1、1,中藥改劑型、仿制的立題依據(jù)及臨床試驗(yàn)技術(shù)要求,主講人：王海南 講習(xí)組成員：李攻戍、馬秀璟、黃芳華 藥品審評(píng)中心 2008.5.23,2,主要內(nèi)容,前言 第一部分 立題依據(jù) 第二部分 臨床試驗(yàn)技術(shù)要求 結(jié)語(yǔ),3,前言,近5年來(lái)，中藥改劑型、仿制品種大量申報(bào)，這雖然對(duì)促進(jìn)中藥制劑的發(fā)展、豐富市場(chǎng)品種或許有一定的意義，但是不可否認(rèn)的是，低水平重復(fù)的態(tài)勢(shì)十分明顯,4,前言,新的藥品注冊(cè)管理辦法和中藥注冊(cè)管理補(bǔ)充規(guī)定提高了改劑型中藥制劑研發(fā)的技術(shù)門(mén)檻，更加強(qiáng)調(diào)立題依據(jù)，突出臨床的應(yīng)用優(yōu)勢(shì) 對(duì)于仿制中藥而言，更強(qiáng)調(diào)與被仿品種的一致性，而非與被仿品種標(biāo)準(zhǔn)的一致性,5,第一部分 立題依據(jù),一、中藥改劑型的

2、立題依據(jù) 二、中藥仿制的立題依據(jù),6,附件1 資料3立題依據(jù)的總體要求 中藥、天然藥物制劑應(yīng)當(dāng)提供處方來(lái)源和選題依據(jù)，國(guó)內(nèi)外研究現(xiàn)狀或生產(chǎn)、使用情況的綜述，以及對(duì)該品種創(chuàng)新性、可行性、劑型的合理性和臨床使用的必要性等的分析，包括和已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的同類品種的比較,7,辦法第四十七條 對(duì)已上市藥品改變劑型但不改變給藥途徑的注冊(cè)申請(qǐng)，應(yīng)當(dāng)采用新技術(shù)以提高藥品的質(zhì)量和安全性，且與原劑型比較有明顯的臨床應(yīng)用優(yōu)勢(shì),補(bǔ)充規(guī)定第十條 對(duì)已上市藥品改變劑型但不改變給藥途徑的注冊(cè)申請(qǐng)，應(yīng)提供充分依據(jù)說(shuō)明其科學(xué)合理性。應(yīng)當(dāng)采用新技術(shù)以提高藥品的質(zhì)量和安全性，且與原劑型比較有明顯的臨床應(yīng)用優(yōu)勢(shì),一、中藥改劑型的立題依據(jù)

3、,8,附件1 對(duì)于“注冊(cè)分類8”改變國(guó)內(nèi)已上市銷售中藥、天然藥物劑型的制劑，應(yīng)當(dāng)說(shuō)明新制劑的優(yōu)勢(shì)和特點(diǎn),目的： 鼓勵(lì)創(chuàng)新，遏制低水平重復(fù),9,中藥改劑型的立題依據(jù),1、突出臨床應(yīng)用優(yōu)勢(shì) 增加有效性 提高安全性,10,中藥改劑型的立題依據(jù),提供國(guó)內(nèi)外研究現(xiàn)狀或生產(chǎn)、使用情況的綜述 （同類品種的信息；原劑型的有效性、安全性）,11,中藥改劑型的立題依據(jù),2、提高藥物的質(zhì)量 采用新技術(shù) 充分考慮藥物性質(zhì)及生物學(xué)特性 明確和固定藥材基原,12,中藥改劑型的立題依據(jù),充分考慮藥物性質(zhì)及生物學(xué)特性 - 原料的多樣性和藥物成分的復(fù)雜性 - 藥材處理工藝與劑型的適應(yīng)性問(wèn)題 - 中藥處方量較大的問(wèn)題,13,舉例

4、：口服液改分散片,口服液：一次10ml 分散片：一次12片（0.5g/片）,存在問(wèn)題： 1、藥物成分性質(zhì)與劑型的矛盾 2、載藥量問(wèn)題,14,中藥改劑型的立題依據(jù),- 緩控釋制劑應(yīng)以普通制劑的人體藥代動(dòng)力學(xué) 參數(shù)作為主要的立題依據(jù)之一，提供臨床前 的對(duì)比研究資料 （1）明確起主要藥效的有效部位或主要有效成分的性質(zhì)及其人體藥代規(guī)律（吸收、分布、轉(zhuǎn)化、排泄） （2）了解已上市普通制劑的PK-PD研究結(jié)果,15,中藥改劑型的立題依據(jù),3、其他立題依據(jù) 生產(chǎn)單位的技術(shù)水平和生產(chǎn)條件 辦法第四十七條 改變劑型但不改變給藥途徑，以及增加新適應(yīng)癥的注冊(cè)申請(qǐng)，應(yīng)當(dāng)由具備生產(chǎn)條件的企業(yè)提出；靶向制劑、緩釋、控釋制

5、劑等特殊劑型除外,16,中藥改劑型的立題依據(jù)-其他立題依據(jù),- 關(guān)注原劑型是否在監(jiān)測(cè)期內(nèi) 辦法第六十六條 監(jiān)測(cè)期內(nèi)的新藥，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局不批準(zhǔn)其他企業(yè)生產(chǎn)、改變劑型和進(jìn)口,17,中藥改劑型的立題依據(jù)-其他立題依據(jù),- 臨床試驗(yàn)的難度 適應(yīng)癥極其寬泛,附件1 新制劑的功能主治或適應(yīng)癥原則上應(yīng)與原制劑相同，其中無(wú)法通過(guò)藥效或臨床試驗(yàn)證實(shí)的，應(yīng)當(dāng)提供相應(yīng)的資料,18,中藥改劑型的立題依據(jù)-其他立題依據(jù),舉例：清腦復(fù)神液,功能主治：清心安神，化痰醒腦，活血通絡(luò)。,用于神經(jīng)衰弱，失眠，頑固性頭痛，腦震蕩后遺癥所致頭痛、眩暈、健忘、失眠等癥,19,中藥改劑型的立題依據(jù)-其他立題依據(jù),- 處方中是否

6、含瀕危藥材 - 市場(chǎng)需求,- 方便運(yùn)輸、貯藏、攜帶,20,總 結(jié),避免為改劑型而改劑型 以臨床為出發(fā)和歸宿點(diǎn) 寓創(chuàng)新于改劑型之中,21,附件1 對(duì)于“注冊(cè)分類9”仿制藥應(yīng)與被仿制品種一致,二、中藥仿制的立題依據(jù),1、遵循仿制藥研發(fā)規(guī)律，認(rèn)真選擇被仿品種,22,辦法第七十四條 仿制藥應(yīng)當(dāng)與被仿制藥具有同樣的活性成份、給藥途徑、劑型、規(guī)格和相同的治療作用。已有多家企業(yè)生產(chǎn)的品種，應(yīng)當(dāng)參照有關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則選擇被仿制藥進(jìn)行對(duì)照研究,中藥仿制的立題依據(jù),23,- 原則上應(yīng)該選擇原研發(fā)企業(yè)生產(chǎn)的品種 - 無(wú)法確定原研發(fā)企業(yè)者，應(yīng)該綜合考慮，通 過(guò)同品種間的比較研究，擇優(yōu)選擇被仿品種， 并需要提交支持?jǐn)M仿制

7、品種的相關(guān)依據(jù)和資料,中藥仿制的立題依據(jù),（市場(chǎng)占有率、療效、不良反應(yīng)、質(zhì)量控制、系統(tǒng)的上市前臨床有效性和安全性評(píng)價(jià)、規(guī)范的上市后再評(píng)價(jià)資料、規(guī)格的合理性）,24,中藥仿制的立題依據(jù),2、系統(tǒng)收集、整理、分析被仿品種的 上市后信息（安全性、有效性） - 關(guān)注有安全性擔(dān)憂的品種,25,辦法第八十三條 已確認(rèn)存在安全性問(wèn)題的上市藥品，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局可以決定暫停受理和審批其仿制藥申請(qǐng),中藥仿制的立題依據(jù),26,補(bǔ)充規(guī)定第十一條 仿制藥的注冊(cè)申請(qǐng)，應(yīng)與被仿制藥品的處方組成、藥材基原、生產(chǎn)工藝（包括藥材前處理、提取、分離、純化等）及工藝參數(shù)、制劑處方保持一致,中藥仿制的立題依據(jù),3、保證藥材基原

8、的一致性,27,辦法第七十六條 已申請(qǐng)中藥品種保護(hù)的，自中藥品種保護(hù)申請(qǐng)受理之日起至作出行政決定期間，暫停受理同品種的仿制藥申請(qǐng),辦法第六十六條 監(jiān)測(cè)期內(nèi)的新藥，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局不批準(zhǔn)其他企業(yè)生產(chǎn)、改變劑型和進(jìn)口,中藥仿制的立題依據(jù),4、其他立題依據(jù),28,中藥仿制的立題依據(jù)-其他立題依據(jù),- 生產(chǎn)單位的技術(shù)水平和生產(chǎn)條件,補(bǔ)充規(guī)定第十一條 仿制藥的注冊(cè)申請(qǐng)，應(yīng)與被仿制藥品的處方組成、藥材基原、生產(chǎn)工藝（包括藥材前處理、提取、分離、純化等）及工藝參數(shù)、制劑處方保持一致，質(zhì)量可控性不得低于被仿制藥品,29,總 結(jié),仿制藥必須與被仿品種一致,30,第二部分 臨床試驗(yàn)技術(shù)要求,一、改劑型藥物的

9、臨床試驗(yàn) 二、仿制藥的臨床試驗(yàn),31,一、改劑型藥物的臨床試驗(yàn),臨床試驗(yàn)（狹義） 生物等效性試驗(yàn) 藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn),改劑型藥物臨床試驗(yàn)涉及的幾種類型,32,改劑型藥物的臨床試驗(yàn),1、臨床試驗(yàn)（狹義）,附件1 臨床試驗(yàn)的病例數(shù)應(yīng)當(dāng)符合 統(tǒng)計(jì)學(xué)要求和最低病例數(shù)要求,33,改劑型藥物的臨床試驗(yàn),附件1 改劑型品種應(yīng)根據(jù)工藝變 化的情況和藥品的特點(diǎn)， 進(jìn)行 不少于100對(duì)的臨床試驗(yàn),34,改劑型藥物的臨床試驗(yàn),依據(jù)改變劑型后物質(zhì)基礎(chǔ)的改變程 度、對(duì)藥物吸收利用的影響情況制定了 相應(yīng)的要求,35,改劑型藥物的臨床試驗(yàn),補(bǔ)充規(guī)定第十條 （一） 若藥材基原、生產(chǎn)工藝（包括藥材前處理、提取、分離、純化等）及工藝

10、參數(shù)、制劑處方等有所改變，藥用物質(zhì)基礎(chǔ)變化不大，劑型改變對(duì)藥物的吸收利用影響較小，可根據(jù)需要提供藥理毒理研究資料，并應(yīng)進(jìn)行病例數(shù)不少于100對(duì)的臨床試驗(yàn)，用于多個(gè)病證的，每一個(gè)主要病證病例數(shù)不少于60對(duì),36,改劑型藥物的臨床試驗(yàn),補(bǔ)充規(guī)定第十條 （二）若藥材基原、生產(chǎn)工藝（包括藥材前處理、提取、分離、純化等）及工藝參數(shù)、制劑處方等有較大改變，藥用物質(zhì)基礎(chǔ)變化較大，或劑型改變對(duì)藥物的吸收利用影響較大的，應(yīng)提供相關(guān)的藥理毒理研究及II、III期臨床試驗(yàn)資料,37,改劑型藥物的臨床試驗(yàn),補(bǔ)充規(guī)定第十七條 處方中含有毒性藥材或無(wú)法定標(biāo)準(zhǔn)的原料，或非臨床安全性試驗(yàn)結(jié)果出現(xiàn)明顯毒性反應(yīng)等有臨床安全性擔(dān)憂

11、的中藥注冊(cè)申請(qǐng)，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行I期臨床試驗(yàn),38,改劑型藥物的臨床試驗(yàn),附件1 工藝路線、溶媒等有明顯改變的 改劑型品種，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行IV期臨床試驗(yàn),39,改劑型藥物的臨床試驗(yàn),假設(shè)檢驗(yàn)： 應(yīng)根據(jù)研究目的合理確定相應(yīng)的假設(shè)檢驗(yàn),對(duì)照藥： 需選擇原劑型藥品作為對(duì)照藥,40,改劑型藥物的臨床試驗(yàn),劑量：,不能拿新劑型的高劑量去和原劑型的低劑量比,41,改劑型藥物的臨床試驗(yàn),分析臨床試驗(yàn)的有效性結(jié)果時(shí)，應(yīng)注意：,臨床試驗(yàn)方法是否正確？ 臨床試驗(yàn)過(guò)程是否符合GCP要求？ P0.05時(shí)，尚不能作出結(jié)論,42,改劑型藥物的臨床試驗(yàn),分析臨床試驗(yàn)的安全性時(shí)，應(yīng)注意區(qū)分：,不良反應(yīng)是由藥物所含的成份引起的 還是由劑型因

12、素引起的？,43,改劑型藥物的臨床試驗(yàn),既往臨床試驗(yàn)存在的主要問(wèn)題,- 適應(yīng)癥驗(yàn)證不全 - 樣本量不夠 - 劑量設(shè)置不合理 - 療程偏短 - 有效性結(jié)論缺乏生物統(tǒng)計(jì)學(xué)方法支持,44,改劑型藥物的臨床試驗(yàn),2、生物等效性試驗(yàn),有效成份制劑的改劑型采用生物等效性試驗(yàn) 例如，燈盞花素類制劑,45,改劑型藥物的臨床試驗(yàn),3、藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn),緩控釋制劑需進(jìn)行人體藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn),補(bǔ)充規(guī)定第十條（三） 緩釋、控釋制劑臨床研究包括人體藥代動(dòng)力學(xué)和臨床有效性及安全性的對(duì)比研究試驗(yàn)資料，以說(shuō)明此類制劑特殊釋放的特點(diǎn)及其優(yōu)勢(shì),46,二、仿制藥的臨床試驗(yàn),補(bǔ)充規(guī)定第十一條 仿制藥如不能確定具體工藝參數(shù)、制劑處方等與被仿制藥品一致的，應(yīng)進(jìn)行對(duì)比研究，以保證與被仿制藥品質(zhì)量的一致性，并進(jìn)行病例數(shù)不少于100對(duì)的臨床試驗(yàn)或人體生物等效性研究,附件1 仿制藥視情況需要，進(jìn)行不少于100對(duì)的臨床試驗(yàn),47,仿制藥的臨床試驗(yàn),補(bǔ)充規(guī)定第十七條 處方中含有毒性藥材或無(wú)法定標(biāo)準(zhǔn)的原料，或非臨床安全性試驗(yàn)結(jié)果出現(xiàn)明顯毒性反應(yīng)等有臨床安全性擔(dān)憂的中藥注冊(cè)申請(qǐng)，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行I期臨床試驗(yàn),附件1 臨床試驗(yàn)的病例數(shù)應(yīng)當(dāng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求和最低病例數(shù)要求,4