療,1、一般治療 2、輕度GO 3、中重度GO 4、極重度GO,

12、一般治療,1、局部治療：人工淚液、眼用凝膠或軟膏 2、戒煙 3、維持甲狀腺功能穩(wěn)定 4、其他：玻璃酸鈉滴眼液、妥布霉素地塞米松滴眼液、阿米洛利等。,輕度GO,1、觀察性等待 2、補硒治療6月 a. 改善眼部癥狀 b. 提高生活質(zhì)量 c. 預防眼病進展,中重度GO,糖皮質(zhì)激素靜脈沖擊治療,激素沖擊方案： 每周1次方案: 第1-6周，甲潑尼龍 500 mg 靜滴 qw； 第7-12周，甲潑尼龍 250 mg 靜滴 qw； 連續(xù)3天方案：前2周，甲潑尼龍 500mg 靜滴 qd3天； 后2周，甲潑尼龍 250mg 靜滴 qd3天。,糖皮質(zhì)激素靜脈沖擊治療,激素沖擊方案： 連續(xù)12周（7.5g）: 第

13、1-6周，甲潑尼龍 750 mg 靜滴 qw； 第7-12周，甲潑尼龍 500 mg 靜滴 qw； 針對部分病情相對較重的患者。,糖皮質(zhì)激素靜脈沖擊治療,治療療程：不超過12周 治療劑量：累積劑量8.0g 預測治療反應：治療前2周 中止治療：監(jiān)測不良反應、評價療效，不良反應超過獲益 反應率：70-80% （RCT）,激素沖擊治療禁忌癥及注意事項,1.新近感染肝炎病毒 2.嚴重的肝功能異常 3.嚴重的心血管病癥 4.未控制的高血壓 5.心理疾病 6.未充分控制的糖尿病 在治療過程中，需每月監(jiān)測血糖、血壓及肝臟轉(zhuǎn)氨酶指標；使用PPI抑制劑預防消化性潰瘍，對于骨質(zhì)疏松高危人群需要給予骨骼保護。,糖皮

14、質(zhì)激素治療副作用,1.醫(yī)源性庫欣綜合征 2.誘發(fā)或加重感染 3.誘發(fā)或加劇胃十二指腸潰瘍，甚至造成消化道大出血或穿孔 4.高血壓、充血性心力衰竭和動脈粥樣硬化、血栓形成 5.高脂血癥，尤其是高甘油三酯血癥 6.肌無力（低鉀血癥）、肌肉萎縮、傷口愈合遲緩 7.激素性青光眼、激素性白內(nèi)障 8.精神癥狀，嚴重時可誘發(fā)精神失常、癲癇發(fā)作 9.兒童長期應用影響生長發(fā)育 糖皮質(zhì)激素類藥物臨床應用指導原則,禁忌癥或不適應癥,1.對糖皮質(zhì)激素類藥物過敏； 2.嚴重精神病史； 3.癲癇； 4.活動性消化性潰瘍； 5.新近胃腸吻合術(shù)后； 6.骨折； 7.創(chuàng)傷修復期； 8.單純皰疹性角、結(jié)膜炎及潰瘍性角膜炎、角膜潰

15、瘍；,9.嚴重高血壓； 10.嚴重糖尿病； 11.未能控制的感染（如水痘、真菌感染）； 12.活動性肺結(jié)核； 13.較嚴重的骨質(zhì)疏松； 14.妊娠初期及產(chǎn)褥期； 15.尋常型銀屑病。,糖皮質(zhì)激素類藥物臨床應用指導原則,療效判定標準,顯效： a.眼脹、異物感、畏光、流淚、灼痛等眼部癥狀基本消失; b.眶周水腫及結(jié)膜充血水腫明顯消退; c.眼瞼攣縮及眼球運動障礙基本恢復正常; d.突眼度縮小2 mm者；,療效判定標準,有效：治療后眼部癥狀、眼征及突眼度檢測均有好轉(zhuǎn)但未達到上述標準者； 無效：治療前后眼部癥狀、眼征及突眼度檢測均無明顯改善甚至加重者。,二線治療,1、第二療程激素沖擊治療 2、球后放療

16、口服激素 3、環(huán)孢素+口服激素 4、利妥昔單抗 5、觀察性等待,其他治療,1、眶周注射曲安奈德緩解復視癥狀及眼外肌腫脹 2、結(jié)膜下注射曲安奈德緩解眼瞼腫脹、眼瞼攣縮 3、硫唑嘌呤、腈美克松、生長抑素類似物療效不肯定 4、免疫球蛋白靜脈沖擊療效與口服激素相仿 5、棱鏡矯正復視 6、肉毒素眼瞼攣縮、眼瞼閉合不全,99mTc-亞甲基二磷酸鹽（云克),藥理學作用： 低價態(tài)的 Tc 通過電子得失清除自由基及免疫復合物， 保護體內(nèi)超氧化物歧化酶活性，阻止自由基對人體的破壞，從而發(fā)揮調(diào)節(jié)免疫的作用； 可以抑制前列腺素 E 和組胺等免疫因子的釋放，從而抑制眶周組織的炎性反應，起到抗炎作用； 抑制腫瘤壞死因子等

17、炎性細胞因子，從而使糖胺聚糖生成減少，球后炎癥減輕。,云克與激素沖擊聯(lián)合,對照組：單純激素沖擊+口服激素4月 實驗組：激素沖擊+云克+口服激素1月,中國老年學雜志，2015,云克與口服激素對照, J.中國基層醫(yī)藥.2017,云克與口服激素對照,抗腫瘤壞死因子制劑, J.江蘇醫(yī)藥.2016,抗腫瘤壞死因子制劑,抗腫瘤壞死因子制劑,抗IGF-1R制劑,多中心雙盲隨機空白對照研究 實驗組： Teprotumumab 靜脈注射 每3周1次，共8次 中重度活動性GO n=88 觀察指標：治療反應率（CAS下降2分，眼球突出度減少2mm以上）、GO-QOL、不良反應,Teprotumumab for Thyroid-Associated Ophthalmopathy.NEJM.20