1、NSCLC選擇一線化療或EGFR-TKI一線治療的爭(zhēng)議,江蘇省腫瘤醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科 陳嘉,傳統(tǒng)化療和EGFR-TKI在晚期NSCLC治療中的地位,NCCN NSCLC 2009 V.2,2009年ASCO藥物治療IV期NSCLC指南推薦,IV期患者最有效的一線治療方案是什么？ 指南推薦A2： 對(duì)于PS 0-1的患者應(yīng)選擇兩藥聯(lián)合化療 含鉑兩藥聯(lián)合化療療效好于非鉑類兩藥聯(lián)合化療（健擇/順鉑和力比泰/順鉑均是推薦的一線標(biāo)準(zhǔn)方案） 對(duì)不適合鉑類治療的患者，可考慮非鉑類兩藥聯(lián)合化療,注：力比泰在中國(guó)批準(zhǔn)的適應(yīng)癥為惡性胸膜間皮瘤,ECOG1594:健擇 /順鉑方案TTP時(shí)間顯著長(zhǎng)于其他方案,試驗(yàn)結(jié)果：,S

2、chiller et al. N Engl J Med. 2002; 346:92-98.,總生存期（OS）,T. Le Chevalier et al. Lung Cancer. 2005; 47: 69-80.,9.0月 vs. 8.2月 HR:0.90(0.84-0.96) p0.001,健擇用于晚期NSCLC一線治療,2005年薈萃分析 研究結(jié)果：用健擇/順鉑方案可減少10%的死亡風(fēng)險(xiǎn),健擇用于晚期NSCLC一線治療,匯聚了45項(xiàng)臨床試驗(yàn)，11867例患者的薈萃分析顯示含健擇方案顯著降低疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)達(dá)14%,Grossi et al, The Oncologist 2009, 14(5

3、): 497-510.,0.6,0.8,1.0,1.2,1.4,G vs non-G,D vs non-D,V vs non-V,P vs non-P,Odds Ratio for Progression,G,P,D,V containing better,G,P,D,V-free better,P=0.005,P=0.16,P=0.69,P=0.0008,力比泰用于晚期NSCLC一線治療-JMDB研究,注：力比泰在中國(guó)批準(zhǔn)的適應(yīng)癥為惡性胸膜間皮瘤,力比泰用于晚期NSCLC一線治療,JMDB研究 力比泰順鉑對(duì)非鱗癌患者的療效更優(yōu),Scagliotti GV, et al. J Clin Onc

4、ol. 2008;26(21):3543-51,優(yōu)效性檢驗(yàn) P=0.005,13.5%,注：力比泰在中國(guó)批準(zhǔn)的適應(yīng)癥為惡性胸膜間皮瘤,JMDB東亞亞組不同組織學(xué)類型的OS(韓國(guó)與中國(guó)臺(tái)灣),非鱗癌亞組,鱗癌亞組,Yang CH, et al. J Thorac Oncol. 2010; 5(5): 1-8,注：力比泰在中國(guó)批準(zhǔn)的適應(yīng)癥為惡性胸膜間皮瘤,力比泰順鉑用于東亞人群非鱗癌患者的OS可達(dá)到21.2月,健擇治療鱗癌和非鱗癌晚期NSCLC患者療效同樣卓越,JMDB研究結(jié)果證明健擇治療鱗癌和非鱗癌晚期NSCLC患者療效同樣卓越,生存概率, GC 非鱗癌 10.4個(gè)月 GC 鱗癌 10.8個(gè)月,

5、靶向藥物對(duì)IV期患者的總生存期、無(wú)進(jìn)展生存期、毒性和生活質(zhì)量/癥狀改善的獲益如何？ 指南推薦A7： 不推薦厄洛替尼或吉非替尼聯(lián)合化療一線治療未經(jīng)選擇的患者 沒(méi)有充分證據(jù)推薦厄洛替尼或吉非替尼一線單藥治療未經(jīng)選擇的患者 對(duì)于EGFR突變的患者，一線使用吉非替尼可能是一種選擇 如果患者EGFR突變陰性或狀態(tài)未知，應(yīng)首選化療,Azzoli CG, et al. J Clin Oncol 2009; 27(36): 6251-66.,2009年ASCO藥物治療IV期NSCLC指南推薦,EGFR-TKI用于NSCLC一線治療： 兩大重要的III期臨床試驗(yàn) IPASS First-signal,IPASS

6、研究設(shè)計(jì),*不吸煙指100支煙；少吸煙指戒煙15年和吸煙10包年 *最大6個(gè)周期 吉非替尼進(jìn)展的患者給予卡鉑/紫杉醇治療,IPASS: PFS by EGFR status,Mok et al 2008 ASCO,Incidence of EGFR mutation：261/437=59.7%,Treatment by subgroup interation test，p0.0001,EGFR mutation-positive,HR (95% CI) = 0.48 (0.36, 0.64) p0.0001,Gefitinib (n=132)Carboplatin/Paclitaxel (n=

7、129),EGFR mutation-negative,HR (95% CI) = 2.85 (2.05, 3.98) p0.0001,Gefitinib (n=91)Carboplatin/paclitaxel (n=85),No. events Gefitinib: 97 (73.5%) No. events C/P: 111 (86.0%),No. events gefitinib: 88 (96.7%) No. events C/P: 70 (82.4%),0,4,8,12,16,20,24,(月),0,4,8,12,16,20,24,(月),ITT population Cox an

8、alysis with covariates C/P, carboplatin/paclitaxel,Probability of progression-free survival,IPASS: OS by EGFR status,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,Probability of overall survival,28,24,20,16,12,8,4,0,Months,28,24,20,16,12,8,4,0,Months,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,Probability of overall survival,HR (95% CI) = 0

9、.78 (0.50, 1.20) No. events gefitinib, 38 (28.8%)No. events C/P, 43 (33.3%),Gefitinib (n=132)Carboplatin/paclitaxel (n=129),HR (95% CI) = 1.38 (0.92, 2.09) No. events gefitinib, 52 (57.1%)No. events C/P, 42 (49.4%),Gefitinib (n=91)Carboplatin/paclitaxel (n=85),EGFR mutation positive,EGFR mutation ne

10、gative,Mok et al 2008 ASCO,First-SIGNAL：研究設(shè)計(jì),* 吉西他濱+順鉑的劑量與TALENT研究或IDEAL-1研究一致,Jin S. Lee 2009 WCLC,First-SIGNAL： PFS by EGFR status,Jin S. Lee 2009 WCLC,First-SIGNAL：OS by EGFR status,Jin S. Lee 2009 WCLC,疑問(wèn)：,為什么對(duì)于EGFR突變的患者，使用EGFR-TKI治療后并沒(méi)有獲得生存受益？ 可能的解釋：也許是因?yàn)榛熃M患者二線接受EGFR-TKI治療的比例高,對(duì)于EGFR突變的患者，TKI是

11、否應(yīng)該在一線治療中使用，還是應(yīng)該一線使用標(biāo)準(zhǔn)化療，二線再使用TKI？,一線化療 二線TKI,一線TKI 二線化療,考慮因素： 活的更長(zhǎng) 二線選擇 EGFR檢測(cè)手段 經(jīng)濟(jì)因素,？,EGFR突變,活得更長(zhǎng)？,回顧性研究： IPASS和First-Signal研究的亞組分析顯示，對(duì)于EGFR 突變的患者，一線使用化療和一線使用吉非替尼的OS無(wú)顯著差異。 日本單中心回顧性研究表明：吉非替尼用于二線或以上，生存獲益優(yōu)于其用于一線的療效 前瞻性研究 對(duì)于EGFR突變的患者，厄洛替尼用于一線或二線以上，OS分別為28和27個(gè)月 (OS從服用厄洛替尼開(kāi)始計(jì)算至死亡或最后一次隨訪),回顧性研究,2002-200

12、8; National Cancer Hospital East, Japan; 720例NSCLC患者 190例患者吉非替尼單藥治療有效(26%) 納入研究 一線：46例 (23%) 二線或后線：146例 (77%),H.Kenmotsu et al, 2009 ASCO,#8068,患者基本特征：,中位年齡(歲)：一線：68(44-82) 二線：64(33-82) 女性：84/67% 非吸煙：80/57% PS 0-1：84/74% 腺癌：93/97% IV期：43/54% 兩組不平衡的因素：腺癌(p=0.0296) 術(shù)后復(fù)發(fā)(p=0.0187),H.Kenmotsu et al, 200

13、9 ASCO,#8068,研究結(jié)果：,對(duì)于優(yōu)勢(shì)人群，一線或二線以后接受吉非替尼治療，有效率相似。 二線或后線接受吉非替尼治療患者的生存期延長(zhǎng)可能受益于鉑類為基礎(chǔ)的化療,2105例患者進(jìn)行EGFR篩查,350例患者攜帶EGFR突變 (16.6%),217例患者接受厄洛替尼治療,一線：113例 (52.1%),二線：104例 (47.9 %),Rosell,et al. N Engl J Med 2009;361epub,結(jié)果：,Rosell,et al. N Engl J Med 2009;361epub,生存期從服用厄洛替尼開(kāi)始計(jì)算至死亡或最后一次隨訪,一線失敗后的二線選擇：,一線使用標(biāo)準(zhǔn)化療

14、后，二線的選擇有充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持 但是一線TKI失敗后的治療選擇，仍少有人研究。至今為止，僅有一篇文獻(xiàn)(單中心) 回顧性分析了TKI一線治療后，不同二線治療方案的療效,EGFR檢測(cè),尚無(wú)簡(jiǎn)單，可行的方法檢測(cè)EGFR突變 標(biāo)本獲得率低 標(biāo)本檢測(cè)EGFR突變的成功率低 缺乏對(duì)眾多檢測(cè)EGFR基因突變的方法之間的差異進(jìn)行敏感性和特異性的評(píng)估 雖然可以使用實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)手段進(jìn)行EGFR檢測(cè)，但沒(méi)有一項(xiàng)檢測(cè)方法通過(guò)SFDA認(rèn)證 腫瘤組織表達(dá)EGFR的異質(zhì)性 原發(fā)病灶和轉(zhuǎn)移病灶 腫瘤組織不同部位 EGFR不同位點(diǎn)的突變對(duì)EGFR-TKI的療效提示作用存在差異,僅根據(jù)臨床特征無(wú)法確定EGFR突變率,Mok

15、, et al. NEJM 2009,取得EGFR突變檢測(cè)可靠結(jié)果的理想模型,獲得肺癌腫瘤標(biāo)本：面臨的挑戰(zhàn),腫瘤部位 肺癌腫瘤標(biāo)本難以獲得 需要足夠大小和質(zhì)量的標(biāo)本以分離DNA 分析前的階段必須標(biāo)化 由于很難得到足夠樣本，小標(biāo)本的診斷幫助我們?nèi)〉靡欢ǖ倪M(jìn)展,NSCLC組織標(biāo)本的獲取方法,主要的三種方法,保存DNA是關(guān)鍵 (如：福爾馬林固定，植入石蠟) 最好使用原發(fā)腫瘤組織 如不可行，應(yīng)考慮轉(zhuǎn)移組織，胸水或血液,EGFR突變檢測(cè)的DNA測(cè)序方法,DNA測(cè)序的替代方法,實(shí)驗(yàn)室顯像分析 實(shí)時(shí)PCR (如：Scorpions-ARMS方法) 高分辨率熔化分析 SSCP-DHPLC 下一代測(cè)序 單克隆抗

16、體 免疫組織化學(xué),以血清為基礎(chǔ)檢測(cè)EGFR突變的方法,已有一些研究評(píng)價(jià)了外周血漿DNA檢測(cè)EGFR突變的方法是否與檢測(cè)腫瘤標(biāo)本有足夠的敏感性和一致性 血清檢測(cè)與腫瘤標(biāo)本檢測(cè)的相關(guān)性為8090% 血清檢測(cè)到突變的概率可能與腫瘤負(fù)擔(dān)相關(guān) 需要使用敏感性檢測(cè)方法 (直接測(cè)序是不足夠的) 正在計(jì)劃和開(kāi)展一系列的前瞻性研究,Kimura, et al. Clin Cancer Res 2006Kimura, et al. Br J Cancer 2007; Wang, et al. JCO 2009; Cohen, et al. Cancer 2006,EGFR檢測(cè)方法小結(jié),EGFR突變檢測(cè)已成為一線N

17、SCLC治療決策的重要步驟 分析前的階段：取得標(biāo)本是關(guān)鍵 針刺活組織檢測(cè)是核心 預(yù)測(cè)性的手術(shù)需為侵襲性的 標(biāo)本的處理必須標(biāo)化 分析階段： 前瞻性地驗(yàn)證與確認(rèn) 共識(shí)指南的指定 QA/QC方法,NSCLC患者的治療選擇,以經(jīng)驗(yàn)為基礎(chǔ)：現(xiàn)行的標(biāo)準(zhǔn)治療，考慮患者的基本特征和體力情況 以分子為基礎(chǔ)：依據(jù)肺癌生物學(xué)特征（腫瘤分子情況和宿主遺傳學(xué)特征）,2010,經(jīng)驗(yàn)為基礎(chǔ),分子為基礎(chǔ),2012,分子為基礎(chǔ),經(jīng)驗(yàn)為基礎(chǔ),NSCLC個(gè)體化治療的選擇因素,Gandara DR et al, Clin Lung Cancer, 2009, 10(3):148-150,Evidence in insufficent to recommedn the routine use of molecular marker to select systeme treatemnt in patients with metastatic NSCLC,經(jīng)濟(jì)因素：,一線使用標(biāo)準(zhǔn)化療：4-6個(gè)療程，大部分患者可以使用醫(yī)保，醫(yī)療負(fù)擔(dān)較輕 一線選擇EGFR-TKI：用藥直至PD，醫(yī)療費(fèi)用遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于使用標(biāo)準(zhǔn)化療。 但是若將EGFR-TKI用于二線，當(dāng)患者符合條件時(shí)，可以參加慈善贈(zèng)藥項(xiàng)目，相對(duì)來(lái)說(shuō)可以降低醫(yī)療費(fèi)用。,因此。,基于 TKI用于二線與用于一線相比生存時(shí)間相似， 甚至更長(zhǎng) TKI一線